Name: Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 4 s
Description: Aprenda a síntese de aziridinas enantiopuras não ativadas por cristalização seletiva em larga escala. Este método demonstra aplicação na produção de alcaloides biemamida B, D e epiallo-isomuscarina.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Esta pesquisa foi apoiada pela National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803) com o Centro para Novas Direções em Síntese Orgânica e um HufS Grant 2022.

1. Síntese da mistura diastereomerica de aziridina quiral (-)-mentholyl derivado (1)
<ol><li>Adicione 2,3-dibromopropano (-)-mentol éster 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1.0 equiv) e uma barra de agitação magnética em uma atmosfera de fundo redondo de dois pescoços seca de 250 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2).</li>
	<li>Adicione acetonitrilo anidro (60 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.</li>
	<li>Em seguida, esfrie a mistura de reação a 0 °C usando um banho de gelo e mexa a mistura de reação por 5 min.</li>
	<li>Adicione carbonato de potássio (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 equiv) na mistura de reação na mesma temperatura e deixe mexer por 30 minutos.</li>
	<li>Adicione (2R)-feniltilamina (2,0 mL, 16,29 nM, 1,2 equiv) de forma dropwise à temperatura ambiente (RT) e permita que a mistura de reação mexa por 12 h.</li>
	<li>Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina usando 9:1 v/v hexano:acetato etílico (EtOAc; Rf = 0,4) como eluente.</li>
	<li>Após a reação completa, filtre a mistura sobre papel filtro (tamanho de poros 70 mm).</li>
	<li>Em seguida, adicione água (30 mL) no filtrado orgânico e extraia a camada orgânica com Et2O (2 x 50 mL) duas vezes usando um funil separador.</li>
	<li>Seque os extratos orgânicos combinados acima de 7,5 g de anidro Na2SO4 e concentre-se em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo. NOTA: Agora uma mistura bruta de aziridina quiral diastereomeric contendo ambos os isômeros de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilciclonhexyl1-((R)-1-fenililotilal)aziridina-2-carboxilato e (S)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (4,1 g, 90%) é obtido.</li>
	<li>Isolamento da aziridina quiral (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl 1-((R)-1- feniltil)aziridina-2-carboxilato (2) por um método de cristalização seletiva<ol>
<li>Adicione 8,7 g da mistura bruta de aziridina quiral (-)-Menthol éster 1 derivado e dissolva em 70 mL de metanol a um frasco de fundo redondo de 250 mL seco no forno.</li>
		<li>Agora aqueça a mistura de reação até 70 °C usando um banho de água quente, depois esfrie a mistura de reação a -10 °C até formar cristal sólido.</li>
		<li>Filtre o composto sólido sobre um papel filtro (tamanho de poros 70 mm) para obter 2,2 g de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicclohexyl 1-((R)-1-fenililotil)aziridine-2-carboxilillateyl (2) ester.</li>
		<li>Concentre a solução de filtragem novamente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo, dissolver 50 mL de etanol na mistura de reação restante e recriminar a -10 °C para obter 1,2 g de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclonhexyl 1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (2).</li>
		<li>Neste momento, use o outro etanol de álcool da mesma forma que o metanol.</li>
		<li>Após a recristalização, filtre novamente sobre um papel filtro (tamanho de poros 70 mm), concentre o restante bruto de 5,3 g de solução de filtrado completamente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo, e adicione 50 mL de um solvente de hidrocarboneto pentane.</li>
		<li>Mantenha a solução de reação restante em -15 °C. NOTA: Agora, um composto sólido de quase 1,9 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato é (3).</li>
		<li>Após a obtenção de cristais, concentre a solução novamente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo e dissolva-a em 30 mL de solvente de hidrocarbonetos de pentanto.</li>
		<li>Recristallize novamente a -15 °C para obter 0,8 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carbox ester (2').</li>
	</ol></li>
	<li>Obtenção (R)-ethyl 1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (3)<ol>
<li>Adicionar (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (2) (0,167 g, 0,57 mM) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob atmosfera de nitrogênio (N2).</li>
		<li>Adicione 1,8 mL de etanol ao frasco de reação usando uma seringa hermética e mexa no RT.</li>
		<li>Em seguida, adicione carbonato de potássio (0,40 g, 20,28 mmol, 4.0 equiv) e mexa no RT por 2 dias.</li>
		<li>Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina (eluente, 8:2 v/v, hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,6).</li>
		<li>Após a conclusão da reação, filtre a mistura sobre o papel filtro (tamanho de poros 70 mm), depois adicione água (5 mL) no filtrado orgânico e extraia a camada orgânica com CH2Cl2 (2 x 15 mL) duas vezes usando um funil separador.</li>
		<li>Seque os extratos orgânicos combinados acima de 3,0 g de anidro Na2SO4 e concentre-se em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.</li>
		<li>Purifique o produto bruto por cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (malha 70-230) para pagar um produto puro (R)-ethyl 1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (3) (950 mgs, 88%). Rf (30% EtOAc/hexano = 0,50).</li>
	</ol></li>
</ol>2. Regio e stereoselective aziridine ring-opening por nucleófilo azide para a síntese total de biemamida B e biemamida D
<ol><li>Síntese de (R)-ethyl 2-azido-3-((((R)-1-feniltil)amino)propanoato (5)<ol>
<li>Transfira (500 mg, 2,20 mM, 1.0 equiv) de quiral (S)-ethyl 1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (4) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 50 mL sob atmosfera aberta.</li>
		<li>Adicione 50% de etanol aquoso (15 mL) à mistura de reação.</li>
		<li>Esfrie a mistura de reação a 0 °C e adicione ácido sulfúrico concentrado (36 N) para manter quase pH 4.0 e mexa por 5 min.</li>
		<li>Adicione azida de sódio (370 mgs, 5,70 mM, 2,5 equiv) a 0 °C e deixe que a mistura de reação mexa por 10 minutos na mesma temperatura e depois aqueça em RT.</li>
		<li>Em seguida, adicione AlCl3∙6H2O (55 mgs, 0,22 mM, 0,1 equiv) como catalisador no mesmo RT e deixe mexer por mais 3 h.</li>
		<li>Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina (eluente, 6:4 v/v, hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,2).</li>
		<li>Sacie a mistura de reação com duas porções de NaHCO3 saturados de 20 mL.</li>
		<li>Em seguida, filtre a mistura bruta sobre uma almofada celite com etanol (2 x 10 mL).</li>
		<li>Concentre a mistura de reação em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.</li>
		<li>Extrair a camada orgânica com CH2Cl2 (2 x 50 mL) duas vezes usando um funil de separação.</li>
		<li>Em seguida, seque a camada orgânica combinada acima de 5,0 g de anidro Na2SO4 por 5 min.</li>
		<li>Concentre a camada orgânica bruta em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo para pagar um produto de azida bruto.</li>
		<li>Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (malha 70-230) ao eludir com 40% de EtOAc/hexano (Rf = 0,20) para pagar 490 mgs (rendimento de 90%) de (R)-ethyl 2-azido-3-(((R)-1-fenililo-amino)propanoato (5) como um líquido viscoso.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Síntese de (9H-Fluoren-9-yl)metil(3-(((R)-3-metil-2,4-dioxo-1-((R)-1 feniltil)hexahydro pyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamate (7)<ol>
<li>Transferir 150 mg de quiral (R)-5-amino-3-metil-1-((R)-1-feniltil) dihydropyrimidina-2,4(1H,3H)-dione (6) (150 mgs, 0,60 mM, 1,0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob a atmosfera N2 .</li>
		<li>Adicione ch2cl2 seco (15,0 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.</li>
		<li>Em seguida, esfrie a mistura de reação a 0 °C usando um banho de gelo e mexa a mistura de reação por 5 min.</li>
		<li>Adicione Fmoc-beta-alanina (377 mgs, 1,20 mM, 2,0 equiv) e DIPEA (0,67 mL, 3,64 mM, 6,0 equiv) a 0 °C e mexa por 5 min.</li>
		<li>Adicione EDCI (347 mgs, 1,82 mM, 3,0 equiv) e HOBt (165 mgs, 1,21 mM, 2,0 equiv) à mistura de reação a 0 °C e deixe mexer por 10 min na mesma temperatura.</li>
		<li>Mantenha a mistura de reação no RT e deixe mexer por mais 8 h.</li>
		<li>Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina usando (2:8 v/v, hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,4) como eluente.</li>
		<li>Sacie a mistura de reação com água (10 mL).</li>
		<li>Lave a camada orgânica combinada com salmoura (15 mL), depois extraia a camada orgânica com CH2Cl2 (2 x 20 mL) duas vezes usando um funil separador.</li>
		<li>Em seguida, seque a camada orgânica combinada acima de 5,0 g de anidro Na2SO4 por 5 min e concentre-a em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.</li>
		<li>Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (70-230 malha) eluvando com 80% de EtOAc/hexano (Rf = 0,40) para pagar 295 mg de (7) (rendimento de 90%).</li>
	</ol>
</li>
</ol>3. Reação estereosetária de mukaiyama aldol com quiral aziridine-2-carboxaldeído e Seu regio e arreoselétrico aziridina a abertura do anel por nucleófilo hidroxy interno para a síntese total de (-)- epiallo-somuscarina (17)
<ol><li>Síntese de (S)-4-hidroxi-4-((R)-1-((R)-1-fenililotila)aziridin-2-yl)butan-2-one (12)<ol>
<li>Transferir (R)-1-(R)-1-feniltil)aziridina-2-carbaldeído (10) (140 mgs, 0,8 mM, 1.0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob atmosfera N2 .</li>
		<li>Adicione ch3CN seco (4,0 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.</li>
		<li>Em seguida, esfrie a mistura de reação a -20 °C usando um banho de acetona de gelo e mexa a mistura de reação por 5 minutos.</li>
		<li>Adicione ZnCl2 anidro (108 mg, 0,8 mM, 1.0 equiv) à mistura de reação a -20 °C e deixe mexer por 5 min.</li>
		<li>Em seguida, adicione trimetil (prop-1-en-2-yloxy)silane (11) (104 mgs, 0,8 mM, 1,0 equiv) dissolvido em CH3CN seco (3,0 mL) à mistura de reação a -20 °C de forma caída e permita que a mistura de reação mexa por 1h na mesma temperatura.</li>
		<li>Monitore o progresso da reação usando cromatografia de camada fina usando 8:2 v/v hexano:acetato etílico (EtOAc), Rf = 0,2) como um eluent.</li>
		<li>Sacie a mistura de reação com NaHCO 3 saturado( 4 mL).</li>
		<li>Extrair a camada orgânica com EtOAc (2 x 15 mL) duas vezes usando um funil de separação.</li>
		<li>Seque a camada orgânica combinada com 3,0 g de anidro Na2SO4 e concentre-a em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.</li>
		<li>Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (malha 70-230) ao eludir com 80% de EtOAc/hexano, (Rf = 0,20) para pagar 58 mg de (S)-4-hidroxi-4-((R)-1-((R)-1-feniltil)aziridin-2-yl)butan-2-one) (12) (85% de rendimento).</li>
	</ol></li>
	<li>Síntese de (R)-N-((2R,3 S,5 R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxicodona)-5-metiltetra hidrofuran-2-yl)-metil)-1-fenilezhanamina (15)<ol>
<li>Transferência (S)-4-(tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((R)-1-((R)-1-fenilethyl) aziridin-2-yl)butan-2-one (13) (400 mgs, 1,15 mM, 1,0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de dois pescoços seco de 25 mL sob a atmosfera N2 .</li>
		<li>Adicione thf anidro (50 mL) ao frasco de reação usando uma seringa hermética.</li>
		<li>Esfrie a mistura de reação a -78 °C usando um banho seco de acetona de gelo e deixe mexer por 5 minutos.</li>
		<li>Em seguida, adicione o tri-seg-butylboroidride de lítio (L-selectride) (solução de 1 M em THF) (2,3 mL, 2,0 equiv) na mistura de reação a -78 °C e deixe mexer por mais 25 min.</li>
		<li>Aqueça a mistura de reação ao RT e deixe mexer por 8h.</li>
		<li>Monitore o progresso da reação por TLC usando 30% DeTAc/hexano (Rf = 0,40) como eluente.</li>
		<li>Após o consumo completo do composto 13, sacie a mistura de reação com 0,1 M de NaOH (5 mL).</li>
		<li>Extrair a camada orgânica com EtOAc (3 x 15 mL), depois lavar com salmoura (15 mL).</li>
		<li>Seque a camada orgânica acima de 3,0 g de anidro Na2SO4 e concentre-se em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo.</li>
		<li>Purifique o produto bruto com cromatografia de coluna de fase normal em gel de sílica (70-230 malha, eluente, 8:2 v/v, hexano:acetato de etila (EtOAc), Rf = 0,2) para pagar um composto puro (15) (382 mgs, 95% de rendimento).</li>
	</ol></li>
	<li>Síntese de iodeto (-)-epiallo-isomuscarina (17)<ol>
<li>Transfira composto 16 (20 mgs, 0,15 mM, 1.0 equiv) e uma barra de agitação magnética em um frasco de fundo redondo de 10 mL seco no forno sob a atmosfera N2 .</li>
		<li>Adicione 3 mL de frasco de reação EtOAc usando uma seringa hermética.</li>
		<li>Em seguida, adicione iodeto de metila (0,4 mL, 3,0 mM) à mistura de reação no RT.</li>
		<li>Adicione 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidina (PMP) (0,05 mL, 0,3 mM, 2,0 equiv) à mistura de reação a 0 °C.</li>
		<li>Em seguida, mantenha a mistura de reação no RT e deixe mexer por mais 16 horas.</li>
		<li>Evaporar o solvente em vacuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo para dar o produto bruto.</li>
		<li>Lave três vezes adicionando (3 x 5 mL) 10% meOH em EtOAc à mistura de reação bruta.</li>
		<li>Em seguida, lave a mistura bruta com n-Pentane (5 mL) e concentre-se sob vácuo (<15 mbar) usando um evaporador rotativo para alcançar iodeto puro (-)-epiallo-isomuscarina (17) (32 mg, 68%).</li>
	</ol></li>
</ol>4. Caracterização de todos os produtos
<ol><li>Caracterize todos os novos compostos por espectroscopia de 1H, 13C NMR e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS)7,8,11.</li>
</ol>

<ol><li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672(1945).</li>
<li>Dudev, T., Lim, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ring+strain+energies+from+ab+initio+calculations%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Ring strain energies from ab initio calculations.</a> Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).</li>
<li>D'hooghe, M., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aD%27hooghe%2C+M+%22Synthesis+of+4-+to+7-Membered+Heterocycles+by+Ring+Expansion%22">Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion</a>. , Springer. Berlin/Heidelberg, Germany. (2016).</li>
<li>Ranjith, J., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthetic+applications+of+aziridinium+ions%5BTitle%5D)+AND+%22Molecules%22%5BJournal%5D)">Synthetic applications of aziridinium ions.</a> Molecules. 26 (6), 1744(2021).</li>
<li>Sweeney, J. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Aziridines%3A+epoxides%27+ugly+cousins%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Aziridines: epoxides' ugly cousins.</a> Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).</li>
<li>Stankovic, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).</li>
<li>Lee, W. K., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highlights+of+the+chemistry+of+enantiomerically+pure+aziridine-2-carboxylates%5BTitle%5D)+AND+%22Aldrichimica+Acta%22%5BJournal%5D)">Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).</li>
<li>Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Reaction+of+vinyl+triflates+of+%CE%B1-keto+esters+with+primary+amines%3A+efficient+synthesis+of+aziridine+carboxylates%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates.</a> Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).</li>
<li>Ha, H. -J., Jung, J. -H., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Application+of+regio-+and+stereoselective+functional+group+transformation+of+chiral+aziridine-2-carboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).</li>
<li>Kim, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+2%2C3-diaminopropionate+from+ring+opening+of+aziridine-2-carboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate.</a> Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).</li>
<li>Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+synthesis+and+stereochemical+revision+of+biemamides+B+and+D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D.</a> Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).</li>
<li>Zhang, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biemamides+A-E%2C+inhibitors+of+the+TGF-%CE%B2+pathway+that+block+the+epithelial+to+mesenchymal+transition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition.</a> Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).</li>
<li>Srivastava, N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671(2021).</li>
<li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li>
<li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+synthesis+of+the+muscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li>
</ol>

Os autores declaram que não houve conflito de interesses neste estudo.

As aziridinas como heterociclos de três membros contendo nitrogênio têm um enorme potencial para marciais ou intermediários sintéticos para preparar moléculas orgânicas ricas em nitrogênio. Com base no grupo que leva ao nitrogênio do anel, eles são classificados como aziridinas "ativadas" e "não ativadas", cuja reatividade química e seletividade são diferentes. No entanto, métodos muito limitados estão disponíveis para preparar esta valiosa aziridina de forma opticamente ativa. 
O protocolo ne...

Pequenos anéis compostos por ciclopropanos, oxiranes e aziridinas são encontrados em vários compostos, como produtos naturais e drogas 1,2. Eles são usados principalmente como materiais iniciais explorando sua tensão do anel. Entre os compostos de três anéis, a aziridina tem sido estudada menos extensivamente devido à sua instabilidade e reatividade incontrolável3. Como mostrado nos mapas potenciais eletrostáticos (Figura 1), um grupo ligado ao aziridina anel-nitrogênio, seja doando elétrons ou atraindo elétrons, torna a basicidade do nitrogênio diferente. Essa diferença proporciona um contraste marcante com a reatividade e seletividade das aziridinas correspondentes.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> Figura 1: Estruturas químicas de aziridinas "ativadas" e "não ativadas" e mapas potenciais eletrostáticos de seus exemplos representativos N-metilaziridina, e N-acetylaziridine4. Este número foi modificado com permissão de Ranjith et al.4. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
Quando o nitrogênio do anel tem um grupo de retirada de elétrons, como sulfonato, fosfonato e carbamate, chamamos de aziridina "ativada". Isso é prontamente reativo com nucleófilos para compensar sua instabilidade com um escopo limitado de regioquímica. Estas aziridinas ativadas são preparadas através de vários métodos catalíticos e usadas como material inicial. Grande parte da recente química de aziridina tem lidado com essas aziridinas ativadas. No entanto, as aziridinas ativadas sofrem certas restrições resultantes de sua instabilidade e escopo de reação limitado da abertura do anel. Por outro lado, as aziridinas que possuem substitutos doados por elétrons, como alquila ou grupos alquilos substituídos, no nitrogênio do anel chamado "não ativado"4, são relativamente estáveis na maioria das circunstâncias e podem ser deixadas no banco por um longo tempo sem decomposição significativa. As reações nucleofílicas de abertura de anel de aziridina não ativadas ocorrem através da formação de íons aziridinium. A maioria das reações de aziridina a abertura de anel e transformações de anel prosseguem de uma maneira altamente regioquímica. No entanto, pouquíssimos relatórios de literatura discutem a preparação de aziridinas opticamente puras não ativadas com substituidores nas posições C2 ou C3 5,6.
Este artigo mostra a preparação bem sucedida de derivados quiral aziridine-2-carboxilato contendo α-metilbenzyl, especificamente (-)-mentholyl (1R)-fenilethylaziridine-2-carboxilatos como sua mistura diastereomeric, a partir da reação de 2,3-dibromopropionato e (1R)-feniltilamina. A partir desta mistura diastereomemérica, os esters enantiopure (1R)-feniltil-(2R)- e (2S)-aziridine-2-carboxilatos como seus ésteres (-)-mentholyl foram obtidos de forma opticamente pura por recrissartalização seletiva do MeOH e n-pentane em escalas de várias centenas de quilos (Figura 1)7. Estes ésteres (-)-mentholyl podem ser facilmente convertidos em seus ésteres etílicos ou metil por transesterificação na presença de magnésio ou carbonato de potássio7. Esses compostos também podem ser preparados facilmente em escala laboratorial a partir das reações de alquila 2,3-dibromopropionatos ou do triflate de vinil de α-cetester com quiral 2-feniltilamina seguida pela separação da mistura diastereomemérica usando cromatografia de coluna flash simples8.
Uma vez que tenhamos aziridina quiral enantiopure-2-carboxilato, podemos sintetizar várias reações de abertura de nitrogênio cíclico e acíclico com base em transformações funcionais de grupo de carboxilato e reações de abertura altamente regio-e estereoselétricas aziridina-anel 6,9,10. A primeira síntese assimétrica expediente foi aplicada para ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β11,12. Em segundo lugar, a síntese diastereoselectiva de β-(aziridin-2-yl)-β-hidroxiles foi alcançada pela reação aldol mukaiyama de 1-(1-feniltil)-aziridine-2-carboxaldeído e vários silanes enol na presença de ZnCl2, em alto rendimento (&gt;82%) com estereoseletividade quase perfeita (98:2 dr) através de um estado de transição controlado pela quelação. Estes foram utilizados para a síntese assimétrica de alcaloides epiallo-isomuscarina 13,14,15.

<table><tbody><tr><td>(2R)-1-[(1R)-1-Feniletil]-2-aziridinacarboxílico ácido (-)-mentol éster, 98%</td> <td>Sigma-Aldrich</td><td>57054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-Feniletil]-2-aziridinacarboxílico ácido (-)-mentol éster</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57051-6</td><td></td></tr><tr><td>cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida</td><td>TCI</td><td>424331-25 g</td><td>Nº CAS: 25952-53-8</td></tr><tr><td>1,4-dioxano</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1 kg</td><td>Nº CAS: 123-91-1</td></tr><tr><td>Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol</td><td>Aldrich</td><td>219-989-7-50 g</td><td>Nº CAS: 123333-53-9</td></tr><tr><td>2,6-Lutidina</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10478-AP, 500 mL</td><td>Nº CAS: 108-48-5</td></tr><tr><td>Acetonitrila</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18&nbsp; L</td><td>Nº CAS: 75-05-8</td></tr><tr><td>Acetonitrila-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25</td> <td>g</td><td>Nº CAS: 2206-26-0</td></tr><tr><td>Cloreto de alumínio hexahidratado</td><td>Aldrich</td><td>231-208-1, 500 g</td><td>Nº CAS: 7784-13-6</td></tr><tr><td>Espectrômetro Bruker AVANCE III HD (400 MHz)</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>Clorofórmio-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,</td><td>&nbsp; 100 g</td><td>Nº CAS: 865-49-6</td></tr><tr><td>Diclorometano</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18 L</td><td>Nº CAS: 75-09-2</td></tr><tr><td>Dimetilsulfóxido-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,25</td> <td>g</td><td>Nº CAS: 2206-27-1</td></tr><tr><td>Etanol</td><td>EMSURE</td><td>&nbsp; 1009831000,1L</td><td>Nº CAS: 64-17-5</td></tr><tr><td>Acetato de etila</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18 L</td><td>Nº CAS: 141-78-6</td></tr><tr><td>Espectrometria de massa de alta resolução / MALDI-TOF / TOF Espectrometria de massa</td><td>AB SCIEX</td><td>4800 Plus</td><td>Espectros de massa de alta resolução</td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>Para rotação óptica</td></tr><tr><td>Hidreto de alumínio e lítio</td><td>TCI</td><td>L0203-100 g</td><td>Nº CAS: 16853-85-3</td></tr><tr><td>L-Selectride, solução 1 M em THF</td><td>Acros</td><td>176451000, 100 mL</td><td>Nº CAS: 38721-52-7</td></tr><tr><td>Metanol</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18 L</td><td>Nº CAS: 67-56-1</td></tr><tr><td>N-[(9H-Fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-&beta;-alanina</td><td>TCI</td><td>F08825G-5 g</td><td>Nº CAS: 35737-10-1</td></tr><tr><td>N-Etildiisopropilamina</td><td>Aldrich</td><td>230-392-0, 100 mL</td><td>Nº CAS: 7087-68-5</td></tr><tr><td>n-hexano</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18 L</td><td>Nº CAS: 110-54-3</td></tr><tr><td>Ninidrina</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250 g</td><td>Nº CAS: 485-47-2</td></tr><tr><td>p-Anisaldeído</td><td>aldrich</td><td>A88107-5 g</td><td>Nº CAS: 123-11-5</td></tr><tr><td>Hidrato de ácido fosfomolíbdico</td><td>TCI</td><td>P1910-100 g</td><td>Nº CAS: 51429-74-4</td></tr><tr><td>Azida sódica</td><td>DSP</td><td>703301-500 g</td><td>Nº CAS: 26628-22-8</td></tr><tr><td>Dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>452912-100 G</td><td>Nº CAS: 7646-69-7</td></tr><tr><td>Hidróxido de sódio</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1 kg</td><td>Nº CAS: 1310-73-2</td></tr><tr><td>Sulfato de sódio</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1 kg</td><td>Nº CAS: 7757-82-6</td></tr><tr><td>Cromatografia em camada fina (TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>Trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilil, 98%</td><td>Aldrich</td><td>274-102-0, 25 g</td><td>Nº CAS: 69739-34-0</td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18 L</td><td>Nº CAS: 109-99-9</td></tr><tr><td>Trietiletilamina</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1 L</td><td>Nº CAS: 121-44-8</td></tr><tr><td>Luz UV</td><td>Korea Ace Sci</td><td>TN-4C</td><td>254 nm</td></tr><tr><td>Cloreto de zinco, anidro, 98+%</td> <td>Alfa Aesar</td><td>A16281-22100 g</td><td>Nº CAS: 7646-85-7</td></tr></tbody></table>

preparação de aziridinas não ativadas enantiopure e síntese de biemamida b, d e epiallo-isomuscarina

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

As aziridinas heterocicas contendo nitrogênio são sinteticamente muito valiosas para a preparação de moléculas azacíclicas e aciíticas. No entanto, é muito difícil e trabalhoso fazer aziridinas em formas opticamente puras em grande escala para aplicar síntese assimétrica de compostos aza. Felizmente, conseguimos com sucesso tanto os enantiomers (2R)- quanto (2S)-aziridina-2-carboxilatos com o grupo de α-metilbenzyl doados por elétrons no nitrogênio do anel como aziridinas não ativadas. Estas aziridinas iniciais têm dois grupos funcionais distintos- anel de três membros altamente reativo e carboxilato versátil. Eles são aplicáveis na abertura de anel ou transformação de anel com aziridina e na transformação funcional de grupo para outros de carboxilato. Ambos os enantiomers foram utilizados na preparação de compostos amino acicláclicos e/ou aza-heterocíclicos biologicamente importantes de forma assimétrica. Especificamente, este relatório descreve a primeira síntese assimétrica expediente de ambos os enantiomers de 5, 6-dihidrouracil-tipo produtos naturais marinhos biemamida B e D como potenciais inibidores TGF-β. Esta síntese consistia em regio- e a reação de abertura de anel estereoselétrico de aziridina-2-carboxilato e formação subsequente de 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dione. Mais um exemplo neste protocolo deu uma reação mukaiyama altamente estereosetária de aziridina-2-carboxilato e éter silyl enol, seguindo a abertura intramolecular do anel de aziridina para fornecer acesso fácil e fácil à (-)-epiallo-isomuscarina.

Aqui, relatamos a síntese de aziridina-2-carboxilatos enantiopure.2.carboxilatos. A mistura diastereomemérica de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicroclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridina-2-carboxilato (2) e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcyclohexyl1-((R)-1-feniltil)aziridine-2-carboxilato (3) (4,1 g, 90%) foram preparados em rendimento quantitativo a partir de 2,3 -dibromopropano (-)-mentholyl ester e (1R</...

Neste estudo, preparamos tanto os enantiomers de aziridina-2-carboxilato, que são usados na síntese assimétrica de alcaloides, incluindo biemamida B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina.

Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

Nos últimos 30 anos, o grupo do Professor Hyun-Joon Ha estudou a química da aziridina e desenvolveu a síntese de moléculas valiosas contendo nitrogênio de forma assimétrica. Neste experimento visual, mostramos aqui a síntese de carboxilatos aziridina-2 e sua aplicação para a síntese de alcaloides biemamida B, D e epiallo-isomuscarina. Este método mostra a preparação de ambos os ér de metanol inantiopure de 2R e 2S carboxilato-2 em grande escala através de processo de cristalização seletiva.Neste experimento visual, mostramos a fabricação de carboxilatos aziridina-2 e sua aplicação para a síntese de alcaloides biemamida B, D e epiallo-isomuscarina. O protocolo neste artigo é um método fácil de preparar aziridinas não ativadas em grande escala, o que inclui passos simples como cristalização, filtração e processo cromatográfico de coluna. Comece adicionando 2, 3-dibromopropano L-metanol éster 1A e uma barra de agitação magnética em um forno seco, 250 mililitros, dois pescoços, frasco de fundo redondo sob atmosfera de nitrogênio.Use uma seringa hermética para adicionar 60 mililitros de acetonitrila anidra ao frasco de reação. Em seguida, esfrie a mistura de reação a zero graus Celsius

preparation-enantiopure-non-activated-aziridines-synthesis-biemamide

Research

JoVE Journal

Chemistry

Química

Um protocolo para o diastereosseletivo preparação de um pote de cis - N-Ts-iodoaziridines é descrito. A geração de diiodomethyllithium, além de N-Ts aldiminas e ciclização do amino-gem-di-iodeto intermediário para iodoaziridines é demonstrada. Também está incluído um protocolo para avaliar rapidamente e quantitativamente a fase estacionária mais adequada para a purificação por cromatografia.

Síntese e Purificação de Iodoaziridines Envolvendo Quantitative Seleção do Optimal fase estacionária para cromatografia

Aqui, nós descrevemos a preparação e utilização de uma sonda com base na actividade (ARN14686, undec-10-ynyl- N - [(3 S) -2-oxoazetidin-3-il] carbamato de metilo), que permite a detecção e quantificação da forma activa da enzima pró-inflamatória N-amidase ácido -acylethanolamine (NAAA), tanto in vitro como ex vivo.

preparação e<em&gt; In Vivo</em&gt; O uso de uma sonda baseado em atividades para<em&gt; N</em&gt; Amidase Ácido -acylethanolamine

Um protocolo para a síntese de guanidinas modificada-alquilo baseados na utilização dos precursores correspondentes é apresentada.

Modificação e funcionalização do Grupo de guanidina por precursores sob medida

Um protocolo para a síntese de 1,2-azaborinas e a preparação de seus complexos proteicos com mutantes de lisozima T4 é apresentado.

Síntese de 1,2-Azaborines e preparação dos seus complexos de proteínas com T4 lisozima Mutantes

Íons aziridinium bicíclicos como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato foram gerados a partir de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridina polivalentes, o qual foi utilizado para a preparação de piperidines substituídos e azepanes via regio - e estereoespecífico expansão do anel-com vários nucleófilos. Este protocolo altamente eficiente nos permitiu preparar azaheterocycles diversas, incluindo produtos naturais, tais como fagomine, febrifugine analógica e balanol.

Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos

Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.

Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas

Bispiro enantiomerically enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4'-zolone] esqueletos assimetricamente são sintetizados através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de organocatalytic simples.

Construção eficiente de andaimes de drogas, como Bispirocyclic Via Organocatalytic cicloadições de γ-lactonas α-Imino e pirazolonas Alkylidene

3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles foram sintetizados por cicloadição de 4 nitronitrosobenzeno com uma alquino terminal conjugada em um procedimento térmico de um passo. A preparação do nitrosoarenno e das alquinonas foi adequadamente relatada e, respectivamente, por meio de procedimentos de oxidação na anilina correspondente e no alquinol.

Uma síntese direta, regioseletiva e atom-econômica de 3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles por Cycloaddition de 4-Nitronitrosobenze com Alkynones

As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.

Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis

As nanopartículas de sílica foram preparadas usando catálise ácida de um precursor de siloxano e técnicas sintéticas assistidas por micro-ondas, resultando no crescimento controlado de nanomateriais variando de 30 a 250 nm de diâmetro. A dinâmica de crescimento pode ser controlada variando a concentração inicial de ácido silícico, o tempo da reação e a temperatura da reação.

Preparação de nanopartículas de sílica por meio de catálise ácida assistida por micro-ondas

Aprenda a síntese de aziridinas enantiopuras não ativadas por cristalização seletiva em larga escala. Este método demonstra aplicação na produção de alcaloides biemamida B, D e epiallo-isomuscarina.

Preparação de Aziridinas Não Ativadas Enantiopure e Síntese de Biemamida B, D e epiallo-Isomuscarina

Explorar mais vídeos