Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas
6 de fevereiro de 2019
Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.
Esta técnica sintética orgânica de fase sólida pode encontrar aplicações na construção de uma biblioteca combinatória, enquanto a síntese de het spirocyclic het sterocicclic het heterocicics, que pode ser testado para atividades anticâneas usando bioensa. Embora este método possa ser usado para a síntese de compostos espirráclicos, ele também pode ser aplicado a outras pequenas moléculas, como isoxazolinas e isoxazoles. Para começar a síntese, adicione a um vaso de reação de fase sólida de 25 mililitros um grama de resina REM, 20 mililitros de dimetilformamida e 2,4 mililitros de furfurilamina.
Tampe o recipiente e agitar-o por 24 horas em um shaker à temperatura ambiente para carregar a resina com furfurylamina. Em seguida, escorra a resina de rolamento de furfurylamina e agitar-a por cerca de três minutos em cinco mililitros de DMF para lavá-la. Depois disso, lave a resina quatro vezes, alternando entre cinco mililitros de diclorometano para inchar a resina, e cinco mililitros de metanol para contrair a resina.
Em seguida, seque completamente a resina com ar comprimido, que geralmente leva cerca de 30 minutos. Em seguida, em um capô de fumaça bem ventilado, adicione 1,48 mililitros de trietilamina, 10 mililitros de tolueno anidro e 637 gramas de beta nitrostyrena à resina seca de rolamento de furfurilamina. Adicione um mililitro de cloreto de trimetilsil à mistura de reação.
E deixe o vaso aberto até que a mistura termine de liberar gás cloridrato. Em seguida, tampe o recipiente e agitar a mistura por 48 horas em temperatura ambiente para formar o intermediário isoxazole. Depois disso, adicione cinco mililitros de metanol para saciar a reação.
Agite a mistura por três minutos e deixe-a de molho por dois minutos. Em seguida, escorra a resina e lave-a quatro vezes, alternando entre cinco mililitros de DCM, e cinco mililitros de metanol. Seque completamente a resina lavada com ar comprimido.
Em seguida, adicione um mililitro de tetrahidrofurano anidrofurano à resina seca. Em seguida, adicione 1,24 mililitros de uma solução molar de farinha de tetra-n-butylammonium no THF e agitar a mistura em temperatura ambiente por 12 horas para abrir o anel de isoxazole. Depois, coe a resina e lave-a com cinco mililitros de THF, seguida por quatro lavagens alternando entre cinco mililitros de DCM e cinco mililitros de metanol.
Seque a resina completamente com ar comprimido. Em seguida, adicione cinco mililitros de DMF à resina, seguido por um mililitro de um bromooctano. Agitar a mistura por 24 horas em temperatura ambiente para formar a amina quaternária.
Em seguida, escorra a resina e lave-a com cinco mililitros de DMF. Lave a resina mais quatro vezes, alternando entre DCM e metanol, e seque com ar comprimido. Em seguida, adicione três mililitros de DCM à resina seca, seguido por 1,5 mililitros de TEA.
Agitar a mistura por 24 horas para cortar o oxime spirocyclic do suporte do polímero. Em seguida, colete o produto bruto em um frasco ou frasco. Lave a resina quatro vezes, alternando entre DCM e metanol, e colete as lavagens no frasco do produto.
Remova os voláteis da mistura do produto em um evaporador rotativo. Em seguida, triturar o produto bruto com 5 mililitros de metanol fervente, e remover cuidadosamente o líquido. Lave a resina duas vezes com cinco porções mililitros de DCM e seque-a com ar comprimido para reutilização em experimentos subsequentes.
Oximes spirocyclic com vários substituintes foram sintetizados com excelente estereoseletividade. O rendimento geral indica um rendimento médio de 80 a 88% para cada etapa sintética. O progresso da reação através da abertura do anel isoxazole pode ser monitorado por espectroscopia de RI.
Geralmente, indivíduos novos neste método lutam com a seleção do linker de suporte de polímero apropriado. É essencial que o linker seja robusto a todas as condições de reação durante a síntese. Ao tentar este procedimento, lembre-se de lavar e secar a resina antes da próxima etapa de reação.
Os reagentes remanescentes da etapa anterior complicarão a síntese geral e afetarão o rendimento e a pureza do produto spirocyclic.
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Visão Geral
Este artigo apresenta uma técnica de síntese orgânica em fase sólida para a síntese eficiente de heterociclos espirocíclicos. O método envolve um processo de cinco etapas que utiliza estratégias de ligantes Michael regenerativos, tornando-o personalizável para diversas moléculas espirocíclicas.
Componentes Principais do Estudo
Área de Ciência
- Química Orgânica
- Métodos Sintéticos
- Aplicações Farmacêuticas
Contexto
- Compostos espirocíclicos são geralmente difíceis de sintetizar.
- Esses compostos podem ser testados quanto à atividade anti-câncer.
- O método também pode ser aplicado a outras moléculas pequenas.
- A síntese em fase sólida permite a geração eficiente de compostos.
Objetivo do Estudo
- Demonstrar um método personalizável para a síntese de heterociclos espirocíclicos.
- Fornecer um protocolo que possa ser utilizado na construção de bibliotecas combinatoriais.
- Explorar as possíveis aplicações dos compostos sintetizados em bioensaios.
Métodos Utilizados
- Carregar a resina REM com furfurilamina em um vaso de reação em fase sólida.
- Agitar a resina por 24 horas à temperatura ambiente.
- Lavar a resina com DMF e solventes alternados.
- Empregar um processo de síntese em cinco etapas para compostos espirocíclicos.
Resultados Principais
- O método sintetiza com sucesso heterociclos espirocíclicos.
- Eficiência comprovada na geração de compostos de difícil acesso.
- Aplicações potenciais no desenvolvimento de medicamentos anticâncer.
- Versatilidade para a síntese de outras moléculas pequenas, como isoxazolinas.
Conclusões
- Este protocolo fornece uma ferramenta valiosa para a síntese orgânica.
- Abre caminhos para pesquisas futuras em química medicinal.
- A eficiência do método pode aprimorar os processos de descoberta de fármacos.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
Este método de síntese em fase sólida permite a construção eficiente de heterociclos espirocíclicos, que são estruturas valiosas na química medicinal devido à sua rigidez estrutural e potencial bioatividade. A abordagem possibilita a geração de bibliotecas combinatórias para validação precoce de alvos e campanhas de triagem fenotípica. Ao proporcionar liberação do produto com alto rendimento e sem resíduos, além da reutilização da resina, reduz os prazos e custos de síntese em fluxos de trabalho de otimização de acertos para liderança.
Aplicações Estratégicas na P&D de Biotecnologia e Farmacêuticos
Descoberta Inicial e Validação de Alvos
- Valor Científico: Permite a geração rápida de compostos espirocíclicos estruturalmente diversos para investigação de alvos biológicos e modulação de vias.
- Valor Operacional: Apoia a identificação de compostos ativos mediante a síntese acessível de heterociclos complexos que podem ser difíceis de produzir por métodos em fase de solução.
Desenvolvimento de Triagem e Ensaios
- Valor Científico: Produz compostos puros e quantificáveis adequados para ensaios bioquímicos e baseados em células que visam vias oncogênicas.
- Valor Operacional: Facilita a padronização de ensaios por meio da qualidade consistente dos compostos e de uma purificação simples por filtração.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Valor Científico: Permite a exploração de relações estrutura-atividade em sistemas espirocíclicos relevantes para a descoberta de fármacos anticâncer.
- Valor Operacional: Apoia a progressão pré-clínica ao fornecer compostos com estereoquímica definida e alta diastereosseletividade.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
O método se insere nos fluxos de trabalho de descoberta inicial, apoiando a identificação de compostos ativos por meio da síntese de bibliotecas e permitindo o avanço para avaliação pré-clínica por meio da produção confiável de compostos.
- Biologia da Descoberta: Apoia a verificação de hipóteses mediante a geração de esqueletos espirocíclicos diversos para estudos de interação com alvos.
- Triagem: Fornece compostos prontos para ensaios com alta pureza e rendimento, permitindo perfis de dose-resposta confiáveis.
- Análise: Permite o monitoramento da reação por espectroscopia no infravermelho, fornecendo feedback em tempo real sobre o andamento da síntese.
- Pesquisa Translacional: Produz compostos com potencial anticâncer que podem ser avaliados em modelos relevantes para a doença.
- Reutilização Empresarial: Apresenta um sistema de ligante Michael regenerável que permite múltiplos ciclos de uso, aumentando a eficiência de custos em diversos projetos.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Permite o acesso a oximas espirocíclicas com definição esteréo bem definida e alta diastereosseletividade, aumentando a confiança no alvo.
- Valor Operacional: Oferece altos rendimentos (80–88% por etapa), purificação simples baseada em filtração e compatibilidade com solventes para execução em escala.
- Valor Estratégico: Reduz o risco de desistência ao proporcionar acesso confiável a heterociclos complexos para exploração de SAR.
- Impacto no Portfólio: Apoia a priorização ajustada ao risco por meio da geração rápida e reprodutível de análogos.
Considerações sobre a Implementação
- Requer experiência em síntese orgânica em fase sólida e química de ligadores.
- Necessita de reatores padrão para reações em fase sólida, agitadores e ar comprimido para secagem.
- Exige protocolos consistentes de lavagem e secagem entre etapas para prevenir contaminação cruzada.
- Baseia-se na espectroscopia no infravermelho para monitoramento da reação devido às limitações da análise por RMN em suportes sólidos.
- O desempenho depende da compatibilidade entre polímero e ligador com as condições de reação multietapa envolvendo bases, eletrófilos e fontes de fluoreto.
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