Síntese eficiente de benzenos polifuncionados em água via Benzannulação promovida por Persulfato de compostos α, β-insaturados e Alkynes
16 de dezembro de 2019
É relatado uma benzannulação sem metais promovida por persulfato de compostos α, β-insaturados e alquines na água em direção à síntese de benzenos polifuncionados sem precedentes.
Esta é uma configuração experimental muito simples em consonância com os requisitos de química orgânica para obter uma gama de benzenos polifuncionais viáveis. A principal vantagem dessa técnica é o uso da água como solvente que permite o fácil isolamento da mistura bruta e contribui para a prática sustentável da química orgânica. O procedimento será a Dra Gabriela Souza, pesquisadora associada do meu laboratório.
Para começar, adicione dois mililitros de água destilada a um tubo de ensaio de 15 mililitros contendo uma barra de agitação. Sequencialmente, adicione 220 microliters de acetileno fenol, 96,8 microliters de 2-ciclohexene-1-um, e 1,5 mililitros de persulônio molar recém-preparado. Tampe o tubo usando um septo de borracha e insira uma agulha nele para evitar um eventual acúmulo de pressão durante o aquecimento.
Coloque o tubo em um bloco de aquecimento de alumínio em uma placa quente e aqueça-o a 85 graus Celsius sob agitação vigorosa a 1.150 RPM por oito horas. Para permitir o progresso da reação, pegue uma alíquota de 50 microliter do meio de reação e transfira-a para um frasco cônico de 1,5 mililitro. Adicione 50 microliters de acetato de etila ao frasco e agite-o.
Em seguida, colete a camada superior orgânica com um tubo capilar e aplique-a em uma placa de vidro revestida de sílica TLC. Mergulhe a placa em uma solução de 92:8 hexanos de acetato etílico para analisar. Esfrie a mistura de reação à temperatura ambiente e adicione um mililitro de acetato de etila ao tubo de ensaio.
Mexa a suspensão por aproximadamente um minuto e, em seguida, centrifute a suspensão a 2.336 vezes g à temperatura ambiente por um minuto. Remova a camada superior orgânica usando uma pipeta Pasteur e transfira-a para um frasco fundo redondo. Repita a adição de acetato etílico à centrifugação e a remoção da camada superior duas vezes adicionais.
Concentre a camada superior sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo para obter um petróleo bruto. Adicione 55 mililitros de uma mistura de hexanos e acetato etílico na proporção de 92:8 em um béquer contendo 7,5 gramas de dióxido de silício. Mexa o frasco para obter um chorume homogêneo.
Transfira o chorume para uma coluna com 40 milímetros de diâmetro interno para embalar a coluna. Dissolva o óleo bruto em uma quantidade mínima de acetato etílico e, em seguida, transfira esta solução para a coluna. Colete o efluente da coluna em tubos de ensaio.
Execute o TLC e obtenha o produto puro desejado de acordo com o resultado tlc mostrando apenas um composto migratório. Concentre a solução desejada sob pressão reduzida em um evaporador rotativo e remova os voláteis finais sob alto vácuo por pelo menos uma hora. Analise a amostra do produto purificado por próton e carbono-13 NMR utilizando clorofórmio deuterado.
Neste protocolo, o benzeno polistituído foi isolado como um óleo incolor. A estrutura e a pureza foram avaliadas nos espectros de próton e carbono-13 NMR. Picos para os prótons aromáticos no anel de benzeno central em 8,37 e 7,72 PPM foram utilizados como sinais diagnósticos para a formação do produto.
É muito importante controlar cuidadosamente a temperatura do meio de reação e garantir uma agitação adequada da suspensão durante a reação. Este procedimento pode ser empregado em qualquer outra transformação realizada na água. Manter a etapa de trabalho é uma maneira eficiente de obter uma mistura bruta do meio de reação.
Este procedimento oferece uma maneira fácil e eficiente de estudar a água como meio de reação e incentivar o desenho de transformações mais sustentáveis. Para segurança operacional, depois de tampar o tubo com um septo de borracha, certifique-se de inserir uma agulha antes de ir para o aquecimento. Evita qualquer acúmulo de pressão durante a reação.
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Visão Geral
Este artigo descreve um método de benzanulação livre de metal utilizando persulfato para sintetizar benzenos politrifuncionalizados a partir de compostos α,β-insaturados e alcinos em água. A técnica enfatiza a sustentabilidade ao utilizar água como solvente, facilitando a isolamento do produto.
Componentes Principais do Estudo
Área de Ciência
- Química Orgânica
- Práticas Sustentáveis
- Metodologias Sintéticas
Contexto
- Benzenos politrifuncionalizados são importantes em diversas aplicações químicas.
- Métodos tradicionais frequentemente envolvem solventes e reagentes perigosos.
- O uso de água como solvente aumenta a sustentabilidade dos processos químicos.
- O persulfato é um oxidante útil na síntese orgânica.
Objetivo do Estudo
- Desenvolver um método livre de metais para a síntese de benzenos politrifuncionalizados.
- Demonstrar o uso da água como solvente em reações orgânicas.
- Fornecer uma montagem experimental simples para pesquisadores.
Métodos Utilizados
- Preparação de uma mistura de reação em um tubo de ensaio.
- Uso de água destilada como solvente.
- Adição de fenol acetileno e 2-ciclohexeno-1-ona.
- Incorporação de persulfato de amônio para promover a reação.
Resultados Principais
- Síntese bem-sucedida de benzenos politrifuncionalizados.
- Demonstração da eficiência da reação em água.
- O isolamento das misturas brutas foi simples.
- A técnica está alinhada às práticas de química orgânica sustentável.
Conclusões
- O método fornece uma alternativa viável para a síntese de compostos orgânicos complexos.
- O uso da água como solvente contribui para uma química mais verde.
- Essa abordagem pode ser adaptada para diversas aplicações em síntese orgânica.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
Esse método sustentável de benzanulação permite a síntese de benzenos politrifuncionalizados em água utilizando um sistema de persulfato livre de metal, oferecendo uma alternativa mais verde para a construção de esqueletos aromáticos complexos. Ao eliminar solventes perigosos e catalisadores metálicos, a abordagem apoia esforços de química medicinal em estágios iniciais, focados na redução do impacto ambiental e na melhoria da segurança do processo. A simplicidade operacional do protocolo e sua purificação direta por meio de um plugue de sílica aumentam sua utilidade para a exploração rápida de farmacóforos baseados em benzeno em contextos de descoberta.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia Farmacêutica
Descoberta Inicial e Validação de Alvos
- Valor Científico: Permite a geração rápida de estruturas diversificadas de benzeno para investigar relações estrutura-atividade em campanhas de identificação de compostos ativos.
- Valor Operacional: Utiliza água como solvente benigno, simplificando a integração do fluxo de trabalho e reduzindo preocupações com segurança e resíduos relacionados a solventes.
Desenvolvimento de Triagem e Ensaios
- Valor Científico: Produz derivados de benzeno bem definidos e polissubstituídos, passíveis de funcionalização adicional para a síntese de bibliotecas.
- Valor Operacional: Facilita o isolamento e a purificação fáceis dos produtos, permitindo a preparação em escala de compostos prontos para triagem.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Valor Científico: Permite o acesso a derivados complexos de benzeno que podem atuar como intermediários na síntese de candidatos pré-clínicos.
- Valor Operacional: Evita etapas que exigem intensa cromatografia, permitindo uma progressão eficiente desde a identificação de hits até as fases de otimização de fármacos líderes.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
O método se insere em fluxos de trabalho de descoberta inicial, nos quais a síntese sustentável de núcleos aromáticos é priorizada, especialmente em esforços de geração de compostos iniciais e diversificação de estruturas esqueléticas.
- Biologia de Descoberta: Apoia a síntese orientada por hipóteses de moléculas baseadas em benzeno para explorar o engajamento com alvos e a modulação funcional.
- Triagem: Permite a produção de bibliotecas de compostos com perfis consistentes de pureza e solubilidade para ensaios bioquímicos ou celulares.
- Análises: Fornece produtos isoláveis adequados para caracterização por RMN e CL-EM, assegurando dados confiáveis para tomada de decisão.
- Pesquisa Translacional: Oferece um caminho contínuo da síntese inicial de compostos ativos até o desenvolvimento de candidatos pré-clínicos, por meio de etapas escaláveis e reprodutíveis.
- Reutilização Empresarial: Estabelece uma plataforma reutilizável, livre de metais e aquosa, para benzanulação que pode ser aplicada em múltiplos projetos direcionados a quimiotipos ricos em aromáticos.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a diversidade estrutural acessível por meio de síntese sustentável, melhorando a confiança preditiva na exploração inicial de SAR.
- Valor Operacional: Reduz a dependência de solventes orgânicos e reagentes perigosos, diminuindo a complexidade operacional e o ônus do tratamento de resíduos.
- Valor Estratégico: Alinha-se às iniciativas de química verde, melhorando as métricas de sustentabilidade institucional e a preparação regulatória.
- Impacto sobre o Portfólio: Permite iterações mais rápidas e seguras em estruturas contendo benzeno, apoiando investimentos ajustados ao risco em programas de química medicinal.
Considerações sobre a Implementação
- Requer experiência em síntese orgânica e manipulação de oxidantes como persulfato de amônio.
- Necessita de equipamentos laboratoriais padrão, incluindo blocos de aquecimento, centrífugas e evaporadores rotativos.
- Exige agitação constante e controle de temperatura para garantir reprodutibilidade entre os lotes.
- A adaptação a outros substratos alquinos ou alcenos pode exigir otimização devido às limitações atuais de escopo.
- A estabilidade e solubilidade do produto devem ser avaliadas precocemente ao integrá-lo em testes biológicos subsequentes.
