Um Protocolo em Duas Etapas para Funcionalização de Umpolung de Cetonas via Espécies de Enolonium
16 de agosto de 2018
Um protocolo de um pot-dois passos para a umpolung de cetona enolatos de espécies enolonium e adição de um nucleófilo na α-posição é descrito. Nucleófilos incluem cloreto de azida, azóis, alil-silanos e compostos aromáticos.
A quantidade de enolatos de cetona, em virtude da reversão da atividade natural, permite o desenvolvimento de reações sem precedentes a neocompostos de carbono funcionalizados. A chave é a formação de espécies de enolônio eletrofílico como uma espécie discreta. Uma das principais vantagens dos métodos baseados em espécies de enolônio eletrofílico é que eles evitam a necessidade de métodos de múltiplas etapas mais antigos, permitem o uso de materiais de partida comerciais e são simples de usar.
Recentemente, tivemos a ideia desse método quando pudemos caracterizar as espécies de enolônio eletrofílico pela primeira vez. No ano passado, desenvolvemos uma série de novas reações com base no protocolo de duas etapas apresentado aqui. Hoje, descreveremos como as espécies de enolônio feitas na primeira etapa podem ser usadas em acoplamento in situ com alil-silanos, compostos aromáticos, cloreto, azida e azóis.
Lembre-se de que as implicações dessa técnica se estendem a outras reações, porque o tipo de nucleófilo que pode ser usado é muito menos restrito do que os métodos anteriores baseados em iodo hipervalente. Demonstrando o procedimento estará Shlomy Arava, um estudante de pós-graduação em nosso grupo. Em um balão seco de fundo redondo equipado com um septo e uma barra de agitação magnética, adicione 1,5 equivalentes de reagente de Koser e lave o frasco com nitrogênio ou argônio.
Adicione diclorometano seco para obter uma concentração formal de 0,234 milimolares por litro. Resfrie a suspensão resultante a 78 graus Celsius negativos usando um banho de acetona com gelo seco. Em seguida, adicione 1,5 equivalentes de éter de trifluoreto de boro puro lentamente.
Aqueça a mistura heterogênea à temperatura ambiente até que se torne uma solução amarela, o que normalmente ocorre em cinco minutos. Em seguida, resfrie a solução a 78 graus Celsius negativos. À solução arrefecida, adicionar um equivalente de solução de éter trimetilsilílico previamente preparada gota a gota durante dois a 10 minutos para obter a espécie de enolónio.
Esta é a etapa mais crítica do protocolo. Se o éter de enolato de TMS for adicionado muito rápido, formam-se produtos de dimerização. Adicionar lentamente dois equivalentes de uma solução de trimetilsilano de alilo previamente preparada à solução preparada de espécies de enolónio a 78 graus Celsius negativos, agitando.
Após cinco minutos, remova o banho de resfriamento e deixe a mistura de reação atingir a temperatura ambiente. Quando a reação estiver completa, adicione água à mistura de reação e transfira para um funil de separação. Em seguida, extraia três vezes com diclorometano, usando duas a três vezes o volume de reação para cada extração.
Em seguida, lave as camadas orgânicas combinadas duas vezes com salmoura usando o mesmo volume de salmoura que o volume de reação combinado. Depois de transferir as camadas orgânicas combinadas para um balão, secar com sulfato de sódio anidro durante 30 minutos. Em seguida, remova o sulfato de sódio por filtração.
Em seguida, remova o solvente em um evaporador rotativo sob pressão reduzida a 40 graus Celsius. Purificar o produto bruto por cromatografia em coluna em sílica-gel, utilizando hexano e acetato de etilo como eluente, a fim de obter a alfa-alilcetona pura correspondente. Para a reação de cloreto de benzildimetildecilamônio, adicione dois equivalentes de uma solução de cloreto previamente preparada gota a gota à solução preparada de espécies de enolônio a 78 graus Celsius negativos com agitação.
Após cinco minutos, remova o banho de resfriamento e deixe a mistura de reação atingir a temperatura ambiente. Para azedação, adicione 2,5 equivalentes de azedo trimetilsilano puro gota a gota à solução preparada de espécies de enolônio a menos 78 graus Celsius com agitação. Após 15 minutos, aqueça a mistura de reação a 55 graus Celsius negativos e mexa por duas a três horas até que a reação seja concluída por TLC.
Para a reação azólica, adicionar quatro a cinco equivalentes de uma solução azólica previamente preparada gota a gota à solução preparada de espécies de enolônio a 78 graus Celsius negativos com agitação. Após 15 minutos, aqueça a mistura de reação a 55 graus Celsius negativos e mexa por quatro a oito horas até que a reação seja concluída por TLC. Para a arilação, adicionar 1,6 equivalentes de uma solução de substrato aromático previamente preparada gota a gota à solução de espécies de enolónio preparadas a 78 graus Celsius negativos com agitação.
Após a adição do substrato aromático, aumentar a temperatura da mistura para 55 graus Celsius negativos e agitar durante 20 minutos até que a reação esteja completa por TLC. Uma gama muito grande de cetonas diferentes pode ser usada com sucesso na reação de funcionalização alfa para dar aos produtos bons rendimentos, como observado para a azidação. O escopo da reação para a introdução de azóis na posição alfa das cetonas inclui a maioria dos heterociclos monocíclicos e bicíclicos comuns contendo nitrogênio.
O escopo do procedimento de alilação inclui alil-crotil e prenil-trimetilsilano. O procedimento de C-arillação funciona tanto para indóis quanto para derivados de benzeno ricos em elétrons usando apenas 1,5 a 1,6 equivalentes do substrato aromático. Tiofeno, furano e pirróis também são bons substratos, mas os produtos são isolados em rendimentos ligeiramente mais baixos e cinco equivalentes de substrato aromático são necessários.
Uma vez dominado, ambas as etapas do protocolo podem ser feitas em menos de cinco horas para a maioria das reações e durante a noite para o acoplamento azólico. Ao tentar este procedimento, é importante lembrar de adicionar o enolato de TMS lentamente ao fazer espécies de enolorium para evitar a dimerização do enolato como uma reação colateral. Não se esqueça de que trabalhar com azidas pode ser perigoso e precauções apropriadas, como limitar a incrustação, devem sempre ser tomadas.
Seguindo o procedimento de alilação, você pode adicionar o grupo prenil para fazer um centro quaternário, algo que não pode ser feito usando outros métodos. Usar o procedimento de arilação significa que você não precisa se preocupar em usar um catalisador de metal de transição ou um material de partida aromático halogenado. Basta usar um substrato aromático.
Depois de assistir a este vídeo, esperamos que o enolate umpolung seja um conceito familiar para você e que você seja tentado a desenvolver suas próprias reações.
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Visão Geral
Este artigo apresenta um protocolo de um único pote em duas etapas para a umpolung de enolatos de cetonas, permitindo a formação de espécies de enolônio eletrofílicas. Essas espécies facilitam a adição de vários nucleófilos, incluindo cloreto, azida, azóis, alil-silanos e compostos aromáticos.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Química Orgânica
- Metodologia Sintética
- Reatividade de Enolatos
Fundamentos
- Umpolung refere-se à reversão da reatividade natural dos enolatos de cetonas.
- Espécies de enolônio eletrofílicas são formadas como intermediários discretos.
- Este método simplifica o processo de síntese em comparação com métodos tradicionais de múltiplas etapas.
- Materiais de partida comerciais podem ser utilizados efetivamente.
Objetivo do Estudo
- Desenvolver um protocolo simplificado para sintetizar compostos neo-carbono funcionalizados.
- Caracterizar espécies de enolônio eletrofílicas pela primeira vez.
- Demonstrar a utilidade das espécies de enolônio em várias adições nucleofílicas.
Métodos Utilizados
- Protocolo de um único pote em duas etapas para umpolung de enolatos de cetonas.
- Caracterização de espécies de enolônio eletrofílicas.
- Coupling in situ com vários nucleófilos.
- Uso de materiais de partida comerciais para eficiência da reação.
Principais Resultados
- Formação bem-sucedida de espécies de enolônio eletrofílicas.
- Demonstração da adição de nucleófilos como cloreto e azida.
- Novas reações baseadas no protocolo desenvolvido foram estabelecidas.
- O método reduz significativamente a complexidade da síntese.
Conclusões
- O protocolo de duas etapas oferece uma nova abordagem para a síntese de compostos neo-carbono.
- Espécies de enolônio eletrofílicas desempenham um papel crucial na melhoria da eficiência da reação.
- Este método abre caminhos para mais pesquisas em química orgânica sintética.
Perguntas Frequentes
Executive Industry Relevance
The two-step umpolung protocol for ketone functionalization via enolonium species enables rapid access to diverse α-functionalized motifs relevant to medicinal chemistry portfolios. By expanding nucleophile compatibility and eliminating the need for transition metal catalysts, this approach streamlines early discovery and lead diversification. The method supports efficient generation of compound libraries with motifs prevalent in drug candidates, enhancing pipeline flexibility and synthetic reach.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Facilitates rapid synthesis of α-functionalized ketones for structure-activity relationship (SAR) studies.
- Enables access to motifs found in bioactive and medicinally relevant compounds.
- Supports functional group diversification for target engagement studies.
- Reduces synthetic complexity, accelerating hypothesis-driven compound design.
Screening & Assay Development
- Provides scalable access to compound variants for screening campaigns.
- Delivers reproducible and standardized synthetic outputs for assay input.
- Enables preparation of analogs with diverse functional groups for hit expansion.
- Supports reliable compound evaluation by minimizing side reactions and impurities.
Translational & Preclinical Research
- Generates chemical matter with motifs aligned to medicinal chemistry needs.
- Facilitates continuity from early discovery to preclinical candidate selection.
- Enables risk-adjusted advancement by providing robust synthetic access to key analogs.
- Supports mechanistic de-risking through access to diverse chemical scaffolds.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling efficient SAR exploration and compound library expansion for downstream screening and preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by enabling rapid synthesis of analogs for biological evaluation.
- Screening: Provides standardized, high-yield outputs suitable for high-throughput screening workflows.
- Analytics: Delivers clean, well-characterized products for reliable analytical comparison across conditions.
- Translational Research: Aligns synthetic outputs with medicinal chemistry and biomarker-driven research needs.
- Enterprise Reuse: Offers a generalizable protocol adaptable to a wide range of ketone substrates and nucleophiles.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in SAR and target validation by enabling access to diverse analogs.
- Operational Value: Streamlines workflows through standardized, reproducible, and scalable procedures.
- Strategic Value: Enhances go/no-go decision-making by reducing synthetic bottlenecks and expanding chemical space.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by enabling rapid analog generation and evaluation.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling reactive intermediates and low-temperature techniques.
- Needs access to inert atmosphere equipment and temperature control infrastructure.
- Demands cross-team standardization for reproducibility and safety, especially with hazardous reagents like azides.
- Adaptable to a broad range of ketone substrates and nucleophiles, supporting diverse project needs.
- Scale limitations and safety protocols must be observed for certain functionalizations (e.g., azidation).
