Name: Construção eficiente de andaimes de drogas, como Bispirocyclic Via Organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-Imino e pirazolonas Alkylidene (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: Aprenda a síntese assimétrica de compostos bispirocíclicos enantiomericamente enriquecidos via cicloadição 1,3-dipolar organocatalítica. Este método oferece rendimentos elevados e excelente estereosseletividade para aplicações em química medicinal.

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Os autores valorizamos muito o apoio financeiro da Fundação de ciência Natural nacional da China (n. º 21708051 para X.C.).

Atenção: Por favor consulte todas as fichas de dados de segurança (MSDS) antes do uso. Produtos químicos e solventes utilizados foram de grau reagente e foram usados sem mais purificação. Todas as reações envolvendo o ar ou os reagentes sensíveis à umidade ou intermediários foram realizadas sob uma atmosfera de argônio.
1. preparação das espécies de Pyrazolinone α-Arylidiene
<ol><li>
Preparação de pirazolonas
	<ol>
<li>Adicione 40 mL de ácido acético glacial para um balão de fundo redondo de 250 mL de um cilindro graduado em temperatura ambiente. Agite a solução enquanto a adição de hidrazina (1 equivalente, 1,58 mol/L) e metil acetoacetato (1 equivalente, 1,58 mol/L). Equipe o balão com um condensador de refluxo. Nota: Esta concentração é usada porque uma menor concentração leva a uma taxa mais lenta da reação.</li>
		<li>Aquece o balão de reação de 120 ° C em banho de óleo, agitando para 3h. Após refrigerar o frasco de reação à temperatura ambiente, remova a agitação magnética bar, usando um retriever de barra de agitação. Concentre-se a mistura de reação, usando um evaporador rotativo a 60 ° C. Evite derramar a mistura de reação por causa da pressão negativa.</li>
		<li>Adicionar 20 mL de água desionizada ao balão de reação e transferir a solução para um funil de separação. Extrair a camada aquosa 3 x com acetato de etila (30 mL). Combine as camadas orgânicas no funil de separação e lavá-los 2 x com salmoura (50 mL).</li>
		<li>Secar as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro por 1 h e, em seguida, remover o sulfato de sódio por filtração por gravidade.</li>
		<li>Remover o solvente no evaporador rotativo com pressão reduzida e a 35 ° C.</li>
		<li>Depois de remover todo o solvente, aplicam-se as espécies de zolone ao executar a seção 4.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Preparação de Α-Arylidiene Pyrazolinones
	<ol>
<li>Adicione uma barra de agitação magnética, benzaldeído (1 equivalente, 0.49 mol/L), óxido de magnésio (0,5 g, 0,6 equivalente) e zolone (1 equivalente, 0.49 mol/L) em um balão de fundo redondo de 100ml seca em forno sob atmosfera de2 N.</li>
		<li>Adicionar anidro acetonitrilo (40 mL) no balão de reação, usando uma seringa hermética e então, equipar o balão com um condensador de refluxo. Aquece o balão de reação de 120 ° C em banho de óleo, agitando para 12h.</li>
		<li>Monitorar o progresso da reação por cromatografia de camada fina (TLC), usando acetato de etila: éter de petróleo (2:1 [v/v], retenção fator Rf = 0.86) como um eluente.</li>
		<li>Após o consumo total de zolone, fixe o balão até à temperatura de reação. Filtrar fora o óxido de magnésio através de uma ficha de Celite.</li>
		<li>Remover o excesso acetonitrilo usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida e a 35 ° C. Purifica o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel de eluição com acetato de etila: éter de petróleo (10:1 a 8:1 [v/v]) para fornecer o produto bruto.</li>
		<li>Adicionar o produto bruto em um frasco de Erlenmeyer, equipado com uma barra de agitação magnética de 100 mL e em seguida, adicionar um volume mínimo de etanol a 95%. Coloque o frasco num prato quente e trazê-lo para uma fervura suave até o sólido inteiro só é dissolvido. Pegue o frasco no prato quente e resfriá-lo lentamente, sem qualquer agitação. Nota: Quando a mistura é resfriada a temperatura ambiente, o correspondente α-arylidiene pyrazolinone é formado como cristais puros.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. síntese das espécies de γ-lactonas α-imino
<ol><li>Adicione α-amino-γ-butirolactona hydrobromide (1 equivalente, 0,41 mol/L), sulfato de magnésio (1 equivalente, 0,41 mol/L), trietilamina (1 equivalente, 0,41 mol/L) e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de 100ml seca em forno sob atmosfera de2 N.</li>
	<li>Adicione 36 mL de diclorometano anidro no balão de reação, usando uma seringa hermética. Agitar a mistura de reação em temperatura ambiente por 1 h. Adicionar o correspondente tiofeno-2-carbaldehyde (1,1 equivalente, 0,45 mol/L) para a solução e mexa por mais 12h.</li>
	<li>Monitore o progresso da reação por TLC, usando acetato de etila: éter de petróleo (4:1 [v/v)] como um eluente até o consumo completo das espécies lactona ocorreu e em seguida, filtro fora a mistura de reação, usando um filtro de papel com um tamanho de poro 30−50 μm.</li>
	<li>Adicionar 5 mL de água desionizada para a mistura resultante e separar a camada orgânica da fase aquosa. Extrair a fase aquosa 2 x com diclorometano (30 mL). Combine as camadas orgânicas no funil de separação e lavá-los 2 x com salmoura (50 mL).</li>
	<li>Secar as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro por 1h e em seguida, remover o sulfato de sódio por filtração por gravidade. Remover o solvente no evaporador rotativo com pressão reduzida e a 35 ° C.</li>
	<li>Depois de remover todo o solvente, aplicam-se as espécies de γ-lactonas α-Imino ao executar a seção 4.</li>
</ol>3. síntese do catalisador bifuncional squaramide C519
Nota: Para a síntese de organocatalisadores 5C, consulte a Figura 2.
<ol><li>
Preparação de 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composto 1)
	<ol>
<li>Adicione 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 equivalente, 0.63 mol/L), 3,5-bis (trifluorometil) anilina (1,1 equivalente, 0.69 mol/L), 20 mL de metanol e uma barra de agitação magnética em um balão de fundo redondo de 100ml seca em forno sob atmosfera de2 N.</li>
		<li>Agite a mistura em temperatura ambiente por 48 h. A formação de precipitado amarelo é uma indicação de que a reação está ocorrendo.</li>
		<li>Filtrar a solução de reação através de um funil munido de papel de filtro e lavagem do produto sólido 3x com metanol (15 mL). Seca o sólido amarelo no vácuo durante a noite para pagar os produtos finais como sólido amarelo.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Síntese do catalisador C5
	<ol>
<li>Adicionar 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composto equivalente 1; 1, 0,2 mol/L) e (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (composto equivalente 2; 1, 0,2 mol/L) e uma barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo de 25 mL sob atmosfera de2 N.</li>
		<li>Adicione o diclorometano anidro (5 mL), utilizando uma seringa hermética. Agite a mistura em temperatura ambiente por 48 h.</li>
		<li>Monitorar o progresso da reação do TLC, usando dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], Rf = 0,49) como um eluente. Terminada a reação, concentre-se a mistura de reação, usando um evaporador rotativo a 40 ° C.</li>
		<li>Purifica o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel de eluição com dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) para fornecer o produto desejado.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. assimétrica síntese de compostos de bispirocyclic
<ol><li>Seca num balão de fundo redondo de reação de 50 mL contendo uma barra de agitação magnética. Retire o recipiente do forno e resfriá-lo à temperatura ambiente, soprando nele com gás inerte antes da utilização.</li>
	<li>Adicione pyrazolinone α-arylidiene (1 mmol, 1 equivalente, 0,1 mol/L) e α-imino γ-lactonas (1,2 mmol, 1,2 equivalente, 0,12 mol/L) para o balão de fundo redondo de 50 mL sob atmosfera de2 N.</li>
	<li>Adicione éter etílico anidro (10 mL) no balão de reação, usando uma seringa hermética. Em seguida, adicionar o correspondente organocatalyst (equivalente 0,1, 0,01 mol/L) para a solução e agitar a mistura de reação a 40 ° C.</li>
	<li>Monitorar o progresso da reação do TLC, usando acetato de etila: éter de petróleo (4:1 [v/v], Rf = 0,51) como um eluente. Nota: Os pontos de partida materiais e produtos foram visualizados usando uma lâmpada de nanômetro UV 254 à mão.</li>
	<li>Após a reação completou-se, concentre-se a mistura de reação, usando um evaporador rotativo a 40 ° C.</li>
	<li>Purifica o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel de eluição com acetato de etila: éter de petróleo (4:1 [v/v]) para fornecer o produto final.</li>
	<li>Caracteriza o produto final por 1H e espectro de RMN de C 13, usando um espectrômetro de NMR de 400 MHz. Determine os valores de ee do produto, usando uma coluna quiral.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

Os autores não têm nada para divulgar.

A bem sucedida preparação de esqueletos de bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-zolone] é dependente de uma série de fatores.
A etapa chave deste processo de cicloadição assimétrica de uma etapa é a synergistical ativação do α-arylidiene pyrazolinone 1a e éster cíclico imino 2a pelo catalisador bifuncional squaramide. É conseguida pela formação de múltiplas ligações de hidrogênio intermoleculares entre dois substratos da reação e o catalisador como um doa...

Spirocyclic quiral compostos encontrados prevalentes em produtos naturais, ligantes quirais e complexos organometálicos surgiram como alvos sintéticos atraentes devido à sua complexidade estrutural e atividade biológica1,2, 3. Especificamente, bispirocyclic andaimes, caracterizados por três anéis com dois spirocenters rígidas, são subunidades estruturais em muitos produtos naturais com importantes atividades biológicas4,5. Consequentemente, a construção de compostos com stereocontrolled, esqueletos de bispirocyclic opticamente puro tem chamado a atenção grande ao longo das últimas décadas. Um grande número de compostos spirocyclic e seus derivados foram sintetizados com êxito através de abordagens organometálicos e organocatalytic aproxima-se, por exemplo, cicloadições assimétricas como cicloadições 1,3-dipolar e Diels-Alder reações de7,6,8. No entanto, estas moléculas são principalmente monospirocyclic estruturas, enquanto estruturas bispirocyclic são menos informou sobre e limitado para a construção de bispirocycles baseado em indol.
Para obter mais bispirocyclic estruturalmente diversos compostos, a versatilidade de cicloadição synthons para a construção assimétrica de centros de spirocyclic tem sido explorada9,10,11. Especialmente com organocatalisadores squaramide bifuncional, azometina ileto12,13,14, como α-imino γ-lactonas e dipolarophiles, como alkylidene pirazolonas15,16 ,17, são capazes de se submeter a uma cicloadição 1,3-dipolar simples para construir esqueletos de bispirocyclic com múltiplos estereocentros, tornando-o perfeito spirocyclization synthons (Figura 1). Após a otimização da estrutura de organocatalyst e solvente de reação, esse processo de cicloadição eficientemente oferece o produto desejado com rendimentos elevados e excelente Vallagarina e diastereoseletividade. Além disso, esta reação apresenta uma relativamente alta tolerância estrutural sobre um amplo escopo de cicloadição synthons com diversos grupos funcionais18. Este novo método fornece um acesso eficiente a uma variedade de compostos de drogas, como altamente funcionalizados com dois spirocenters quaternários através uma cicloadição simples organocatalytic, luzes a brilhar na sua aplicação em estruturais orientadas para a diversidade síntese dessa intrigante classe de compostos.

<table><tbody><tr><td>Acetonitrila, anidra, 99,9%</td> <td>Innochem (China)</td> <td>A0080</td><td></td></tr> <tr><td>&alfa; -amino - gama - bromidrato de butirolactona, 98%</td> <td>Alfa Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-bis (trifluorometil) anilina, 98 + %</td> <td>Adamas</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>Diclorometano, 99,5%</td> <td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G81014H</tr><tr><td>3,4-dimetoxiciclobut-3-eno-1,2-diona, 98+%</td><td>Leyano (China)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>Etanol, 99,5%</td><td>Greagente&nbsp;</td><td></td><td></td>G73537B</tr><tr><td>Acetato de etila, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G23272L</tr><tr><td>Éter etílico, anidro, 99,5%</td> <td>Greagent</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>3-oxobutanoato de etila, 98%</td> <td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-fluorobenzaldeído, 98%</td> <td>Innochem (China)</td> <td>A24295</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp; Ácido acético glacial, 99,5%</td><td>Grego</td><td></td><td></td>G73562B</tr><tr><td>Óxido de magnésio, 99+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>Sulfato de magnésio, 98%</td><td>Greagente</td><td>G80872C</td><td></td></tr><tr><td>Metanol, 99,5%</td><td>Greagente</td><td>G75851A</td><td></td></tr><tr><td>Éter</td><td>de petróleo Greagente&nbsp;</td><td></td><td></td>G84208D</tr><tr><td>Fenilhidrazina, 98%</td> <td>Innochem (China)</td> <td>A57671</td><td></td></tr> <tr><td>(S) - (6-metoxiquinolina-4-il) ((1S, 2R, 4S, 5R) -5-vinilquinuclidin-2-il) metanamina</td><td>DAICEL Grupo</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>Sulfato de sódio, anidro, 99%</td> <td>Greagent</td><td>G82667A</td><td></td></tr><tr><td>Tiofeno-2-carbaldeído, 98%</td> <td>J & K científico (China)</td><td>124605</td><td></td></tr><tr><td>Trietilamina, 99%</td> <td>J & k científico (China)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

construção eficiente de andaimes de drogas, como bispirocyclic via organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-imino e pirazolonas alkylidene

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Bispirocyclic andaimes são uma das subunidades estruturais importantes em muitos produtos naturais que apresentam atividades biológicas diversificadas e atraentes. Recentemente, temos desenvolvido uma estratégia eficiente de organocatalytic, que fornece acesso fácil a uma variedade de esqueletos de enantiomerically enriquecido bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-zolone]. Neste artigo, vamos demonstrar um protocolo detalhado para a síntese assimétrica de compostos de drogas, como bispirocyclic com dois centros de carbono spirocyclic através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de organocatyltic. Spirocyclization synthons γ-lactonas α-imino e alkylidene pirazolonas são preparadas em primeiro lugar, que são então submetidas a uma reação de cicloadição na presença de um organocatalyst squaramide bifuncional para pagar o bispirocycles desejado em rendimentos elevados e stereoselectivities excelente. Quiral cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) é realizada para determinar a pureza enantiomérica dos produtos, e o valor de d.r. é examinado por ressonância magnética nuclear de prótons (1H NMR). A configuração absoluta do produto é atribuída de acordo com uma análise crystallographic do raio-x. Esta estratégia sintética permite aos cientistas preparar uma diversidade de bispirocyclic andaimes em rendimentos elevados e excelente diastereo - e enantioselectivities.

Vários-ligação de hidrogênio doador bifuncional organocatalisadores foram examinados na presença de organocatalisadores em diclorometano (DCM) a 25 ° C (tabela 1). O processo sintético representativo de organocatalisadores é mostrado na Figura 1. A seleção de diferentes organocatalisadores (tabela 1, as entradas 1-6) resultou em C5 com excelente estereosseletividade (94% ee, &gt; d.r. de 20:1, entrada 5) e o melhor rendimento...

Bispiro enantiomerically enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-zolone] esqueletos assimetricamente são sintetizados através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de organocatalytic simples.

Construção eficiente de andaimes de drogas, como Bispirocyclic Via Organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-Imino e pirazolonas Alkylidene

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Este, três cycloaddition bipolar fornece fácil acesso a compostos bispirocíclicos altamente funcionais. Tais compostos contêm andaimes importantes que foram encontrados em muitos produtos naturais que apresentam importantes atividades biológicas. Podemos aplicar esta cicloaddição organocatática para preparar ou comprimir andaimes bispirocíclicos que contenham dois centros espiral quiral em apenas um passo.Essa reação evita altos rendimentos e excelente estereoseletividade. É fundamental garantir que todos os reagentes e solventes estejam secos antes de iniciar a reação. Além disso, a reação de cicrque deve ser realizada sob uma atmosfera de Argon ou nitrogênio.Demonstrando o procedimento será Yaping Cheng, um estudante de pós-graduação do meu laboratório. Para preparar a pirazolona adicione 45 mililitros de ácido acético glacial a um frasco de fundo redondo de 250 mililitros contendo uma barra de agitação magnética. Mexa a solução à temperatura ambiente, adicionando um equivalente a cada um de hidrazina e acetoacetato etílico.Em seguida, equipar o frasco com um condensador de refluxo. Aqueça o frasco de reação a 120 graus Celsius em um banho de óleo, enquanto mexe, por três horas. Depois de resfriar o frasco à temperatura ambiente, remova a barra de agitação magnética, usando um recuperador de barra de mexida.Concentre a mistura de reação usando um evaporador rotativo a 60 graus Celsius. Em seguida, adicione 20 mililitros de água deionizada ao frasco de reação e transfira a solução para um funil separador. Extrair a camada aquosa três vezes com 30 mililitros de acetato etílico.Misture as camadas orgânicas no funil separador e lave-as duas vezes com 50 mililitros de salmoura. Seque as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro por uma hora. Em seguida, remova o sulfato de sódio por filtragem gravitacional.Remova o solvente em um evaporador rotativo, sob pressão reduzida a 35 graus Celsius para isolar a pirazolona. Para preparar a pirazolinona alfa-aritidine, adicione um equivalente de pirazolona, um equivalente a benzaldeído, 0,6 equivalentes de óxido de magnésio e uma barra de agitação magnética a um frasco de fundo redondo de 100 mililitros secos no forno sob atmosfera de nitrogênio. Usando uma seringa hermética, adicione 40 mililitros de acetonitrilo anidro e equipe o frasco de reação com um condensador de refluxo.Aqueça o frasco de reação a 120 graus Celsius em um banho de óleo enquanto mexe por 12 horas. Monitore o progresso da reação por cromatografia de camada fina, ou TLC, usando uma mistura de dois para um de éter de petróleo e acetato etílico como eluente. Após o consumo completo de pirazolona, esfrie o frasco de reação à temperatura ambiente.Em seguida, filtrar o óxido de magnésio usando um plugue de celite. Remova o excesso de acetonitrilo usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida a 35 graus Celsius. Purifique o resíduo por cromatografia da coluna de gel de sílica.elução com éter de petróleo e acetato etílico para pagar o produto bruto. Adicione o produto bruto a um frasco de 100 mililitros Erlenmeyer, equipado com uma barra de agitação magnética e adicione um volume mínimo de 95% de etanol. Coloque o frasco em uma placa quente e leve-o para ferver suavemente com agitação até que todo o sólido seja apenas dissolvido.Em seguida, remova o frasco da placa quente e esfrie-o lentamente sem qualquer agitação para formar o produto alfa-arylidieno como cristais puros. Para preparar o alfa-imino gama-lactona, adicione um equivalente a cada um de hidrobrometo alfa-imino-gama-butyrolactone, sulfato de magnésio, trietilamina, e uma barra de agitação magnética a um frasco de fundo redondo de 100 mililitros secos sob atmosfera de nitrogênio. Usando uma seringa hermética, adicione 36 mililitros de diclorometano anidro ao frasco de reação e mexa a mistura de reação à temperatura ambiente por uma hora.Em seguida, adicione 1,1 equivalente ao tiofene-dois-formaldeído desejado à solução e mexa por mais 12 horas. Monitore o progresso da reação por TLC usando uma mistura de quatro para um de éter de petróleo e acetato etílico como eluente até que o consumo completo da espécie lactona tenha ocorrido. Em seguida, filtrar a reação usando papel filtro com um tamanho de derramamento de 30 a 50 mícrons.Em seguida, adicione cinco mililitros de água deionizada à mistura resultante e separe a camada orgânica da fase aquosa. Extrair a fase aquosa duas vezes com 30 mililitros de diclorometano. Misture as camadas orgânicas no funil separador e lave-as duas vezes com 50 mililitros de salmoura.Seque as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro por uma hora. Remova o sulfato de sódio por filtragem de gravidade. Em seguida, remova o solvente no evaporador rotativo sob pressão reduzida a 35 graus Celsius.Adicione um equivalente de alfa-aritidieno pirazolinona 1.2 equivalentes alfa-imino-gama-lactona e uma barra de agitação magnética a um frasco redondo de fundo redondo de 15 mililitros secos no forno sob uma atmosfera de nitrogênio. Usando uma seringa hermética adicione 10 mililitros de éter etílico anidro ao frasco de reação. Em seguida, adicione 0,1 equivalente ao catalisador de esquaramida bifunctional à solução e mexa a mistura de reação a 40 graus Celsius.Monitore o progresso da reação por TLC. Usando uma mistura de quatro para um de éter de petróleo e acetato etílico como eluente. Após a reação completa, concentre a mistura usando um evaporador rotativo a 40 graus Celsius.Purefy o resíduo por uma cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de quatro para um de éter de petróleo e acetato etílico para pagar o produto final. Caracterize o produto final por espectrômetro de prótons e carbono NMR usando um espectrômetro NMR de 400 mega-hertz. Determine o excesso enantiomerico do produto usando uma coluna HPLC quiral.O processo sintético representativo do catalisador de esquaramida bifuncional é mostrado aqui. A triagem de diferentes organo-catalisadores resultou em C5 com excelente estereoseletividade, e o maior rendimento. A otimização adicional do solvente sugeriu que o éter etílico era preferível neste processo sintético.Uma variedade de substituintes de dois sintetizadores de spirocyclization com diferentes grupos funcionais foram testados com sucesso usando as condições de reação do modelo otimizado, proporcionando os bispirociclos desejados em bom para excelentes rendimentos e estereoseletividade. A estrutura dos produtos bipirocíclicos foi confirmada pela espectroscopia de prótons e carbono NMR. Cromatógrafos HPLC representativos têm o composto 3E racemic e quiral são mostrados aqui.A cristalografia de raios-X do composto 3E revelou a configuração absoluta como 5S, 6R, 7R, 13R. A única estrutura cristalina do 3E é mostrada aqui. Certifique-se de que todos os reagentes e solventes estejam secos antes de iniciar a reação.Além disso, a reação deve ser realizada em uma atmosfera de Argon ou nitrogênio. Com esta produção bispirocíclica semelhante a drogas aqui, podemos investigar suas atividades biológicas a fim de explorar seu potencial impacto sobre os níveis de proteína e celular e suas aplicações na descoberta de drogas. Com novas táticas, os pesquisadores são capazes de explorar as possíveis funções biológicas desses compostos bispirocíclicos, suas influências nas atividades proteômicas e celulares e os mecanismos de ligação cruzada.

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Research

JoVE Journal

Chemistry

Química

Procedimentos experimentais representativos para a síntese de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamidas e posterior conversão para derivados de phthalan e feniletilamina são apresentadas em detalhes.

Preparação de N-(2-alcoxivinil)sulfonamidas a partir de N-tosil-1,2,3-triazóis e Conversão Subsequente para Fitalanos e Fenetilaminas Substituídas

Íons aziridinium bicíclicos como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato foram gerados a partir de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridina polivalentes, o qual foi utilizado para a preparação de piperidines substituídos e azepanes via regio - e estereoespecífico expansão do anel-com vários nucleófilos. Este protocolo altamente eficiente nos permitiu preparar azaheterocycles diversas, incluindo produtos naturais, tais como fagomine, febrifugine analógica e balanol.

Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos

Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.

Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas

Um protocolo simples e prático para a adição eficiente do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados cíclicos para fornecer centros quaternário do todo-carbono foi desenvolvido.

Síntese eficiente de todos os centros quaternários de carbono através da adição conjugada de brometos Monoorganozinc funcionalizados

Os procedimentos experimentais representativos para a adição de nucleófilos da amina ao ferro do tricarbonyl (tropone) e o demetallation subseqüente dos complexos resultantes são apresentados em detalhe.

Preparação de Derivados de 6-Aminociclohepta-2,4-dien-1-ona via Ferro-Tricarbonil(tropona)

Novas rotas para a síntese de heterociclos contendo nitrogênio utilizando cercosporina como fotocatalyst sem metal foram desenvolvidas.

Cercosporina-Fotocatalyzed [4+1]- e [4+2]-Anulações de Azoalkenes em Condições Leves

Aqui, descrevemos um bioensaio usando brometo de 3-(4′,5′-dimetiltiazol-2′-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) para testar oximas espirocíclicos previamente sintetizados.

Síntese Espirocíclica Funcionalizada de Heterociclos e Ensaio de Citotoxicidade

Neste estudo, preparamos tanto os enantiomers de aziridina-2-carboxilato, que são usados na síntese assimétrica de alcaloides, incluindo biemamida B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina.

Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina

As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.

Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis

Este protocolo apresenta a síntese de peptídeos cíclicos via bisalquilação entre cisteína e metionina e a reação fácil tiol-yne desencadeada pelo centro de propargil sulfônio.

Construindo peptídeos cíclicos usando um centro de sulfônio on-tether

O presente protocolo descreve um método catalítico detalhado de bancada que produz um derivado borilado único do ibuprofeno.

Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno

Aprenda a síntese assimétrica de compostos bispirocíclicos enantiomericamente enriquecidos via cicloadição 1,3-dipolar organocatalítica. Este método oferece rendimentos elevados e excelente estereosseletividade para aplicações em química medicinal.

Construção eficiente de andaimes de drogas, como Bispirocyclic Via Organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-Imino e pirazolonas Alkylidene (Vídeo) | JoVE Journal

Construção eficiente de andaimes de drogas, como Bispirocyclic Via Organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-Imino e pirazolonas Alkylidene

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