Name: Avaliação do depoimento pulmonar regional usando modelos pulmonares impressos 3D específicos do paciente (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-11-11T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 56 s
Description: Aprenda a quantificar a deposição pulmonar regional usando modelos pulmonares impressos em 3D derivados de tomografias computadorizadas de pacientes. Esta técnica permite prever a eficácia de terapias pulmonares direcionadas antes dos ensaios clínicos.

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Os autores agradecem ao Professor Yu Feng, Dr. Jenna Briddell, Ian Woodward e Lucas Attia por suas discussões úteis.

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<li>Lizal, F., Elcner, J., Hopke, P. K., Jedelsky, J., Jicha, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+a+realistic+human+airway+model%5BTitle%5D)+AND+%22Proceedings+of+the+Institution+of+Mechanical+Engineers%2C+Part+H%3A+Journal+of+Engineering+in+Medicine%22%5BJournal%5D)">Development of a realistic human airway model.</a> Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine. 226 (3), 197-207 (2011).</li>
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<li>Galliger, Z., Vogt, C. D., Panoskaltsis-Mortari, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((3D+bioprinting+for+lungs+and+hollow+organs%5BTitle%5D)+AND+%22Translational+Research%22%5BJournal%5D)">3D bioprinting for lungs and hollow organs.</a> Translational Research. 211, 19-34 (2019).</li>
<li>Schwarz, K., Biller, H., Windt, H., Koch, W., Hohlfeld, J. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Characterization+of+exhaled+particles+from+the+healthy+human+lung--a+systematic+analysis+in+relation+to+pulmonary+function+variables%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Aerosol+Medicine+and+Pulmonary+Drug+Delivery%22%5BJournal%5D)">Characterization of exhaled particles from the healthy human lung--a systematic analysis in relation to pulmonary function variables.</a> Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 23 (6), 371-379 (2010).</li>
<li>Patton, J. S., Byron, P. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Inhaling+medicines%3A+delivering+drugs+to+the+body+through+the+lungs%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Drug+Discovery%22%5BJournal%5D)">Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs.</a> Nature Reviews Drug Discovery. 6 (1), 67-74 (2007).</li>
<li>Zhang, Z., Kleinstreuer, C., Kim, C. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cyclic+micron-size+particle+inhalation+and+deposition+in+a+triple+bifurcation+lung+airway+model%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Aerosol+Science%22%5BJournal%5D)">Cyclic micron-size particle inhalation and deposition in a triple bifurcation lung airway model.</a> Journal of Aerosol Science. 33 (2), 257-281 (2002).</li>
<li>Ju, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Engineering+of+Nebulized+Metal-Phenolic+Capsules+for+Controlled+Pulmonary+Deposition%5BTitle%5D)+AND+%22Advanced+Science%22%5BJournal%5D)">Engineering of Nebulized Metal-Phenolic Capsules for Controlled Pulmonary Deposition.</a> Advanced Science. 7 (6), 1902650(2020).</li>
</ol>

Os autores não têm nada a revelar.

O dispositivo de última geração atual para testes farmacêuticos pulmonares de uma dose completa de inalação é o Next Generator Impactor (NGI), que mede o diâmetro aerodinâmico de um aerossol4. Esses dados de dimensionamento são então usados para prever a geração pulmonar na qual o aerossol será depositado com base em uma correlação desenvolvida para um homem adulto saudável11. Infelizmente, este método é limitado em sua capacidade de avaliar diferenças na deposição pulmonar...

Muitas doenças pulmonares, como câncer de pulmão e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) apresentam diferenças regionais nas características da doença; no entanto, faltam técnicas terapêuticas disponíveis para direcionar o fornecimento de medicamentos apenas para regiões doentes do pulmão1. Múltiplos modelos de dinâmica de fluidos computacionais (CFD) demonstraram que é possível modular perfis de deposição de medicamentos identificando aerodinâmicas específicas no pulmão2,3. O desenvolvimento de inaladores e adaptadores de tubos endotraqueais (ET) com capacidades regionais de segmentação estão em andamento em nosso laboratório para controlar a distribuição de aerossol para regiões pulmonares doentes. A extensão desses princípios ao uso clínico é limitada pela capacidade atual de teste pré-clínico. A localização precisa que uma droga deposita dentro do pulmão é conhecida por ser o melhor preditor de eficácia; no entanto, as avaliações farmacêuticas atuais de terapêutica inalável são mais frequentemente previstas usando correlações in vitro-in vivo do tamanho das partículas para deposição meramente aproximada4. Esta técnica não permite que qualquer análise espacial determine os efeitos de diferentes geometrias das vias aéreas na distribuição regional através dos vários lóbulos do pulmão. Além disso, este teste carece de geometrias pulmonares anatomicamente precisas, que os pesquisadores mostraram que podem ter um impacto significativo nos perfis de depoimento5. Alguns esforços foram feitos para incorporar geometrias pulmonares específicas do paciente em protocolos de teste através da adição das vias aéreas superiores; no entanto, a maioria dessas abordagens amostra a entrega de aerossol para várias gerações do pulmão em vez de cada lobo pulmonar6,7,8. O protocolo a seguir apresenta um método de alta produtividade de geração de modelos pulmonares específicos do paciente com a capacidade de quantificar a deposição relativa de partículas em cada um dos cinco lóbulos do pulmão9.
Os pulmões modelo anatomicamente precisos são gerados por tomografia computadorizada (TC) computada pelo paciente de impressão 3D. Quando usado em conjunto com um sistema de fluxo facilmente montado, as taxas de fluxo relativo através de cada um dos lóbulos do pulmão modelo podem ser controladas independentemente e adaptadas para imitar as de diferentes estados demográficos e/ou doenças do paciente. Com este método, os pesquisadores podem testar a eficácia de métodos terapêuticos potenciais em uma geometria pulmonar relevante e correlacionar o desempenho de cada método com a progressão da morfologia doente. Aqui, dois projetos de dispositivos desenvolvidos em nosso laboratório são testados para sua capacidade de aumentar a deposição em um lobo pulmonar desejado, controlando a localização da liberação de aerossol na boca ou traqueia. Este protocolo também tem o potencial de impactar significativamente o desenvolvimento de procedimentos personalizados para os pacientes, facilitando a rápida previsão da eficácia do tratamento em um modelo pulmonar específico aos dados de tomografia computadorizada daquele paciente.

<table><tbody><tr><td>Encaixe de Tubo Farpado de Plástico 1/4"</td><td>McMaster Carr</td><td>5372K111</td><td></td></tr><tr><td>10 um Papel de Filtro</td><td>Fisher</td><td>1093-110</td><td></td></tr><tr><td>1um Partículas de Poliestireno Fluorescente</td><td>Polysciences</td><td>15702-10</td><td></td></tr><tr><td>1um Partículas de Poliestireno Não Fluorescente</td><td>Polysciences</td><td>8226</td><td></td></tr><tr><td>2-Propanol</td><td>Fisher</td><td>A516-4</td><td>Referido para no protocolo como "IPA"</td></tr> <tr><td>3/8 "Encaixe de tubo farpado de plástico</td><td>McMaster Carr</td><td>5372K117</td><td></td></tr><tr><td>Medidor de fluxo de ar (1 - 280 mL / min)</td> <td>McMaster Carr</td><td>41695K32</td><td>Referido no protocolo como "medidor de vazão"</td></tr> <tr><td>Impressora 3D Carbon M1</td><td>Carbon 3D</td><td></td><td>https://www.carbon3d.com/, Software associado referido no protocolo como "software de fatiamento"</td></tr> <tr><td>Collison Nebulizador a jato</td><td>CH Technologies</td><td>ARGCNB0008 (CN-25)</td><td>6 Colisão horizontal estilo Jet MRE com frasco de vidro, referido no protocolo como "nebulizador", Forno de</td></tr><tr><td>convecção</td> http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf <td>Yamato</td><td>DKN602</td><td></td></tr><tr><td>Controlador de fluxo crítico Copley TPK2000 Reve 120V</td><td>MSP Corp</td><td>0001-01-9810</td><td>Referido no protocolo como "controlador de fluxo"</td></tr><tr><td>Bomba de Alta Capacidade Copley Modelo HCP5</td><td>MSP Corp</td><td>0001-01-9982</td><td>Referido no protocolo como "bomba de vácuo"</td></tr> <tr><td>Cytation</td><td>BioTek</td><td>CYT5MPV</td><td>Espectrofotômetro Multifuncional / Imageador Fluorescente equipado com objetivas 4x / 20x / 40x e cubos de laser / filtro DAPI / GFP / TexasRed</td></tr><tr><td>EPU40 Resina</td><td>Carbono 3D</td><td></td><td>https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, referido no protocolo como "resina macia"</td></tr><tr><td>Filtro para bomba de vácuo</td> Medidor de vazão <td>Whatman</td><td>6722-5000</td><td></td></tr><tr><td>Modelo DFM 2000</td><td>MSP Corp</td><td>0001-01-8764</td><td>Referido no protocolo como "medidor de vazão eletrônico"</td></tr><tr><td>ImageJ Software</td><td>ImageJ</td><td></td><td>https://imagej.nih.gov/ij/download.html</td></tr><tr><td>Válvula de Controle de Fluxo de Ar Inline (Push-to-Connect)</td><td>McMaster Carr</td><td>62005K333</td><td>Referido no protocolo como "válvula"</td></tr><tr><td>Dispositivos de Filtro Inline</td><td>Whatman</td><td>WHA67225000</td><td></td></tr><tr><td>Folha de Contraplacado de Grau Marítimo</td><td>McMaster Carr</td><td>62005K333</td><td>Referido no protocolo como "placa de madeira"</td></tr><tr><td>Materialize Imita Software</td><td>Materialize</td><td></td><td>https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, referido no protocolo como "software de tomografia computadorizada"</td></tr> <tr><td>Software Meshmixer</td><td>Autodesk</td><td></td><td>http://www.meshmixer.com/, referido no protocolo como "software de edição de malha"</td></tr> <tr><td>Metanol</td><td>Fisher</td><td>A454-4</td><td></td></tr><tr><td>Opticure LED Cube</td><td>APM Technica</td><td>102843</td><td>Referido no protocolo como "forno UV"</td></tr><tr><td>PR25 Resina</td><td>Carbono 3D</td><td></td><td>https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referido no protocolo como "resina dura"</td></tr><tr><td>Tubo de PVC para Produtos Químicos</td><td>McMaster Carr</td><td>5231K161</td><td>Parafusos</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td></tr> ID de 1/4" <tr><td>Software SolidWorks</td><td>Dassault Syst&egrave; mes&nbsp; SolidWorks Corporation</td><td></td><td>https://www.solidworks.com/, referido no protocolo como "software de modelagem 3D"</td></tr> <tr><td>Coletor retangular de fluxo reto</td><td>McMaster Carr</td><td>1125T31</td><td></td></tr><tr><td>Tubulação para controlador de fluxo</td><td>McMaster Carr</td><td>5233K65</td><td>3/8" ID</td></tr><tr><td>Wire</td><td></td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

avaliação do depoimento pulmonar regional usando modelos pulmonares impressos 3d específicos do paciente

Evaluating Regional Pulmonary Deposition using Patient-Specific 3D Printed Lung Models

O desenvolvimento de terapias-alvo para doenças pulmonares é limitado pela disponibilidade de métodos de teste pré-clínicos com a capacidade de prever a entrega de aerossol regional. Aproveitando a impressão 3D para gerar modelos pulmonares específicos do paciente, descrevemos o design de uma configuração experimental in vitro de alta produtividade para quantificar a deposição pulmonar lobular. Este sistema é feito com uma combinação de componentes comercialmente disponíveis e impressos em 3D e permite que a taxa de fluxo através de cada lobo do pulmão seja controlada independentemente. A entrega de aerossóis fluorescentes em cada lobo é medida por meio de microscopia de fluorescência. Este protocolo tem o potencial de promover o crescimento da medicina personalizada para doenças respiratórias através de sua capacidade de modelar uma ampla gama de estados demográficos e doenças dos pacientes. Tanto a geometria do modelo pulmonar impresso em 3D quanto a configuração do perfil de fluxo de ar podem ser facilmente moduladas para refletir dados clínicos para pacientes com idade, raça e gênero variados. Dispositivos de entrega de medicamentos clinicamente relevantes, como o tubo endotraqueal mostrado aqui, podem ser incorporados à configuração de testes para prever com mais precisão a capacidade de um dispositivo de direcionar o parto terapêutico para uma região doente do pulmão. A versatilidade desta configuração experimental permite que ela seja personalizada para refletir uma infinidade de condições de inalação, aumentando o rigor dos testes terapêuticos pré-clínicos.

Partículas nesta faixa de tamanho (1-5 μm) e condições de fluxo (1-10 L/min) seguem as linhas de fluxo de fluidos com base tanto no número teórico de Stokes quanto nos dados in vivo; portanto, na ausência de um dispositivo de entrega direcionado, espera-se que as partículas liberadas no modelo pulmonar sejam depositadas de acordo com a porcentagem do fluxo de ar total desviado para cada lobo. As quantidades relativas de entrega de partículas para cada lobo podem então ser comparadas aos dados da taxa de fluxo do lobo clí...

Apresentamos um método in vitro de alta produtividade para quantificar a deposição pulmonar regional no nível do lóbulo usando modelos pulmonares impressos em 3D derivados da tomografia computadorizada com perfis de fluxo de ar tunable.

Avaliação do depoimento pulmonar regional usando modelos pulmonares impressos 3D específicos do paciente

Development of targeted therapies for pulmonary diseases is limited by the availability of preclinical testing methods with the ability to predict ...

Este protocolo tem o potencial de impulsionar o desenvolvimento de novas terapias pulmonares direcionadas, permitindo as previsões pré-clínicas de deposição regional. Essa técnica incorpora modelos pulmonares anatomicamente precisos, impressos em 3D a partir de tomografias computadorizadas do paciente para a rápida geração de resultados preditivos personalizados sobre a eficácia de possíveis tratamentos. Essa técnica pode ser usada para desenvolver terapias direcionadas que minimizam os efeitos fora do alvo para doenças caracterizadas por obstruções de áreas regionais, como câncer de pulmão ou DPOC.Depois de imprimir os componentes experimentais e concluir o pós-processamento de acordo com as instruções do fabricante, lave cuidadosamente as peças impressas em resina macia com álcool isopropílico de pelo menos 99% de pureza para remover qualquer excesso de resina não curada antes de curar termicamente as peças em um forno de convecção por oito horas de acordo com as especificações do fabricante. Em seguida, lave as peças impressas em resina dura com o álcool para remover qualquer excesso de resina não curada e catalise as peças em um forno UV por um minuto de cada lado. Para o conjunto da tampa de saída do lóbulo, insira uma extremidade da base de conexão do tubo farpado oval na tampa antes de esticar cuidadosamente a tampa flexível sobre a outra extremidade da base oval, tomando cuidado especial para não rachar a base fina e com o bico saliente através da abertura na base da tampa.Em seguida, corte o papel de filtro de 10 microlitros em um tamanho ligeiramente maior que a área de saída e dobre o papel de filtro sobre a saída do lóbulo, segurando o papel no lugar com uma mão. Em seguida, use uma pinça na outra mão, para esticar a tampa com a conexão do tubo farpado sobre a saída e pressione a tampa para baixo até que o entalhe corresponda ao entalhe correspondente na saída do lóbulo. Antes de cada execução experimental, conecte cada saída de lóbulo do modelo de pulmão à tubulação do medidor de vazão e da válvula correspondentes, tomando cuidado para não aplicar muita pressão lateral à conexão da tubulação farpada.Conecte o medidor de vazão eletrônico à entrada da boca do modelo de pulmão para medir a taxa de fluxo de ar total para o modelo de pulmão e ligue o controlador de fluxo e a bomba de vácuo. No controlador de fluxo, selecione a configuração de configuração de teste e aumente lentamente a vazão até que o medidor de vazão eletrônico exiba a vazão total desejada. Use as válvulas para ajustar a taxa de fluxo através dos lobos pulmonares superior direito, médio direito, inferior direito, superior esquerdo e inferior esquerdo.Uma vez que as taxas de fluxo de carga mostradas nos medidores de vazão estejam estáveis no valor desejado, verifique a vazão geral novamente no medidor de vazão eletrônico para verificar se não há vazamentos no sistema. Em seguida, saia da configuração de teste no controlador de fluxo deixando a bomba de vácuo ligada. Para administração de aerossol ao modelo de pulmão, encha um nebulizador com uma solução das partículas fluorescentes desejadas e conecte o nebulizador à entrada do modelo de pulmão.Para medir a eficácia do dispositivo de direcionamento, insira o dispositivo no modelo de pulmão e conecte o nebulizador ao dispositivo. Conecte a linha de ar compactada ao nebulizador. Defina o controlador de fluxo para funcionar por um teste de dez segundos e abra ligeiramente a válvula de ar comprimido para começar a gerar um aerossol dentro do nebulizador.Pressione start no controlador de fluxo e abra imediatamente a válvula de ar comprimido totalmente. Quando o controlador de fluxo atingir cerca de nove segundos, comece a fechar a válvula de ar comprimido e feche o caixilho da capela o máximo possível. Assim que a válvula estiver totalmente fechada, desconecte o nebulizador da linha de ar comprimida.Feche totalmente o caixilho da hotte, desligue a bomba de vácuo e deixe os aerossóis saírem da hotte. Após cerca de 10 minutos, desconecte o modelo de pulmão do sistema de tubulação, tomando cuidado para não rachar as conexões da tubulação farpada e passe uma pinça sob a borda de cada tampa de saída do lóbulo para remover as tampas das saídas. Em seguida, transfira o papel de filtro de cada tampa para poços individuais de uma placa de 24 poços com o lado voltado para baixo.Quando todo o papel de filtro tiver sido coletado, coloque a placa no stage de um microscópio de fluorescência digital e ajuste o microscópio para uma ampliação de 4X e o canal de fluorescência apropriado. Em seguida, tire pelo menos três imagens do papel de filtro de cada lóbulo em locais aleatórios e salve as imagens como arquivos TIF. Sob condições de coleta de um litro por minuto em um pulmão saudável, terminado junto com a DPOC, o perfil de deposição determinado experimentalmente não é estatisticamente diferente dos dados clínicos que demonstram que a configuração imita com precisão a distribuição do fluxo de ar para cada um dos lobos pulmonares.Em comparação com o perfil de deposição de partículas não direcionadas, o uso de um tubo endotraqueal modificado gera um aumento de quase quatro vezes na entrega do lobo inferior esquerdo. Além de desviar mais de 96% das partículas entregues para o pulmão esquerdo. Alterando a configuração do local de liberação para atingir o lobo inferior direito, este dispositivo gera mais do que o dobro da entrega de partículas para o lobo direito e desvia 94% das partículas entregues para o pulmão direito.Em comparação com o perfil de deposição de partículas não direcionadas, o dispositivo de cilindro concêntrico causa um aumento de quase três vezes na entrega do lobo superior esquerdo, além de desviar mais de 87% das partículas entregues para o pulmão esquerdo. A eficiência do direcionamento também pode ser observada qualitativamente comparando as imagens do filtro de lóbulo alvo com os outros filtros de saída. Conforme ilustrado, o método de direcionamento mais eficaz produzirá uma alta deposição de partículas no lóbulo de interesse pretendido e uma baixa deposição nas saídas de lóbulo restantes.É essencial certificar-se de que os componentes estejam conectados corretamente para evitar vazamentos dentro do sistema, pois os vazamentos afetarão os resultados da deposição. Este protocolo permite que os pesquisadores testem potenciais dispositivos de administração de medicamentos para atingir regiões específicas do pulmão antes de ensaios clínicos, reduzindo o custo associado ao desenvolvimento de medicamentos e aumento da eficácia em pacientes humanos.

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