Name: Usando um modelo murino de estresse psicossocial na gravidez como um paradigma transcanalmente relevante para transtornos psiquiátricos em mães e bebês (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2021-06-13T13:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 39 s
Description: Aprenda a aplicar um modelo de estresse psicossocial crônico em camundongos grávidas para estudar transtornos perinatais. Este método avalia impactos neuroendócrinos e comportamentais maternos e no desenvolvimento da prole.

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Os autores desejam reconhecer o apoio do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais T32 GM063483-14 e da Fundação de Pesquisa Infantil de Cincinnati. Para dados adaptados de Zoubovsky et al., 2019, a Licença Comum Criativa pode ser encontrada no seguinte local: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Todos os experimentos em animais descritos foram aprovados pelo Comitê de Cuidados e Uso de Animais do Centro Médico Infantil de Cincinnati e estavam de acordo com as diretrizes dos Institutos Nacionais de Saúde. O acesso ad libitum à comida de roedor padrão e água era fornecido o tempo todo aos ratos, inclusive durante o paradigma CGS. Os ratos estavam alojados em um ciclo claro-escuro de 14 h/10 h (luzes em 06:00 h) a menos que especificado de outra forma (ou seja, exposição a luzes durante a noite).
1. Preparação para acasalamento cronometrado
<ol><li>Pelo menos 2 semanas antes de configurar acasalamentos cronometrados, abrigam os camundongos adultos juntos em uma gaiola padrão de rato (18,4 cm x 29,2 cm x 12,7 cm), quatro ratos por gaiola. Rotule cada rato feminino com um número de identificação específico através de uma tag de ouvido. NOTA: Foram utilizados para este protocolo camundongos fêmeas C57BL6 sem gravidez prévia e entre 3 a 6 meses de idade.</li>
	<li>Pelo menos uma semana antes de configurar acasalamentos cronometrados, abriga individualmente os ratos machos adultos para serem usados para acasalamento.</li>
</ol>2. Configuração de acasalamentos cronometrado
<ol><li>Configure os acasalamentos cronometrado às 18:00 h. Pegue duas fêmeas e coloque-as dentro de uma gaiola que segura um rato macho alojado individualmente. Separe os acasalamentos cronometrados na manhã seguinte às 08:00 h.</li>
</ol>3. Verificando o plugue copulatório, designado como dia gestacional 0.5 (G0.5)
<ol><li>Imediatamente após a separação de acasalamento cronometrado, verifique a presença de um plugue copulatório nos camundongos fêmeas. A presença de um plugue copulatório marcará G0.5. Deixe o mouse segurar a grade de arame dentro da gaiola e levante-a suavemente pela cauda para visualizar a abertura vaginal. NOTA: A presença de um plugue copulatório indica que a atividade sexual ocorreu, mas não garante uma gravidez. Ao tentar calcular o número de camundongos experimentais necessários, espere que 50% dos camundongos sejam plugados a partir de acasalamentos cronometrados e uma gravidez para cobrir a incidência de 60%-70%.</li>
	<li>Use um exame visual simples para identificar a presença de um plugue copulatório (uma massa esbranquiçada opaca dentro ou ligeiramente salientes da abertura vaginal). Se o plugue copulatório não for facilmente identificado por um simples exame visual, insira suavemente uma sonda final cega na abertura vaginal. Identifique os plugues localizados mais atrás na vagina pela resistência da inserção da sonda.</li>
	<li>Separe os camundongos fêmeas com plugues copulatórios e casa de grupo em gaiolas de rato padrão, 3 a 4 ratos por gaiola.</li>
</ol>4. Preparação para o paradigma CGS
<ol><li>Atribua aleatoriamente gaiolas que abrigam camundongos fêmeas com plugues copulatórios em dois grupos no G5.5: Control e CGS group. Tente randomizar gaiolas para ter um número aproximadamente igual de ratos por grupo. Transfira os ratos para limpar gaiolas padrão do mouse e rotule com um sinal de "não perturbe". Designar essas gaiolas como "gaiolas domésticas" para os ratos colocá-las no final de cada estressor.</li>
	<li>Designe uma sala separada na instalação do mouse para executar o paradigma CGS. Projete um regime de estressor de 11 dias, que vai de G6.5 a G17.5, para utilizar cada um dos estressores de 7 dias [exposição a objetos estranhos (mármores ou legos), exposição ao odor predador (roupa de rato suja), inclinação de gaiola de 30°, mudanças frequentes de roupa de cama, remoção de roupa de cama, movimento no shaker] duas vezes por dia, e para utilizar cada um dos 3 estressores noturnos (luzes noturnas acesas, mudança companheiro gaiola, exposição à roupa de cama molhada) durante a noite de uma forma aleatória. Para obter um possível cronograma amostral e um esquema de experimentos descritos abaixo, consulte a Figura 1. NOTA: Cada dia o estressor deve cair dentro do ciclo de luz dos ratos (luzes em 06:00 h-20:00 h), e durar 2 horas, com pelo menos uma pausa de 2 horas entre os estressores. Cada estressor noturno deve ser configurado no início do ciclo escuro (luzes apagadas 20:00 h) e separado no início do ciclo de luz (luzes acesas às 06:00 h).</li>
</ol>5. Executando o paradigma CGS
<ol><li>Configure estressores específicos em uma gaiola estática padrão com parte superior filtrada e garrafa de água na sala designada para o paradigma CGS. Prepare o número de gaiolas estáticas necessárias para o experimento, dependendo do número de gaiolas de rato designadas para serem submetidas a CGS durante a randomização. Antes de iniciar cada estressor, transfira as gaiolas do mouse do grupo CGS da sala de alojamento para a sala CGS. NOTA: Realize o manuseio/transferência de ratos da gaiola doméstica para gaiola experimental e de volta em capô de fluxo laminar.</li>
	<li>Aplique os seguintes estressores de acordo com o regime pré-projetado (consulte a etapa 4.2).<ol>
<li>Exposição a objetos estranhos (mármores ou legos): Coloque seis bolinhas de gude (14 mm de diâmetro) ou seis legos (diferentes formas, não excedendo 4 cm de altura) distribuídos aleatoriamente em uma gaiola estática limpa com roupa de cama de rato, sem incluir os filhotes de rato. Coloque os ratos junto com suas contrapartes da gaiola doméstica na gaiola estática com objetos estranhos por 2 h. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor. NOTA: Limpe os objetos estranhos após o uso.</li>
		<li>Exposição ao odor predador (roupa suja de rato): Coloque 1 cm em profundidade de cama de rato sujo fresco de ratos fêmeas em uma gaiola estática limpa sem cama de rato, sem incluir os filhotes de rato. Coloque os ratos junto com suas contrapartes da gaiola doméstica na gaiola estática com roupa de cama suja de rato por 2h. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor.</li>
		<li>Inclinação da gaiola de 30°: Coloque os ratos com suas contrapartes da gaiola em casa em uma gaiola estática limpa com roupa de cama do mouse, sem incluir os filhotes de rato. Incline a gaiola a 30° contra a parede por 2h. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor.</li>
		<li>Mudanças frequentes de roupa de cama: Coloque os ratos com suas contrapartes da gaiola doméstica em uma gaiola estática limpa com roupa de cama de rato, sem incluir os filhotes de rato. Substitua a cama do rato por roupa de cama de rato limpo a cada 10 minutos por 2 h. Durante as trocas de cama do mouse, coloque delicadamente os ratos em uma gaiola limpa diferente para evitar contato direto com os ratos. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor.</li>
		<li>Remoção de roupa de cama: Coloque os ratos junto com seus homólogos da gaiola doméstica em uma gaiola estática limpa vazia (sem cama de rato ou nestlets) por 2h. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor.</li>
		<li>Movimento no shaker: Coloque os ratos com suas contrapartes da gaiola em casa em uma gaiola estática limpa com roupa de cama do mouse, sem incluir os filhotes de rato. Coloque a gaiola estática em cima de um agitador de laboratório recíproco definido para 140 tacadas por minuto por 2 h. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor.</li>
		<li>Exposição noturna às luzes: Coloque os ratos com suas contrapartes da gaiola em casa em uma gaiola estática limpa com roupa de cama do rato, sem incluir os filhotes de rato. Mantenha as luzes acesas durante a noite (20:00 h-06:00 h) para interferir com o ciclo escuro. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor.</li>
		<li>Mudança do companheiro de gaiola: Transfira o rato para uma gaiola estática limpa com roupa de cama de rato que está sendo alojada por um grupo diferente de duas fêmeas (fêmeas intactas que não fazem parte do tratamento ou grupo controle). Mantenha o rato na gaiola estática com companheiros de gaiola desconhecidos durante a noite. Devolva o mouse para sua gaiola doméstica com suas contrapartes específicas da gaiola doméstica na conclusão do estressor.</li>
		<li>Exposição à roupa de cama molhada: Encha a gaiola estática com cama de rato com água limpa mantida a 24 °C até que a cama esteja saturada de água. Coloque os ratos junto com suas contrapartes da gaiola doméstica na gaiola estática com roupas de cama molhadas durante a noite. Devolva os ratos para sua gaiola com as mesmas contrapartes na conclusão do estressor.</li>
	</ol></li>
	<li>Durante o paradigma CGS, mantenha os ratos de controle imperturbáveis em suas gaiolas dentro da sala de alojamento.</li>
	<li>Substitua as gaiolas domésticas usadas por novas gaiolas domésticas no G10.5. No G17.5, ao final do estressor noturno, abrigam todos os ratos experimentais para se prepararem para a parturição e avaliações funcionais a jusante.</li>
</ol>6. Monitoramento dos camundongos experimentais durante o paradigma CGS
<ol><li>Monitore os camundongos a cada 1h durante a aplicação do estressor, exceto durante a noite.</li>
	<li>Exclua os camundongos que exibem sinais de socorro, incluindo feridas, letargia ou qualquer anormalidade física do experimento. Entre em contato com a equipe veterinária conforme necessário.</li>
</ol>7. Medir o ganho percentual de peso corporal durante a gestação nos camundongos experimentais (opcional)
<ol><li>No G6.5, pese os camundongos individualmente antes da exposição aos estressores. No G17.5, ao final do estressor noturno, pesam os ratos individualmente. Pesar os camundongos de controle nos pontos de tempo gestacionais equivalentes.</li>
	<li>Meça o ganho percentual de peso corporal durante a gestação, definindo o peso do primeiro dia do paradigma CGS (G6.5) em 100%.</li>
</ol>8. Medir os pesos da glândula suprarrenal relativa pós-parto em camundongos experimentais (opcional)
<ol><li>No pós-parto dia 2 (PP2), pese o controle e as barragens cgs individualmente. Eutanize as barragens por inalação de dióxido de carbono seguida de deslocamento cervical em um capô de fumaça.</li>
	<li>Coloque os camundongos em uma placa de dissecção, esterilize a área abdominal com 70% de etanol e abra a cavidade abdominal usando uma tesoura para fazer um corte vertical. Isole as glândulas suprarrenais localizadas adjacentes ao polo anterior dos rins com fórceps, bilateralmente. Dissecar cuidadosamente o tecido adiposo ao redor das glândulas suprarrenais sob um microscópio dissecando.</li>
	<li>Pesar as glândulas suprarrenais bilaterais individualmente. Calcule os pesos relativos da glândula suprarrenal em miligramas por grama (peso total das glândulas suprarrenais direitas e esquerdas/peso corporal).</li>
</ol>9. Medir a atividade do eixo adrenal hipotálamo hipotálamo pós-parto (HPA) nos camundongos experimentais (opcional)
<ol><li>Em preparação para as medições do eixo HPA, eutanize ninhadas a 6 filhotes por ninhada no pós-parto dia 0 (PP0). Use inalação de dióxido de carbono, seguida de decapitação com tesoura cirúrgica como método secundário de eutanásia.</li>
	<li>No pós-parto dia 2 (PP2), contenha individualmente o controle e as barragens CGS dentro de um tubo cônico de polipropileno bem ventilado de 50 mL por 20 minutos. Imediatamente após o estresse de contenção, remova o rato do tubo cônico e contenha o rato com a mão não dominante segurando a pele solta sobre os ombros e posterior para as orelhas para ter a pele sobre a mandíbula esticada.</li>
	<li>Puna a veia submandibular com uma lanceta ligeiramente atrás da mandíbula, mas anterior ao canal auditivo. Coletar até 100 μL de sangue materno em um tubo separador de soro. Após a coleta da amostra, aplique pressão suave com gaze no local da punção para parar o sangramento. Devolva as barragens para a gaiola quando o sangramento parar.</li>
	<li>Centrifugar o tubo separador de soro a 21.130 x g por 6 min e remover cuidadosamente o soro. Armazene o soro a -20 °C para uso posterior. Meça a concentração de corticosterona sérico por um kit ELISA seguindo o protocolo do fabricante.</li>
</ol>10. Medir as mudanças comportamentais pós-parto nos camundongos experimentais (opcional)
<ol><li>Para se preparar para a análise comportamental, o abate de ninhadas para 6 filhotes por ninhada em PP0.</li>
	<li>Realizar a análise da fragmentação do cuidado materno do PP2 ao PP5. Em cada dia, durante o ciclo de luz, expõe as barragens à sala de testes por um período de 5 minutos de habituação antes de filmar o comportamento materno por um período de 30 minutos.<ol>
<li>Avalie a fragmentação do cuidado materno medindo o comprimento médio de uma luta individual de lambida/preparação e o número total de ataques realizados pelas barragens19. NOTA: O comportamento de lambida/limpeza é definido como um comportamento onde a represa está fazendo contato com o corpo do filhote com a língua, ou o filhote está sendo manuseado pela represa com suas patas dianteiras. Um ataque é definido como um período ininterrupto de tempo onde a represa está engajada na lambida/preparação de seus filhotes.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Realizar análise de anedonia via teste de preferência de sacarose (SPT) do PP0 ao PP6. Exponha as barragens a uma garrafa de 100 mL de água limpa e uma garrafa de 100 mL de solução de sacarose de 4% em sua gaiola doméstica. Meça a quantidade de água e sacarose consumidas (em mL) diariamente. Intercambie a colocação da garrafa na gaiola. Calcule a preferência de sacarose utilizando as médias dos últimos 4 dias: preferência % = [(consumo de sacarose / sacarose + consumo de água) x 100].</li>
	<li>Realize a análise do comportamento semelhante à ansiedade através de um labirinto zero elevado (EZM) em PP8. Coloque as barragens individualmente no aparelho EZM composto por dois quadrantes fechados e dois quadrantes abertos elevados do chão. Permita que as barragens explorem o labirinto sem ser incomodado por 5 minutos. Quantifique o tempo gasto no quadrante aberto e o número de entradas nos quadrantes abertos.</li>
</ol>11. Medir as alterações do peso da prole pós-natal (opcional)
<ol><li>Para se preparar para a análise do peso da prole, o abate de ninhadas para 6 filhotes por ninhada no dia do nascimento (pós-natal dia 0, PN0).</li>
	<li>Registo o peso dos filhotes em PN0 e em diferentes pontos de tempo durante o pós-natal (PN2, 7, 15, 21).</li>
</ol>

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<li>Nugent, B. M., Bale, T. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+omniscient+placenta%3A+metabolic+and+epigenetic+regulation+of+fetal+programming%5BTitle%5D)+AND+%22Frontiers+in+Neuroendocrinology%22%5BJournal%5D)">The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming.</a> Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).</li>
</ol>

Os autores não têm conflitos de interesse para divulgar.

Expor os camundongos gestantes à CGS perturba a função neuroendócrina materna pós-parto, incluindo a resposta do eixo HPA a novos estressores, e está associada a várias anormalidades comportamentais relevantes para o humor perinatal e transtornos de ansiedade. Dado que o modelo emprega a utilização de um fator de risco ambiental, espera-se maior variação fenotípica do que observada de outra forma nos modelos genéticos22. No entanto, os resultados obtidos a partir da aplicação do paradigma CGS pode...

Os mecanismos subjacentes ao aumento da suscetibilidade a distúrbios neuropsiquiátricos em mães e bebês após exposições maternas adversas no período peripartum permanecem amplamente desconhecidos. Alterações fisiológicas maternas substanciais ocorrem durante a gravidez e a transição para o período pós-parto, incluindo várias adaptações neuroendócrinas que são hipóteses de serem críticas não apenas para o neurodesenvolvimento saudável da prole, mas também para a preservação da saúde mental materna1,2. Ao nível do eixo adrenal hipotalâmico materno (HPA), observam-se adaptações nos níveis circadianos e induzidos pelo estresse da liberação glicocorticoide, incluindo um ritmo mais achatado da atividade do eixo HPA diurno e a resposta do eixo HPA amortecida aos estressores agudos3,4,5. Dado que a atividade aprimorada do eixo HPA é relatada em um subconjunto de mulheres com desregulação afetiva pós-parto, incluindo aumento dos níveis de glicocorticoides circulantes e feedback negativo inibido6,7,8, exposição a estressores que resultam em aumento da reatividade do estresse pós-parto e prevenção de adaptações maternas do eixo HPA são pensadas para aumentar a suscetibilidade a distúrbios neuropsiquiátricos.
Para elucidar os efeitos do estresse na desregulação afetiva em mães e bebês, vários modelos de rodent de estresse no período peripartum foram gerados. A maioria desses modelos é caracterizada pela aplicação de estressores físicos que resultam em desafios homeostáticos e alterações no estado fisiológico da barragem9, como estresse de contenção crônica10 e estresse na natação durante a gestação11, ou exposição ao choque pós-parto12. Embora esses paradigmas tenham sido demonstrados para resultar no surgimento de comportamentos depressivos pós-parto e alterações no cuidado materno10,11,12, eles têm sido limitados por sua incapacidade de capturar com precisão a natureza psicossocial dos estressores comumente vivenciados pelas mães humanas. Isso se torna particularmente importante ao tentar revelar as consequências neuroendócrinas do estresse crônico no período peripartum, uma vez que o processamento de diferentes tipos de estressores é pensado para ser mediado por diferentes redes neurais orquestrando a ativação do eixo HPA9.
Para superar essa limitação, diversos grupos têm desenhado paradigmas de estresse empregando insultos psicossociais ou uma combinação de estressores físicos e psicossociais. O modelo de separação materna, onde as barragens são separadas de seus filhotes por várias horas por dia durante o período pós-parto13,14, e o modelo crônico de estresse social, onde as barragens são expostas a um intruso masculino na presença de suas ninhadas15,16, têm sido capazes de reproduzir o surgimento de anormalidades no cuidado materno e fenótipos depressivos associados a paradigmas de estresse físico. O paradigma crônico de estresse ultramamsário, onde camundongos gestantes são expostos a uma variedade de insultos psicossociais, incluindo inclinação de gaiola e iluminação noturna, bem como insultos fisiológicos substanciais, como estresse de contenção e restrição alimentar, revelou ainda mais exposição a uma natureza mista de estressores resulta em anormalidades no comportamento materno, incluindo prejuízos na agressão materna, bem como a desregulamentação na atividade circadiana do eixo HPA17,18. Consistente com esses resultados, um modelo alternado de restrição e superlotação durante a gestação resulta em elevações nos níveis de corticosterona circadiana materna pós-parto, bem como alterações no cuidado materno, embora não sejam observadas diferenças na re-atividade do eixo HPA após a exposição pós-parto a novos insultos agudos1.
Uma expansão desse trabalho, gerando um paradigma de estresse gestacional que emprega múltiplos insultos psicossociais apresentados de forma imprevisível e minimiza o uso de estressores fisiológicos. Estudos já mostraram anteriormente que esse paradigma de estresse psicossocial crônico (CGS) resulta no desenvolvimento da disfunção do eixo HPA materno, incluindo maior reatividade do estresse no início do pós-parto19. Essas alterações estão associadas a anormalidades no comportamento materno, incluindo alterações na qualidade da assistência materna recebida pelos filhotes, e o surgimento de comportamentos anedônicos e parecidos com ansiedade19, características consistentes com o humor perinatal e transtornos de ansiedade20,21. Além disso, o ganho de peso dos filhos reduz durante o período pós-natal após a exposição no útero ao CGS19,sugerindo que o CGS pode ter efeitos de programação negativa persistentes nas gerações futuras.
O objetivo no desenvolvimento do paradigma CGS foi utilizar principalmente estressores clinicamente relevantes, que capturam com precisão o tipo, intensidade e frequência de insultos frequentemente associados à disregulação neuroendócrina e ao desenvolvimento de transtornos de humor perinatal e ansiedade. Aqui, o estudo fornece um protocolo detalhado de como submeter camundongos gestantes ao CGS, bem como avaliações a jusante que podem ser usadas para testar a validade do modelo.

<table><tbody><tr><td>Lanceta animal</td><td>Braintree Scientific Inc.</td><td>GR4MM</td><td></td></tr><tr><td>Ponta de prova sem corte</td><td>Fine Science Tools</td><td>10088-15</td><td>Usado para verificar se há plugues copulatórios</td></tr><tr><td>Garrafas para SPT</td><td>Braintree Scientific Inc.</td><td>WTRBTL S-BL</td><td>garrafa de água de vidro de 100 mL com rolha e tubo esferográfico de sipper, graduada em 1 mL.</td></tr><tr><td>Tubos cônicos (50 mL)</td><td>Corning Inc.</td><td>352098</td><td>Usado para conter camundongos para medir a resposta do eixo HPA ao estresse agudo. Certifique-se de que o tubo cônico tenha uma pequena abertura na extremidade para ventilação.</td></tr><tr><td>Legos</td><td></td> <td>Amazon-Marbles</td><td></td></tr> <tr><td></td><td></td><td>Amazon-Mouse</td><td></td></tr> <tr><td>Corticosterona ELISA kit</td><td>Biovendor</td><td>RTC002R</td><td></td></tr><tr><td>Mouse EZM</td><td>TSE</td> <td>Systems-Agitador</td><td></td></tr> de <tr><td>laboratório recíproco</td><td>Labnet international</td><td>S2030-RC-B</td><td></td></tr><tr><td>Tubos separadores de soro</td><td>Becton Dickinson</td><td>365967</td><td></td></tr><tr><td>Gaiola estática - fundo</td><td>Alternative Design Manufacturing and Supply Inc.</td><td>RC71D-PC</td><td></td></tr><tr><td>Gaiola estática - tampos ventilados filtrados</td><td>Alternative Design Manufacturing and Supply Inc.</td><td>FT71H-PC</td><td></td></tr></tbody></table>

usando um modelo murino de estresse psicossocial na gravidez como um paradigma transcanalmente relevante para transtornos psiquiátricos em mães e bebês

Using a Murine Model of Psychosocial Stress in Pregnancy as a Translationally Relevant Paradigm for Psychiatric Disorders in Mothers and Infants

O período peripartum é considerado um período sensível onde exposições maternas adversas podem resultar em consequências negativas a longo prazo tanto para a mãe quanto para os filhos, incluindo o desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos. Fatores de risco ligados ao surgimento da desregulação afetiva no díade materno-infantil têm sido extensivamente estudados. A exposição ao estresse psicossocial durante a gravidez tem emergido consistentemente como um dos preditores mais fortes. Vários modelos de roedores foram criados para explorar essa associação; no entanto, esses modelos dependem do uso de estressores físicos ou de um número limitado de estressores psicossociais apresentados de forma repetitiva, que não captam com precisão o tipo, intensidade e frequência de estressores experimentados pelas mulheres. Para superar essas limitações, foi gerado um paradigma de estresse psicossocial crônico (CGS) que emprega diversos insultos psicossociais de diferentes intensidades apresentados de forma imprevisível. O manuscrito descreve este novo paradigma CGS onde camundongos gestantes, do dia gestacional 6,5 a 17,5, são expostos a vários estressores durante o dia e durante a noite. Estressores diurnos, dois por dia separados por uma quebra de 2h, variam de exposição a objetos estranhos ou odor predador a mudanças frequentes na roupa de cama, remoção de roupa de cama e inclinação da gaiola. Os estressores durante a noite incluem exposição contínua à luz, troca de companheiros de gaiola ou roupas de cama molhadas. Já mostramos anteriormente que a exposição ao CGS resulta no desenvolvimento de anormalidades neuroendócrinas e comportamentais maternas, incluindo aumento da reatividade do estresse, o surgimento de padrões de cuidados maternos fragmentados, anedonia e comportamentos relacionados à ansiedade, características fundamentais de mulheres que sofrem de humor perinatal e transtornos de ansiedade. Este modelo CGS, portanto, torna-se uma ferramenta única que pode ser usada para elucidar defeitos moleculares subjacentes à desregulação afetiva materna, bem como mecanismos trans-placentários que impactam o neurodesenvolvimento fetal e resultam em consequências comportamentais negativas a longo prazo na prole.

Expor os camundongos gestantes ao CGS resulta em alterações nos parâmetros crônicos de estresse relevantes, incluindo a redução do ganho de peso corporal durante a gravidez (Figura 2A) e o aumento dos pesos da glândula suprarrenal no período pós-parto(Figura 2B)19. É importante ressaltar que a exposição ao CGS resulta em anormalidades pós-parto na função neuroendócrina materna. As barragens CGS exibem um eixo HPA hiperativo, evidenciado p...

O paradigma do estresse psicossocial crônico (CGS) emprega estressores clinicamente relevantes durante a gravidez em camundongos para modelar transtornos psiquiátricos de mães e bebês. Aqui, fornecemos um procedimento passo-a-passo de aplicação do paradigma CGS e avaliações a jusante para validar esse modelo.

Usando um modelo murino de estresse psicossocial na gravidez como um paradigma transcanalmente relevante para transtornos psiquiátricos em mães e bebês

The peripartum period is considered a sensitive period where adverse maternal exposures can result in long-term negative consequences for both mother and ...

Nosso protocolo é significativo porque representa um novo paradigma para avaliar os efeitos do estresse crônico, especificamente o estresse psicossocial, sobre os desfechos da gravidez. Neste protocolo, expõemos camundongos grávidas a vários insultos psicossociais de diferentes intensidades de forma imprevisível. Paradigmas anteriores do modelo animal empregavam estressores físicos ou um número limitado de estressores administrados repetidamente, o que não reflete a experiência das mulheres durante a gravidez.Nosso modelo crônico de estresse psicossocial supera essas limitações. Este método tem amplas ramificações para diversas áreas de pesquisa, incluindo saúde mental materna e pesquisa relacionada ao desenvolvimento infantil adverso, e de forma mais ampla, para a compreensão das origens do desenvolvimento da doença adulta através de eventos intrauterinos adversos. Antes de iniciar cada estressor no paradigma CGS, leve os ratos do grupo CGS da sala de alojamento para a sala designada para CGS.Exponha os camundongos a diferentes estressores após um regime de estresse de 11 dias que vai do dia gestacional 6,5 a 17,5. Para expor os ratos a objetos estranhos, distribua aleatoriamente seis bolinhas de gude ou seis Legos de diferentes formas em uma gaiola estática limpa com cama de rato sem os filhotes de rato. Coloque todos os ratos de uma gaiola em casa na gaiola estática com objetos estranhos por duas horas, em seguida, devolva os ratos para sua gaiola doméstica.Para expor os ratos ao odor predador, coloque um centímetro de cama suja de ratos fêmeas em uma gaiola estática limpa sem cama de rato ou nestlets. Coloque todos os ratos de uma gaiola em casa na gaiola estática com cama suja de rato por duas horas, em seguida, devolva os ratos para sua gaiola doméstica. Para expor os ratos a uma inclinação da gaiola, coloque todos os ratos de uma gaiola em uma gaiola estática limpa com cama de rato sem os filhotes.Mantenha a gaiola inclinada em um ângulo de 30 graus contra a parede por duas horas, em seguida, devolva os ratos para sua gaiola doméstica. Para expor os ratos a mudanças frequentes de cama, coloque todos os ratos de uma gaiola em uma gaiola estática limpa com cama de rato sem os filhotes. A cada 10 minutos, mova suavemente os ratos para uma gaiola limpa diferente e substitua a cama do mouse.Depois de duas horas, devolva os ratos para sua gaiola. Para expor os ratos à remoção de roupas de cama, coloque todos os ratos de uma gaiola em uma gaiola estática vazia e limpa sem cama de rato ou nestlets por duas horas, em seguida, devolva os ratos para sua gaiola doméstica. Para expor os ratos ao movimento em um agitador, coloque todos os ratos de uma gaiola em uma gaiola estática limpa com cama de rato sem os filhotes.Coloque a gaiola estática em cima de um agitador de laboratório recíproco definido para 140 golpes por minuto durante duas horas, em seguida, devolva os ratos para sua gaiola doméstica. Para expor os ratos às luzes durante a noite, coloque todos os ratos de uma gaiola em uma gaiola estática limpa com cama de rato sem os filhotes. Mantenha as luzes acesas durante a noite para interferir com o ciclo escuro.No dia seguinte, devolva os ratos para sua gaiola. Para expor um rato a novos companheiros de gaiola, transfira o rato para uma gaiola estática limpa com cama de rato contendo dois ratos fêmeas desconhecidos. Deixe o rato na gaiola estática com os companheiros de gaiola desconhecidos durante a noite.No dia seguinte, devolveu o rato para sua gaiola com colegas de gaiola conhecidos. Para expor os ratos à roupa de cama molhada, saturar a cama do rato em uma gaiola estática com água limpa mantida a 24 graus Celsius. Coloque todos os ratos de uma gaiola em casa na gaiola estática com roupa de cama molhada durante a noite.No dia seguinte, devolva os ratos para sua gaiola. Após o regime de estressor ser concluído no dia gestacional 17.5, abrigam todos os camundongos experimentais para se prepararem para a parturição e avaliações funcionais a jusante. Expor camundongos gestantes ao CGS causa alterações nos parâmetros crônicos relevantes para o estresse, como a redução do ganho de peso corporal durante a gravidez e o aumento dos pesos das glândulas suprarrenais no período pós-parto.É importante ressaltar que as barragens CGS exibem anormalidades pós-parto e função neuroendócrina materna, como evidenciado pelo aumento dos níveis de corticosterona sérico após um novo insulto agudo. Além disso, as barragens cgs apresentam alterações no cuidado materno, refletidas pelo aumento do grau de fragmentação dos sinais maternos recebidos pelos filhotes. A duração média das lutas de lambida/preparação é reduzida enquanto o número médio de lutas é aumentado, indicando numerosos episódios curtos de comportamento de nutrição.A preferência por sacarose também é deprimida nas barragens cgs quando comparada com as barragens de controle, sugerindo a presença de anedonia. Por fim, as barragens CGS também apresentam comportamentos relacionados à ansiedade aumentados, medidos por uma redução do tempo gasto nos quadrantes abertos do EZM quando comparados às barragens de controle. Na prole, a exposição ao CGS no útero resulta em diminuição do ganho de peso durante o pós-natal do pós-natal de 7 a 21 anos, embora não haja diferenças ao nascer.Essa redução do ganho de peso corporal está presente em ambos os sexos. Ao tentar esse procedimento, estabelecer um cronograma para a obtenção de gestações cronometradas e implementar consistentemente toda a série, os estressores psicossociais imprevisíveis variáveis são críticos. Essa técnica pode ajudar a responder a perguntas interessantes, como o estresse psicossocial materno pode causar efeitos específicos do sexo na função placentária ou no desenvolvimento e comportamento do cérebro dos filhos?E esses efeitos podem ser revertidos ou modificados por intervenção farmacológica ou assistência materna pós-natal?

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Research

JoVE Journal

Behavior

Comportamento

Este artigo descreve o uso de residente intruso estresse social crônico como um paradigma ethologically relevantes para a depressão pós-parto modelo e ansiedade em roedores lactantes.

Usando Social Stress Crônico ao Modelo depressão pós-parto em lactação Roedores

O protocolo de estresse leve crônico imprevisível (UCMS) é um método validado para estudar mudanças comportamentais e fisiológicas associadas ao estresse crônico e sintomas depressivos. Oito semanas de imposição do protocolo UCMS induzem mudanças comportamentais e maus resultados de saúde em roedores de ambos os sexos.

Uma crônica Protocolo de estresse leve Imprevisível para sintomas depressivos Instigando, mudanças de comportamento e resultados negativos de saúde em Roedores

Estamos medindo a sensibilidade ea ativação de células mastro mecânico perigenital na próstata masculina de camundongos C57BL / 6 que foram submetidos a um paradigma de estresse precoce - separação materna neonatal, de modo a induzir um modelo pré-clínico de síndrome de dor pélvica / crônica prostatite crônica.

Avaliação da Perigenital Sensibilidade e Prostatic Mast Ativação celular em um rato modelo de Separação Materna Neonatal

A ativação imune materna (MIA) é um modelo para um fator de risco ambiental de autismo e esquizofrenia. O objetivo deste artigo é fornecer um procedimento passo a passo de como induzir MIA em camundongos prenhes, a fim de aumentar a reprodutibilidade deste modelo.

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Aqui nós apresentamos o protocolo imprevisíveis stress leve crônica em ratos. Este protocolo induz um fenótipo de depressivo, como a longo prazo e permite avaliar a eficácia dos antidepressivos putativos em reverter os défices de depressiva como comportamentais e neuromolecular.

O protocolo de estresse suave crônico imprevisível para induzir Anhedonia em ratos

A infecção materna é um fator de risco para distúrbios do neurodesenvolvimento. Modelos de camundongos de ativação imune materna (MIA) podem elucidar o impacto da infecção no desenvolvimento e função cerebral. Aqui, diretrizes gerais e um procedimento são fornecidos para produzir descendentes confiáveis e suscetíveis expostos ao MIA.

Gerando um Modelo Reprodutível de Ativação Imune Materna de Gestações Médias usando Poly(I:C) para Estudo de Suscetibilidade e Resiliência em Descendentes

Este protocolo descreve um modelo animal para estudar como a adversidade no início da vida, provocada por um ambiente empobrecido e cuidados maternos imprevisíveis durante o período pós-natal precoce, afeta o desenvolvimento do cérebro e o risco futuro de transtornos mentais.

Cama e nidificação limitadas como modelo para adversidades no início da vida em camundongos

Este protocolo detalha como realizar o estresse crônico de derrota social de 10 dias em camundongos machos adolescentes para produzir evitação social duradoura na idade adulta em mais de 60% dos camundongos.

Estresse crônico de derrota social em camundongos machos adolescentes

Ao integrar quatro estressores sociais diários, o presente estudo descreve um modelo de estresse social integrado múltiplo (MISS) para transtornos psiquiátricos em camundongos C57BL / 6J fêmeas. Após dez dias de exposição repetida ao MISS, os camundongos desenvolveram fenótipos depressivos e ansiosos, fornecendo assim um modelo animal natural baseado em etiologia para estudar transtornos psiquiátricos em mulheres.

Um modelo de estresse social integrado múltiplo para transtornos psiquiátricos em camundongos C57BL / 6J fêmeas

O artigo fornece um protocolo abrangente para gerar um modelo de camundongos de ativação imunológica materna (MIA) para estudar os efeitos da inflamação gestacional precoce no neurodesenvolvimento, incluindo métricas-chave para garantir confiabilidade e reprodutibilidade.

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Aprenda a aplicar um modelo de estresse psicossocial crônico em camundongos grávidas para estudar transtornos perinatais. Este método avalia impactos neuroendócrinos e comportamentais maternos e no desenvolvimento da prole.

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