Uma Heteroaryação Direta assistida por micro-ondas de cetonas usando catalisisa metálica de transição
16 de fevereiro de 2020
Compostos heteroaryl são moléculas importantes utilizadas na síntese orgânica, química medicinal e biológica. Uma heteroaryação assistida por micro-ondas usando catalisise de paládio fornece um método rápido e eficiente para anexar moieties heteroaryl diretamente aos substratos de cetona.
Este protocolo utiliza irradiação de micro-ondas e um catalisador de paládio para anexar um fragmento heteroarl diretamente no carbono alfa de uma cetona. A principal vantagem desta técnica é a rápida construção de um composto heteroarl para triagem de química medicinal, para desenvolvimento de catalisadores e para a descoberta de reação orgânica tandem. A implicação a longo prazo de nossa pesquisa é a síntese de um inibidor eficaz de aromatase a ser usado como um tratamento potencial para câncer de mama receptor-positivo hormonal.
Os erros provavelmente viriam de derramamentos ao usar o porta-luvas, então nosso conselho é tomar o seu tempo, já que a reação não requer um ritmo rápido para ser bem sucedido. Transporte os reagentes e suprimentos necessários para o porta-luvas. Dentro da caixa de luvas empoleirada, pese 115 miligramas de tert-butóxido de sódio diretamente no frasco de reação de micro-ondas de quatro mililitros.
Use uma pipeta de vidro para adicionar um mililitro de tolueno desgaseado no frasco de reação de micro-ondas. Pese nove miligramas de XPhos Palladacycle Geração 4 Catalyst e adicione-o no frasco de micro-ondas. Mergulhe a espátula na solução no frasco e gire para garantir a transferência completa do catalisador.
Em seguida, use uma seringa microliter adequada para adicionar 64,4 microliters de acetofenona no frasco de micro-ondas. Pese 103 miligramas de 3-iodopiridina e adicione-o no frasco de micro-ondas. Em seguida, adicione mais um mililitro de tolueno desgassed de modo que a mistura de reação total seja de cerca de três mililitros.
Alinde o selo e a tampa cuidadosamente e coloque-os no frasco de reação de micro-ondas. Dane-se. Tire os produtos químicos, suprimentos e lixo do porta-luvas.
Pegue o frasco de reação montado para o reator de micro-ondas, e coloque-o na placa de carboneto de silício no rotor. Para múltiplos frascos de reação, espaça-os uniformemente através das quatro placas de carboneto de silício no rotor. Defina o limite de temperatura do sensor infravermelho para 113 graus Celsius, correspondendo à temperatura real de reação a 130 graus Celsius.
Programe o poder e o tempo de micro-ondas para cada passo de acordo com o manuscrito. Executar a reação sob irradiação de micro-ondas. Regisso tempo de reação e temperatura.
Após o frasco de reação de micro-ondas esfriar à temperatura ambiente, transfira a mistura de reação em um funil separador e enxágue com uma quantidade mínima de acetato etílico no funil. Adicione dois mililitros de cloreto de amônio saturado e dez mililitros de acetato etílico ao funil separador, e agite para misturar. Coloque o funil separador em um rack para se contentar por cinco minutos.
Abra a válvula para drenar a camada aquosa, em seguida, separe a camada orgânica superior e guarde-a em um béquer limpo e seco. Repita a extração adicionando dez mililitros de acetato etílico mais duas vezes, e combine as camadas orgânicas. Após a secagem e a evaporação rotativa, registo a forma, a cor e a massa do produto bruto.
Verifique o produto final usando cromatografia flash automatizada. Primeiro, dissolva o produto bruto em um a dois mililitros de acetona em um frasco de fundo redondo, seguido pela adição de 1,5 gramas de gel de sílica para fazer um chorume. Realize a evaporação rotativa por cerca de cinco minutos, removendo a acetona com muito cuidado, de modo que o produto seja carregado no gel de sílica.
Transfira o gel de sílica resultante para um cartucho de carregamento de cromatografia flash vazio. Monte o cartucho de carregamento, coluna pré-embalada, rack de tubo de ensaio e linhas de solventes para o sistema MPLC automatizado. Configure o gradiente de solvente e outros parâmetros para o sistema MPLC e execute a cromatografia flash.
Combine as frações MPLC desejadas em um frasco de fundo redondo e evapore o solvente em um aparelho de evaporação rotativa para coletar o produto puro. Seque o produto purificado sob alto vácuo por pelo menos uma hora para remover solvente residual. Em seguida, pese de 5 a 10 miligramas do produto purificado final.
Dissolva-o 0,75 mililitros de clorofórmio deuterado ou outro solvente deuterado apropriado. E pegue um espectro de NMR de prótons. Utilizando este eficiente protocolo assistido por micro-ondas, foi realizada a heteroaryção direta alfa-carbono de cetonas.
Por exemplo, o composto 1A foi sintetizado e isolado como um composto amarelo-pálido. Seus espectros de próton e carbono-13 NMR são mostrados aqui. A presença de um sinal singlet de dois prótons no delta 4,26 ppm no espectro de prótons confirmou o acoplamento bem sucedido carbono-carbono entre a cetona e o halido heteroaryl.
A purificação baseada no sistema de solvente de acetato e hexanos permitiu o isolamento dos compostos com um nitrogênio muito bem. Quando este método foi utilizado para compostos com dois ou mais átomos de nitrogênio, o sistema de solvente de cloreto de metanol e metileno deve ser empregado para obter uma elução mais rápida. A coisa mais importante a se lembrar é garantir a transferência precisa e completa de todos os reagentes, especialmente o catalisador.
Essa técnica permite que os pesquisadores realizem síntese paralela para a descoberta de reagentes farmacêuticos e desenvolvam abordagem dominó para síntese de produtos naturais.
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Visão Geral
Este protocolo utiliza irradiação por micro-ondas e um catalisador de paládio para acoplar eficientemente um fragmento heteroarílico diretamente ao carbono alfa de uma cetona. O método é vantajoso para síntese rápida, particularmente em aplicações de química medicinal.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Síntese orgânica
- Química medicinal
- Química biológica
Antecedentes
- Compostos heteroaromáticos são significativos em diversas aplicações químicas.
- Técnicas assistidas por micro-ondas aumentam a eficiência das reações.
- A catalise por paládio é um método fundamental na síntese orgânica.
- A pesquisa tem como objetivo desenvolver tratamentos eficazes para câncer de mama positivo para receptores hormonais.
Objetivo do Estudo
- Criar um método rápido para a síntese de compostos heteroaromáticos.
- Facilitar a triagem em química medicinal.
- Explorar novas possibilidades para a descoberta de reações orgânicas.
Métodos Utilizados
- Irradiação por micro-ondas para aceleração da reação.
- Heteroarilação catalisada por paládio.
- Uso de tert-butoxido de sódio como base.
- Ambiente controlado dentro de uma caixa de luvas para prevenir contaminação.
Resultados Principais
- Fixação bem-sucedida de fragmentos heteroaromáticos a cetonas.
- Construção rápida de compostos heteroaromáticos demonstrada.
- Fornecimento de subsídios para pesquisas futuras em inibidores da aromatase.
- Destaque para a importância do manuseio cuidadoso dentro da caixa de luvas.
Conclusões
- O método assistido por micro-ondas é eficiente para heteroarilação.
- Essa técnica possui aplicações potenciais no desenvolvimento de medicamentos.
- Estudos futuros podem levar a tratamentos eficazes para o câncer de mama.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
Este método de heteroarilação direta assistida por micro-ondas permite a construção rápida de cetonas heteroarílicas, abordando um gargalo importante na química medicinal para a síntese de bibliotecas diversas de moléculas pequenas. Ao eliminar a preparação de intermediários e aproveitar a aceleração por micro-ondas, o protocolo favorece um progresso mais rápido da identificação de "hits" à fase de "lead" na descoberta precoce de fármacos. Sua aplicação no desenvolvimento de inibidores da aromatase destaca sua relevância para terapias contra o câncer de mama positivo para receptores hormonais, alinhando-se às prioridades das linhas de pesquisa em oncologia.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia Farmacêutica
Descoberta Inicial e Validação de Alvo
- Valor Científico: Permite a geração rápida de cetonas contendo heteroaril para triagem contra alvos biológicos, como a aromatase.
- Valor Operacional: Reduz o tempo de síntese de horas para minutos sob irradiação de micro-ondas, aumentando a produtividade na produção paralela de compostos.
Triagem e Desenvolvimento de Ensaios
- Valor Científico: Produz cetonas heteroaromáticas estruturalmente diversas, adequadas para exploração de SAR em estudos de interação ligante-receptor.
- Valor Operacional: Fornece produtos puros e caracterizados por meio de cromatografia em coluna rápida automatizada, garantindo entrada consistente para ensaios bioquímicos.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Valor Científico: Apoia a síntese de inibidores da aromatase potenciais, permitindo a avaliação pré-clínica de candidatos a terapia endócrina.
- Valor Operacional: Utiliza condições mais verdes (etapas intermediárias livres de solvente, redução de resíduos) alinhadas aos objetivos da química de processos sustentável.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
O método se insere nos fluxos de trabalho iniciais de descoberta, permitindo a síntese rápida de bibliotecas para estudos de interação com alvos e identificação de compostos promissores, com potencial translacional em programas pré-clínicos voltados para oncologia.
- Biologia de Descoberta: Gera cetonas heteroaril para investigar a ligação ao alvo e a modulação funcional em desvios de vias metabólicas.
- Triagem: Fornece compostos puros e reprodutíveis para campanhas de triagem em química medicinal de alto rendimento ou direcionadas.
- Análises: Baseia-se em RMN de 1H, RMN de 13C e EMAR para confirmação estrutural, garantindo a integridade dos dados para decisões posteriores.
- Pesquisa Translacional: Conecta-se ao desenvolvimento de inibidores da aromatase, apoiando a continuidade desde o composto ativo inicial até o candidato pré-clínico.
- Reutilização Empresarial: A plataforma de micro-ondas/paládio pode ser adaptada a diferentes substratos heteroaril, permitindo sua reutilização em múltiplos projetos de química medicinal.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a confiança preditiva na SAR ao permitir acesso rápido a scaffolds heteroaromáticos diversos.
- Valor Operacional: Melhora a eficiência do laboratório por meio da redução dos tempos de reação e de um processo de purificação simplificado, sem intermediários de éter enólico siliado.
- Valor Estratégico: Acelera a identificação de compostos ativos, melhorando a eficiência do capital na descoberta precoce de fármacos.
- Impacto na Carteira: Apoia a priorização ajustada ao risco de quimiotipos com potencial aprimorado de interação com o alvo.
Considerações de Implementação
- Exige experiência na operação de reatores de micro-ondas e no preparo de reações catalisadas por paládio.
- Requer acesso a frascos fechados para micro-ondas, atmosfera inerte (caixa de luvas ou sistema Schlenk) e sistemas automatizados de cromatografia em coluna rápida.
- Exige padronização na transferência de reagentes e manipulação de catalisadores para garantir a reprodutibilidade entre diferentes usuários.
- É necessário adaptar os sistemas de solvente (por exemplo, metanol/diclorometano) para substratos heteroaromáticos polares, mantendo a eficiência da purificação.
- Limitado pela sensibilidade do substrato a altas temperaturas e pressões; compostos termolábeis podem exigir métodos alternativos de ativação.
