Uma Heteroaryação Direta assistida por micro-ondas de cetonas usando catalisisa metálica de transição
February 16th, 2020
Compostos heteroaryl são moléculas importantes utilizadas na síntese orgânica, química medicinal e biológica. Uma heteroaryação assistida por micro-ondas usando catalisise de paládio fornece um método rápido e eficiente para anexar moieties heteroaryl diretamente aos substratos de cetona.
Este protocolo utiliza irradiação de micro-ondas e um catalisador de paládio para anexar um fragmento heteroarl diretamente no carbono alfa de uma cetona. A principal vantagem desta técnica é a rápida construção de um composto heteroarl para triagem de química medicinal, para desenvolvimento de catalisadores e para a descoberta de reação orgânica tandem. A implicação a longo prazo de nossa pesquisa é a síntese de um inibidor eficaz de aromatase a ser usado como um tratamento potencial para câncer de mama receptor-positivo hormonal.
Os erros provavelmente viriam de derramamentos ao usar o porta-luvas, então nosso conselho é tomar o seu tempo, já que a reação não requer um ritmo rápido para ser bem sucedido. Transporte os reagentes e suprimentos necessários para o porta-luvas. Dentro da caixa de luvas empoleirada, pese 115 miligramas de tert-butóxido de sódio diretamente no frasco de reação de micro-ondas de quatro mililitros.
Use uma pipeta de vidro para adicionar um mililitro de tolueno desgaseado no frasco de reação de micro-ondas. Pese nove miligramas de XPhos Palladacycle Geração 4 Catalyst e adicione-o no frasco de micro-ondas. Mergulhe a espátula na solução no frasco e gire para garantir a transferência completa do catalisador.
Em seguida, use uma seringa microliter adequada para adicionar 64,4 microliters de acetofenona no frasco de micro-ondas. Pese 103 miligramas de 3-iodopiridina e adicione-o no frasco de micro-ondas. Em seguida, adicione mais um mililitro de tolueno desgassed de modo que a mistura de reação total seja de cerca de três mililitros.
Alinde o selo e a tampa cuidadosamente e coloque-os no frasco de reação de micro-ondas. Dane-se. Tire os produtos químicos, suprimentos e lixo do porta-luvas.
Pegue o frasco de reação montado para o reator de micro-ondas, e coloque-o na placa de carboneto de silício no rotor. Para múltiplos frascos de reação, espaça-os uniformemente através das quatro placas de carboneto de silício no rotor. Defina o limite de temperatura do sensor infravermelho para 113 graus Celsius, correspondendo à temperatura real de reação a 130 graus Celsius.
Programe o poder e o tempo de micro-ondas para cada passo de acordo com o manuscrito. Executar a reação sob irradiação de micro-ondas. Regisso tempo de reação e temperatura.
Após o frasco de reação de micro-ondas esfriar à temperatura ambiente, transfira a mistura de reação em um funil separador e enxágue com uma quantidade mínima de acetato etílico no funil. Adicione dois mililitros de cloreto de amônio saturado e dez mililitros de acetato etílico ao funil separador, e agite para misturar. Coloque o funil separador em um rack para se contentar por cinco minutos.
Abra a válvula para drenar a camada aquosa, em seguida, separe a camada orgânica superior e guarde-a em um béquer limpo e seco. Repita a extração adicionando dez mililitros de acetato etílico mais duas vezes, e combine as camadas orgânicas. Após a secagem e a evaporação rotativa, registo a forma, a cor e a massa do produto bruto.
Verifique o produto final usando cromatografia flash automatizada. Primeiro, dissolva o produto bruto em um a dois mililitros de acetona em um frasco de fundo redondo, seguido pela adição de 1,5 gramas de gel de sílica para fazer um chorume. Realize a evaporação rotativa por cerca de cinco minutos, removendo a acetona com muito cuidado, de modo que o produto seja carregado no gel de sílica.
Transfira o gel de sílica resultante para um cartucho de carregamento de cromatografia flash vazio. Monte o cartucho de carregamento, coluna pré-embalada, rack de tubo de ensaio e linhas de solventes para o sistema MPLC automatizado. Configure o gradiente de solvente e outros parâmetros para o sistema MPLC e execute a cromatografia flash.
Combine as frações MPLC desejadas em um frasco de fundo redondo e evapore o solvente em um aparelho de evaporação rotativa para coletar o produto puro. Seque o produto purificado sob alto vácuo por pelo menos uma hora para remover solvente residual. Em seguida, pese de 5 a 10 miligramas do produto purificado final.
Dissolva-o 0,75 mililitros de clorofórmio deuterado ou outro solvente deuterado apropriado. E pegue um espectro de NMR de prótons. Utilizando este eficiente protocolo assistido por micro-ondas, foi realizada a heteroaryção direta alfa-carbono de cetonas.
Por exemplo, o composto 1A foi sintetizado e isolado como um composto amarelo-pálido. Seus espectros de próton e carbono-13 NMR são mostrados aqui. A presença de um sinal singlet de dois prótons no delta 4,26 ppm no espectro de prótons confirmou o acoplamento bem sucedido carbono-carbono entre a cetona e o halido heteroaryl.
A purificação baseada no sistema de solvente de acetato e hexanos permitiu o isolamento dos compostos com um nitrogênio muito bem. Quando este método foi utilizado para compostos com dois ou mais átomos de nitrogênio, o sistema de solvente de cloreto de metanol e metileno deve ser empregado para obter uma elução mais rápida. A coisa mais importante a se lembrar é garantir a transferência precisa e completa de todos os reagentes, especialmente o catalisador.
Essa técnica permite que os pesquisadores realizem síntese paralela para a descoberta de reagentes farmacêuticos e desenvolvam abordagem dominó para síntese de produtos naturais.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Visão Geral
Este protocolo utiliza irradiação por microondas e um catalisador de paládio para acoplar eficientemente um fragmento heteroaril diretamente ao carbono alfa de uma cetona. O método é vantajoso para síntese rápida, particularmente em aplicações de química medicinal.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Síntese orgânica
- Química medicinal
- Química biológica
Fundo
- Compostos heteroaril são significativos em várias aplicações químicas.
- Técnicas assistidas por microondas melhoram a eficiência da reação.
- A catálise por paládio é um método chave na síntese orgânica.
- A pesquisa visa desenvolver tratamentos eficazes para câncer de mama positivo para receptores hormonais.
Propósito do Estudo
- Criar um método rápido para sintetizar compostos heteroaril.
- Facilitar o rastreamento em química medicinal.
- Explorar novas avenidas para descoberta de reações orgânicas.
Métodos Utilizados
- Irradiação por microondas para aceleração da reação.
- Heteroarilação catalisada por paládio.
- Uso de terc-butóxido de sódio como base.
- Ambiente controlado dentro de uma caixa de luvas para evitar contaminação.
Principais Resultados
- Fixação bem-sucedida de porções heteroaril em cetonas.
- Construção rápida demonstrada de compostos heteroaril.
- Forneceu insights para pesquisas adicionais em inibidores da aromatase.
- Destacou a importância do manuseio cuidadoso na caixa de luvas.
Conclusões
- O método assistido por microondas é eficiente para heteroarilação.
- Esta técnica tem potenciais aplicações no desenvolvimento de medicamentos.
- Estudos futuros podem levar a tratamentos eficazes para o câncer de mama.
Perguntas Frequentes
Executive Industry Relevance
This microwave-assisted direct heteroarylation method enables rapid construction of heteroaryl ketones, addressing a key bottleneck in medicinal chemistry for synthesizing diverse small-molecule libraries. By eliminating intermediate preparation and leveraging microwave acceleration, the protocol supports faster hit-to-lead progression in early drug discovery. Its application toward aromatase inhibitor development highlights relevance to hormone receptor-positive breast cancer therapeutics, aligning with oncology pipeline priorities.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables rapid generation of heteroaryl-containing ketones for screening against biological targets such as aromatase.
- Operational Value: Reduces synthesis time from hours to minutes under microwave irradiation, increasing throughput for parallel compound production.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Produces structurally diverse heteroaryl ketones suitable for SAR exploration in ligand-receptor interaction studies.
- Operational Value: Delivers pure, characterized products via automated flash chromatography, ensuring consistent input for biochemical assays.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Supports synthesis of potential aromatase inhibitors, enabling preclinical evaluation of endocrine therapy candidates.
- Operational Value: Uses greener conditions (solvent-free intermediate steps, reduced waste) aligned with sustainable process chemistry goals.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early discovery workflows, enabling rapid library synthesis for target engagement studies and lead identification, with translational potential in oncology-focused preclinical programs.
- Discovery Biology: Generates heteroaryl ketones to probe target binding and functional modulation in pathway de-risking.
- Screening: Provides reproducible, pure compounds for high-throughput or focused medicinal chemistry screening campaigns.
- Analytics: Relies on 1H NMR, 13C NMR, and HRMS for structural confirmation, ensuring data integrity for downstream decision-making.
- Translational Research: Connects to aromatase inhibitor development, supporting continuity from hit compound to preclinical candidate.
- Enterprise Reuse: The microwave/palladium platform can be adapted across heteroaryl substrates, enabling reuse in multiple medicinal chemistry projects.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in SAR by enabling rapid access to diverse heteroaryl scaffolds.
- Operational Value: Enhances lab efficiency through reduced reaction times and simplified workup without silyl enol ether intermediates.
- Strategic Value: Accelerates hit identification, improving capital efficiency in early-stage drug discovery.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of chemotypes with improved target engagement potential.
Implementation Considerations
- Requires expertise in microwave reactor operation and palladium-catalyzed reaction setup.
- Needs access to sealed microwave vials, inert atmosphere (glove box or Schlenk), and automated flash chromatography systems.
- Demands standardization of reagent transfer and catalyst handling to ensure reproducibility across users.
- Must adapt solvent systems (e.g., methanol/methylene chloride) for polar heteroaryl substrates to maintain purification efficiency.
- Limited by substrate sensitivity to high temperature/pressure; thermal labile compounds may require alternative activation methods.
