Name: Preparação Assistida por Micro-ondas de 1-Aril-1H-pirazol-5-Aminas (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-06-23T14:00:00.000+00:00
Duration: 5 min 7 s
Description: Aprenda a síntese assistida por micro-ondas de 1-aril-1H-pirazol-5-aminas usando aril-hidrazinas e 3-aminocrotononitrila. Este método rápido de 10-15 minutos oferece rendimentos de 70-90% com alta tolerância a grupos funcionais.

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Esta pesquisa foi apoiada pelo fundo Bill e linda Frost.

Atenção: por favor, reveja todas as fichas de dados de segurança (MSDS) relevantes antes de utilizar. Siga todas as práticas de segurança apropriadas ao usar o reator de microondas, incluindo a revisão dos protocolos do reator de microondas e o uso de equipamentos de proteção individual (óculos de segurança, luvas, jaleco, calça de corpo inteiro, sapatos fechados). Este procedimento é projetado trabalhar usando um aril hidrazina e o 3-aminocrotononitrile ou um α-cyanoketone. O frasco para injetáveis de microondas e a barra de agitação apropriados devem ser utilizados de acordo com a escala da reacção, conforme especificado pelo fabricante.
1. preparação da mistura de reacção
Nota: a seguinte reacção entre o cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina e o 3-aminocrotononitrila numa escala de 2 mmol é representativa. O procedimento é idêntico ao substituir α-cyanoketones no lugar de 3-aminocrotononitrile14.
<ol><li>Obtenha um frasco para injetáveis de microondas concebido para volumes de reacção de 2-5 mL que tenha sido seco durante a noite num forno de vidro e adicione uma barra de agitação apropriada.</li>
	<li>Adicionar 0,325 g de cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina (1 equiv., 2 mmol) e 0,164 g de 3-aminocrotononitrila (1 equiv., 2 mmol) ao frasco para injetáveis de microondas.</li>
	<li>Adicione 5 mL de HCl de 1 M para fazer a concentração de reagentes de partida como 0,4 M. usando uma placa de agitação, assegure-se de que a suspensão heterogênea esteja agitada. Adicione solvente adicional se os reagentes tiverem solubilidade fraca e a mistura de reacção não puder ser agitada corretamente. Transfira a solução para um frasco maior, se necessário, para evitar exceder o volume de solvente recomendado, conforme especificado pelo manual de operação do reator de microondas.</li>
</ol>2. aquecer a reacção no reator de microondas
<ol><li>Selar o frasco de microondas com uma tampa do frasco de microondas usando a ferramenta de crimper apropriado.</li>
	<li>Coloque o frasco no reator de microondas. Programe as configurações de microondas para o tempo (10 min), temperatura (150 ° c) e absorção (muito alta). Cuidado: Preste atenção à pressão do reator durante a fase de aquecimento. Uma queda súbita na pressão pode indicar uma falha de vazamento e/ou vaso.</li>
	<li>Uma vez que a reacção tenha arrefecido (< 40 ° c), retire o frasco do reator de microondas.</li>
	<li>Retire a tampa usando uma ferramenta decapper apropriada.</li>
</ol>3. isolamento do produto por filtração a vácuo
<ol><li>Em uma capa de fumaça bem ventilada, prenda o frasco de microondas sobre uma placa de agitação.</li>
	<li>Adicione 2 mL de NaOH de 10% com agitação para fazer a solução alcalina e causar a precipitação imediata do produto. O pH da solução deve ser > 10 como indicado pelo papel do pH. Sonication e raspagem do frasco com uma espátula pode ajudar com a mistura e desalojar o produto das paredes dos vasos. Nota: alguns produtos de óleo fora da solução alcalina. Se isso ocorrer, transfira a solução com o auxílio de ~ 20 mL de água desionizada para um funil separatório e extraia 3x com diclorometano ou acetato de etilo. Seque as camadas orgânicas combinadas e evate para obter o produto.</li>
	<li>Configurar um aparelho de filtração a vácuo para isolar o precipitado de produto sólido. Use água desionizada para enxaguar qualquer produto remanescente do frasco de microondas e lavar o produto isolado.</li>
	<li>Deixe o produto secar durante a noite na parte superior do banco ou em um dessecador. Os rendimentos isolados são tipicamente na escala14de 70-90%.</li>
	<li>Obtenha um espectro de RMN de 1H no CDCl3 para confirmar a identidade e a pureza do produto.</li>
</ol>

<ol><li>Gradler, U., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fragment-based+discovery+of+focal+adhesion+kinase+inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).</li>
<li>Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploration+of+antimicrobial+potential+of+pyrazolo%5B3%2C4-b%5Dpyridine+scaffold+bearing+benzenesulfonamide+and+trifluoromethyl+moieties%5BTitle%5D)+AND+%22Medicinal+Chemistry+Research%22%5BJournal%5D)">Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties.</a> Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).</li>
<li>Huo, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+biological+activity+of+novel+N-%283-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl%29+amides+derivatives%5BTitle%5D)+AND+%22Chinese+Chemical+Letters%22%5BJournal%5D)">Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives.</a> Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).</li>
<li>Anand, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Antileishmanial+activity+of+pyrazolopyridine+derivatives+and+their+potential+as+an+adjunct+therapy+with+miltefosine%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Medicinal+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine.</a> Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).</li>
<li>Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+three-component+synthesis+of+novel+spirooxindoles+with+potential+cytotoxic+activity+against+triple-negative+breast+cancer+MDA-MB-231+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Enzyme+Inhibition+and+Medicinal+Chemistry%22%5BJournal%5D)">One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells.</a> Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).</li>
<li>Briebenow, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Identification+and+optimization+of+substituted+5-aminopyrazoles+as+potent+and+selective+adenosine+A1+receptor+antagonists%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).</li>
<li>Marinozzi, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pyrazole%5B3%2C4-e%5D%5B1%2C4%5Dthiazepin-7-one+derivatives+as+a+novel+class+of+Farnesoid+X+Receptor+%28FXR%29+agonists%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).</li>
<li>Ochiai, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Discovery+of+new+orally+available+active+phosphodiesterase+inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+and+Pharmaceutical+Bulletin%22%5BJournal%5D)">Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors.</a> Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).</li>
<li>Ganesan, A., Heathcock, C. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+unsymmetrical+pyrazines+by+reaction+of+an+oxadiazinone+with+enamines%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines.</a> Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).</li>
<li>Sumesh, R. V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multicomponent+dipolar+cycloaddition+strategy%3A+combinatorial+synthesis+of+novel+spiro-tethered+pyrazolo%5B3%2C4-b%5Dquinoline+hybrid+heterocycles%5BTitle%5D)+AND+%22ACS+Combinatorial+Science%22%5BJournal%5D)">Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles.</a> ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).</li>
<li>Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Microwave-assisted+synthesis+of+N-pyrazole+ureas+and+the+p38%CE%B1+inhibitor+BIRB+796+for+study+into+accelerated+cell+ageing%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+%26+Biomolecular+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing.</a> Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).</li>
<li>Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+efficient+on-pot+synthesis+of+N-%281%2C3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl%29amides%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Heterocyclic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides.</a> Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).</li>
<li>Eagon, S., Anderson, M. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Microwave-assisted+synthesis+of+tetrahydro-%CE%B2-carbolines+and+%CE%B2-carbolines%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines.</a> European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).</li>
<li>Everson, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Microwave+synthesis+of+1-aryl-1H-pyrazole-5-amines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines.</a> Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).</li>
</ol>

Os autores não têm nada a revelar.

Um número de 1-aril-1H-pyrazole-5-Amines foi preparado combinando um α-cyanoketone ou 3-aminocrotonitile com um hidrazina de aril no HCl de 1 M e aquecendo a solução a 150 ° c em um reator da microonda. Quase todos os compostos foram sintetizados em 10-15 min, com o substrato mais lento que necessitava de 35 min de aquecimento14. O uso da água como o solvente permite o aquecimento rápido da solução e minimiza o uso de solventes orgânicos perigosos.
A temperatur...

O impulso para criar uma síntese simplificada de 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminas é devido à miríade de aplicações destas pequenas moléculas. Eles aparecem em inibidores da quinase1, antibióticos2, pesticidas3, e entre muitos outros compostos biologicamente ativos4,5. Esquemas sintéticos para estes compostos são abundantes, mas a maioria envolvem complexas técnicas de isolamento e purificação. Um método comum envolve o refluxo de arilo hidrazina e 3-aminocrotononitrila em soluções alcoólicas ou aquosas seguidas de uma purificação subsequente via cromatografia e/ou recristalização6,7, 8,9,10. Um punhado dos relatórios isolados detalhou a síntese destes compostos usando a radiação de microonda, mas todo o tempo de heating extensivo exigido e ofereceu pouca vantagem quando comparado a outros métodos previamente relatados11,12 .
Apesar de sua utilidade, há um número limitado de 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminas disponíveis de vendedores comerciais. Recentemente tivemos sucesso preparando heterociclos de nitrogênio usando um reator de microondas13 e decidimos investigar uma metodologia relacionada para análogos de pyrazole-5-Amine. Neste papel, nós detalhar nosso procedimento para preparar 1-aril-1H-pyrazole-5-Amines reagindo um aril hidrazina com o 3-aminocrotononitrile ou um α-cyanoketone em 1 M HCL a radiação de microonda. As vantagens deste procedimento incluem um curto tempo de reação e a capacidade de incorporar uma variedade de grupos funcionais, incluindo halogenetos, nitrilos, fenóis, sulfonas e nitro grupos14.

<table><tbody><tr><td>Conjunto de frascos de microondas 2-5mL</td><td>Chemglass</td><td>CG-4920-01&nbsp;</td><td>O conjunto inclui barras de agitação apropriadas e vedações de alumínio de 20 mm</td></tr><tr><td>Biotage Initiator+ micro-ondas</td><td>Biotage</td><td>356007</td><td>Inclui ferramenta de crimpagem e decapador.</td></tr><tr><td>Sonicator</td><td>Kendal</td><td>Ultrasonic Cleaner GB-928</td><td></td></tr><tr><td>Forno de vidro</td><td>Quincy Lab</td><td>20GC</td><td></td></tr><tr><td>4-Fluorofenilhidrazina cloridrato</td><td>Fisher</td><td>AC119590100</td><td></td></tr><tr><td>3-Aminocrotonitrila</td><td>Fisher</td><td>AC152451000</td><td></td></tr><tr><td>CDCl3</td><td>Cambridge Labs</td><td>DLM-7-100</td><td>99,8% D</td></tr><tr><td>Ácido clorídrico, concentrado</td><td>Fisher</td><td>A144SI-212</td><td>Usado para preparar 1 solução de HCl</td></tr><tr><td>Pellets de hidróxido de sódio</td><td>Fisher</td><td>S318-100</td><td>Usado para preparar solução de NaOH a 10%</td></tr></tbody></table>

preparação assistida por micro-ondas de 1-aril-1h-pirazol-5-aminas

Microwave-Assisted Preparation of 1-Aryl-1H-pyrazole-5-amines

Um processo sintético para a preparação de uma variedade de 1-aryl-1H-pyrazole-5-Amines foi desenvolvido. A natureza mediada por microondas deste método faz com que seja eficiente em tempo e recursos e utiliza a água como o solvente. 3-aminocrotononitrila ou um α-cyanoketone apropriado é combinado com um hidrazina de aril e dissolvido no HCl de 1 M. A mistura é então aquecida em um reator de microondas a 150 ° c, tipicamente por 10-15 min. O produto pode prontamente ser obtido basifying a solução com NaOH de 10% e isolando o composto desejado com uma filtração simples do vácuo. O uso da água como solvente nesta reação empresta à sua facilidade e utilidade na produção, e este método é facilmente reprodutível com uma variedade de grupos funcionais. Os rendimentos isolados típicos variam de 70-90%, e as reações podem ser executadas no miligrama à escala do grama com pouca ou nenhuma mudança em rendimentos observados. Algumas das aplicações dessas moléculas e seus derivados incluem pesticidas, antimalariais e quimioterápicos, entre muitos outros.

Nesta demonstração, 3-aminocrotononitrila e cloridrato de 4-fluorofenilhidrazina foram reagidos para produzir 1-(4-fluorofenil) -3-metil-1H-pirazol-5-amina (Figura 1). A mistura do material de partida no frasco de microondas observada na Figura 2 a mostra a suspensão heterogênea criada pela combinação dos materiais de partida no solvente HCl de 1 M. Recomenda-se pre-misture a solução por alguns segundos sobre uma placa do stir para asse...

1-aril-1H-pyrazole-5-aminas são preparados a partir de aril hidrazinas combinada com 3-aminocrotononitrila ou um α-cyanoketone em uma solução de HCl de 1 M usando um reator de microondas. A maioria de reações são feitas em 10-15 minutos e o produto puro pode ser obtido através da filtração do vácuo com rendimentos isolados típicos de 70-90%.

Preparação Assistida por Micro-ondas de 1-Aril-1H-pirazol-5-Aminas

A synthetic process for the preparation of a variety of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines was developed. The microwave-mediated nature of this method makes it ...

Este procedimento descreve um método para isolar 1-Aryl-1H-pyrazole-5-amines usando hidzinas aryl com 3-Aminocrotononitrile ou cianoketones alfa sob radiação de micro-ondas. A principal vantagem deste procedimento eu o tempo de reação rápida, como a maioria das reações são completas em questão de minutos. Nosso procedimento também tolera uma ampla gama de grupos funcionais, como halídios, nitrilos, fenóis, sulfones e heterociclos.Para que a reação seja bem sucedida, é fundamental que a reação esteja armazenando corretamente e que o micro-ondas vil seja selado completamente antes do aquecimento. Para começar, obtenha um micro-ondas vil projetado para volumes de reação de dois a cinco mililitros que foi seco durante a noite no forno de vidro e adicione uma barra de agitação apropriada. Em um capô de fumaça, adicione dois mililitros de hidrocloreto de quatro fluorofenilhidrazina e dois milimófilos de 3-aminocrotononitrile ao micro-ondas vil.Em seguida, adicione cinco mililitros de um ácido clorídrico molar para fazer a concentração de reagentes iniciais 0,4 molar. Coloque o vil em uma placa de mexida para agitar a suspensão heterogênea. Se os reagentes tiverem má solubilidade e a mist

microwave-assisted-preparation-of-1-aryl-1h-pyrazole-5-amines

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Química

Microondas assistidas intramoleculares dehydrogenative Diels-Alder (DA) reações fornecer acesso concisa para ciclopenta funcionalizada...

Microondas assistidas Intramoleculares Dehydrogenative Diels Alder-Reações para a síntese de Naftalenos funcionalizados / Corantes solvatocrômico

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