Aplicação de lantanídeos elementares na ativação seletiva de Benzofulvenes de Trifluoromethylated, fornecendo acesso a vários Difluoroalkenes C-F
28 de julho de 2018
Este protocolo descreve a preparação de lantanídeos elementais sob atmosfera inerte e sua aplicação em um processo de ativação do C-F seletiva envolvendo trifluoromethylated benzofulvenes.
Este método pode fornecer novos insights sobre a química de redução de metais lantanídeos no campo da química orgânica, como demonstrado neste caso em reações de ativação CF. A principal vantagem desta técnica, que pode ser aplicada a todos os metais lantanídeos, é que ela fornece metais altamente reativos para uma ampla gama de reações orgânicas e organometálicas. Antes do procedimento, sintetize o benzofulveno trifluorometilado e o nitroalceno desejados.
No dia anterior à reação, destile pelo menos dois mililitros de tetrahidrofurano anidro e armazene-o sobre peneiras moleculares ativadas. Além disso, transfira para um porta-luvas cheio de nitrogênio ou argônio uma lima de metal, alicate, papel alumínio, um recipiente raso de polipropileno, um tubo de ensaio de cinco mililitros seco no forno e dois septos de borracha. Para começar, meça 65 milimoles do benzofulveno trifluorometilado e coloque-o em um tubo Schlenk de 50 mililitros seco em estufa, equipado com uma barra de agitação magnética seca em estufa.
Feche o tubo Schlenk com uma tampa de rosca de plástico revestida com PTFE. Prenda o tubo sobre um agitador magnético e conecte o braço lateral a uma linha Schlenk. Comece a mexer a cerca de 700 a 800 rpm e abra o tubo para aspirar.
Seque o benzofulveno sob vácuo por dez minutos e, em seguida, ventile o tubo com nitrogênio ou gás argônio. Repita o processo de secagem mais duas vezes, para um total de três vezes. Em seguida, encha o tubo com gás inerte e feche sua torneira.
Transfira o tubo para o porta-luvas cheio de gás inerte. Coloque um pedaço de papel alumínio na balança do porta-luvas, no lugar do papel de pesagem. Forre a placa de polipropileno com outro pedaço de papel alumínio para pegar limalhas de metal.
Em seguida, segure firmemente o grande pedaço de metal de disprósio com o alicate. Lixe a camada externa e inativa do metal, sobre a placa revestida com papel alumínio, tomando cuidado para evitar o contato entre a lima e o alicate, para minimizar a contaminação do metal. Em seguida, meça 82 miligramas de metal disprósio recém-arquivado.
Coloque o metal no tubo de Schlenk e tampe o tubo com um septo de borracha. Depois disso, meça 200 miligramas de cloreto de alumínio anidro em um tubo de ensaio e tampe o tubo com o segundo septo de borracha. Remova o tubo Schlenk e o tubo de ensaio do porta-luvas quando estiver pronto para iniciar a ativação CF.
Prenda o tubo Schlenk sobre um agitador magnético e conecte-o à linha Schlenk. Execute três ciclos de secagem da mistura sob vácuo por dez minutos e reabasteça o tubo com gás inerte. Em seguida, coloque o tubo de Schlenk sob um fluxo de pressão positiva de gás inerte e comece a mexer a mistura seca.
Prenda o tubo de ensaio de cloreto de alumínio no capô e conecte o tubo de ensaio a um fluxo positivo de gás inerte por meio de uma agulha através do septo. Em seguida, adicione 10-12 miligramas de iodo ao tubo de Schlenk, sob um fluxo positivo de gás inerte. Em seguida, purgue uma seringa de plástico seca de dois mililitros, equipada com uma agulha hipodérmica de calibre 21 e 120 milímetros, enchendo a seringa com gás inerte e expelindo-a três vezes.
Retire 1,5 mililitros do THF seco e recém-destilado para a seringa purgada. Adicione 5 mililitros de THF ao tubo de Schlenk, para obter uma solução marrom profunda. Adicione o mililitro restante de THF gota a gota ao cloreto de alumínio.
Se necessário, gire suavemente o tubo para dissolver o cloreto de alumínio. Em seguida, coloque a solução de cloreto de alumínio ainda quente e amarelada na seringa e adicione-a à mistura de reação no tubo de Schlenk. Continue mexendo a mistura de reação até que o benzofulveno tenha sido totalmente consumido, o que geralmente leva cerca de uma hora.
A mistura primeiro se tornará marrom-amarelada e depois se tornará turva, verde escura. Enquanto isso, meça em um tubo de ensaio seco no forno 5 milimoles do nitroalceno desejado. Sele o tubo com uma rolha de borracha e comece a secar o nitroalceno sob vácuo por meio de uma agulha através do septo.
Após uma hora de reacção, colher uma amostra da mistura com um capilar de dez centímetros para cromatografia em camada fina. Eluir a amostra com éter de petróleo e verificar se há uma mancha amarela brilhante do benzofulveno. Uma vez consumido o benzofulveno, encha o tubo de nitroalceno com gás inerte.
Em seguida, adicione o nitroalceno seco ao tubo de Schlenk, sob um fluxo positivo de gás inerte. A mistura de reação ficará verde-amarelada. Continue mexendo a mistura até que o nitroalceno seja consumido, o que geralmente leva cerca de uma hora.
Avaliar o consumo de nitroalceno via TLC, com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila de 95 a 5 em volume como eluente. Após a conclusão da reação, dilua a mistura do produto com 20 mililitros de éter dietílico. Com o tubo Schlenk aberto na capela de exaustão, tempere a mistura com cinco mililitros de uma solução aquosa de ácido clorídrico de um mol por litro.
Por fim, extrair o produto em éter dietílico, secar o extracto sobre um sulfato de magnésio e purificar o produto com cromatografia em coluna de sílica-gel. O mecanismo de reação proposto envolve uma ativação de FC mediada por lantanídeos, transmetalação e adição de nitroalceno. A RMN de flúor do produto bruto apresentou dois conjuntos de dois dupletos atribuídos aos grupos difluroalcenos dos produtos diasteresoméricos.
Observou-se uma pequena quantidade do produto hidrolisado, devido ao excesso do benzofulveno de partida. Observa-se uma quantidade significativa de produto hidrolisado se a humidade entrar na mistura de reacção ou se a reacção tiver sido extinta antes da conclusão da adição de nitroalceno. O material de partida pode ser observado se a ativação do CF não for concluída, o que pode indicar um lantanídeo insuficientemente reativo.
Os diastereômeros podem ser separados por eluição lenta, em uma longa coluna de sílica gel. Usando disprósio, a reação prosseguiu bem, com uma gama de dois nitroalcenos. Enquanto o benzofulveno substituído por 2-tienil reagiu com sucesso com para-clorofenil nitroalceno.
Nenhuma reação ocorreu em condições semelhantes se o benzofulveno fosse substituído pelo grupo para-dimetilaminofenil rico em elétrons. Depois de assistir a este vídeo, você deve ter uma boa compreensão de como lidar com metais lantanídeos reativos sob atmosfera inerte e como usar o forte potencial de redução para procedimentos interessantes e sintéticos.
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Visão Geral
Este protocolo descreve a preparação de lantanídios elementais sob atmosfera inerte e sua aplicação em um processo seletivo de ativação C-F envolvendo benzofulvenes trifluorometilados. Este método fornece insights sobre a química de redução dos metais lantanídios na química orgânica.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Química Orgânica
- Química Inorgânica
- Mecanismos de Reação
Fundamentos
- Os lantanídios elementais são metais altamente reativos.
- Eles podem ser usados em uma variedade de reações orgânicas e organometálicas.
- Reações de ativação C-F são significativas na química orgânica sintética.
- A preparação requer uma atmosfera inerte para manter a reatividade do metal.
Objetivo do Estudo
- Demonstrar a preparação de lantanídios elementais.
- Explorar sua aplicação em processos de ativação C-F.
- Fornecer um protocolo que possa ser aplicado a todos os metais lantanídios.
Métodos Utilizados
- Sintetizar benzofulvenes trifluorometilados e nitroalquenos.
- Destilar tetrahidrofurano anidro e armazená-lo sobre peneiras moleculares ativadas.
- Preparar equipamentos em uma caixa de luvas cheia de nitrogênio ou argônio.
- Medir e misturar reagentes em um tubo Schlenk seco no forno.
Principais Resultados
- A técnica produz metais lantanídios altamente reativos.
- Facilita uma ampla gama de reações orgânicas.
- Demonstra ativação C-F efetiva usando metais preparados.
- Fornece um método reproduzível para pesquisas futuras.
Conclusões
- Este protocolo aprimora a compreensão da química de redução dos lantanídios.
- Abertura de caminhos para exploração adicional em síntese orgânica.
- O método é adaptável para vários metais lantanídios.
Perguntas Frequentes
Executive Industry Relevance
Selective C-F activation using elemental lanthanides enables access to difluoroalkene scaffolds that are challenging to synthesize by other means, supporting the expansion of fluorinated chemical space in drug discovery. The protocol's reproducibility and adaptability across the lanthanide series provide a robust platform for early-stage medicinal chemistry and structure-activity relationship exploration. This capability strengthens predictive confidence in the generation of novel fluorinated motifs for lead identification and optimization.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of fluorinated motif reactivity for mechanistic de-risking in medicinal chemistry.
- Supports functional validation of C-F activation as a synthetic handle for novel compound generation.
- Facilitates rapid triage of synthetic routes for accessing unique difluoroalkene derivatives.
Screening & Assay Development
- Provides reproducible access to structurally diverse difluoroalkenes for compound library expansion.
- Standardizes preparation of fluorinated building blocks for downstream biological screening.
- Enables scalable synthesis of analogs for SAR and hit-to-lead workflows.
Translational & Preclinical Research
- Expands the repertoire of fluorinated scaffolds for preclinical candidate evaluation when disease relevance is established.
- Supports continuity from synthetic discovery to preclinical validation of fluorinated leads.
- Reduces synthetic risk in advancing fluorinated motifs with translational potential.
Pipeline & Workflow Integration
This elemental lanthanide-mediated C-F activation protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling medicinal chemists to access and evaluate new fluorinated scaffolds for downstream biological assessment.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing around fluorinated motif incorporation and reactivity.
- Screening: Delivers reproducible, high-purity difluoroalkenes for reliable compound evaluation.
- Analytics: Provides quantitative NMR and chromatographic outputs for condition comparison and product verification.
- Translational Research: Facilitates continuity in synthetic access to fluorinated candidates for preclinical studies when relevant.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable protocol for C-F activation across the lanthanide series and substrate classes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in accessing challenging fluorinated motifs for target validation.
- Operational Value: Delivers standardized, reproducible, and scalable synthetic workflows for fluorinated compound generation.
- Strategic Value: Enables more informed go/no-go decisions in fluorinated lead advancement and portfolio diversification.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of fluorinated scaffolds for further development.
Implementation Considerations
- Requires expertise in air- and moisture-sensitive synthetic techniques and inert atmosphere handling.
- Demands access to glovebox, Schlenk line, and analytical infrastructure for NMR and chromatography.
- Necessitates cross-team standardization of synthetic and analytical protocols for reproducibility.
- Adaptation across different lanthanide metals and substrate classes may require optimization.
- Strict exclusion of moisture and oxygen is critical to maintain metal reactivity and product yield.
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