Preparação de bisaziridinas contíguas para reações regiosseletivas de abertura de anéis
28 de julho de 2022
As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.
O significado do nosso protocolo é o desenho racional de bisaziridina contígua contendo aziridinas ativadas e não ativadas, e submetê-lo a reações regioseletivas de abertura de anel com diversos nucleófilos. A vantagem desta técnica é que ela permite a síntese de moléculas ricas em nitrogênio usando ferramentas de modelagem preditiva para aberturas seletivas de anéis. O protocolo atual pode ser usado para desenvolver métodos práticos para a síntese de compostos bioativos enriquecidos com nitrogênio e produtos naturais.
Para começar, seque em chamas um balão de fundo redondo de 50 mililitros com uma barra de agitador e um septo em condições de vácuo. Depois de resfriá-lo à temperatura ambiente, encha-o com gás argônio. Em seguida, adicionar metanol anidro e aldeído ao balão e agitar a solução durante um minuto.
Em seguida, adicione borohidreto de sódio à solução agitada e mexa a mistura de reação a zero graus Celsius por uma hora. Monitore o progresso da reação por TLC, usando acetato de etila e hexanos como um eluente. Após uma hora, extingua a mistura de reação com água destilada e extraia com acetato de etila em um funil separador.
Seque a camada orgânica combinada sobre sulfato de sódio anidro, filtre e concentre-se em vácuo. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etilo e hexanos como o eluente, para isolar os produtos puros como um líquido amarelo. Depois, confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.
Primeiro, seque em chamas um balão de fundo redondo de cinco mililitros com uma barra de agitador e um septo em condições de vácuo. Em seguida, esfrie-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argônio. Em seguida, adicionar a bisaziridina e o ácido acético previamente sintetizados ao balão.
Agite a mistura à temperatura ambiente durante cinco horas e monitorize o progresso da reacção por TLC, utilizando acetato de etila e hexanos como eluente. Após cinco horas, retirar o ácido acético no vácuo e purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etila e hexanos como eluente, para isolar o produto puro como um líquido amarelo. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.
O espectro de RMN de prótons revelou um pico de 1,42 ppm, correspondente ao hidrogênio alcoólico no álcool etílico adjacente à aziridina, indicando a redução de um aldeído em álcool etílico. Além disso, os picos de 4,00 e 3,54 ppm representam os hidrogênios de metileno no álcool etílico. O pico observado a 2,13 ppm corresponde aos hidrogênios metílicos do acetato, enquanto os picos a 4,43 e 4,15 ppm correspondem aos hidrogênios de metileno adjacentes ao acetato formados após a reação de abertura do anel de aziridina.
A redução envolvendo NaBH4 mostrou-se exotérmica e, portanto, mantém a temperatura de reação a zero graus Celsius. Além disso, são necessários cuidados durante a têmpera de NaBH4 por H2O. Acreditamos que esta técnica estimulará mais pesquisas para o desenvolvimento de métodos práticos para a construção de moléculas complexas enriquecidas com nitrogênio com atividades biológicas.
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Visão Geral
Este estudo apresenta um protocolo para o planejamento racional de bisaziridinas contíguas, incorporando aziridinas ativadas e não ativadas. O foco está nas reações de abertura regiosseletiva de anel com diversos nucleófilos, aprimorando a síntese de compostos ricos em nitrogênio.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Química Sintética
- Organocatálise
- Síntese Orgânica
Antecedentes
- Bisaziridinas contíguas são valiosas na síntese orgânica.
- As aziridinas podem ser ativadas ou não ativadas, o que afeta sua reatividade.
- Reações regiosseletivas são cruciais para a síntese de moléculas complexas.
- Este estudo tem como objetivo aprimorar métodos para a síntese de compostos bioativos ricos em nitrogênio.
Objetivo do Estudo
- Desenvolver um protocolo para a síntese de bisaziridinas contíguas.
- Explorar a abertura quimiosseletiva de anéis de aziridinas.
- Utilizar modelagem preditiva para aberturas seletivas de anéis.
Métodos Utilizados
- Aziridinações organocatalíticas assimétricas.
- Reações de abertura de anel quimiosseletivas sob condições ácidas e básicas.
- Uso de nucleófilos diversos para regiosseletividade.
- Aplicação de ferramentas de modelagem preditiva.
Resultados Principais
- Síntese bem-sucedida de bisaziridinas contíguas.
- Reatividade distinta de aziridinas ativadas versus não ativadas demonstrada.
- Uso eficaz de nucleófilos em diferentes condições.
- Potencial para a síntese de compostos bioativos ricos em nitrogênio.
Conclusões
- O protocolo aprimora a síntese de moléculas ricas em nitrogênio.
- A abertura regiosseletiva de anel pode ser alcançada com modelagem preditiva.
- Este método tem implicações para o desenvolvimento de produtos naturais.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
A síntese eficiente de bisaziridinas contíguas com diversos substituintes N permite reações regiosseletivas de abertura de anel, ampliando o acesso a esqueletos ricos em nitrogênio para a química medicinal. Este protocolo apoia a modelagem preditiva de transformações seletivas, impactando diretamente o design de compostos na fase inicial e estratégias de funcionalização. A abordagem aumenta a diversidade de portfólios ao facilitar a construção de arquiteturas moleculares complexas e bioativas relevantes para a descoberta de fármacos.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia e Farmacêuticos
Descoberta Inicial e Validação de Alvo
- Permite o design racional de moléculas ricas em nitrogênio para investigação de alvos.
- Apoia a redução de riscos mecanicistas por meio da funcionalização regiosseletiva de motivos de aziridina.
- Facilita a confiança preditiva na seleção de rotas sintéticas para esqueletos semelhantes a compostos líderes.
Desenvolvimento de Triagem e Ensaios
- Oferece acesso a compostos funcionalizados estruturalmente diversos para bibliotecas de triagem.
- Fornece produtos reprodutíveis de abertura de anel regiosseletiva adequados para ensaios subsequentes.
- Permite a padronização de intermediários sintéticos para avaliação confiável de compostos.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Permite a síntese de pirrolidinas quirais multissubstituídas com atividade biológica potencial.
- Alinha-se à necessidade de esqueletos ricos em nitrogênio na otimização de candidatos pré-clínicos.
- Apoia a continuidade do descobrimento sintético até o desenvolvimento de compostos translacionais.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
Este protocolo integra-se nas fases iniciais de descoberta e identificação de compostos líderes, fornecendo uma plataforma para gerar e modificar esqueletos ricos em nitrogênio com precisão regioseletiva.
- Biologia da Descoberta: Facilita a verificação de hipóteses ao permitir o acesso a aziridinas diversificadas e funcionalizadas para exploração de vias.
- Triagem: Fornece produtos reprodutíveis e regiosseletivos para incorporação em coleções de triagem.
- Análises: Fornece dados quantitativos de RMN e polarimetria para confirmar a identidade e pureza do produto.
- Pesquisa Translacional: Apoia a síntese de moléculas complexas relevantes para estudos pré-clínicos.
- Reutilização Empresarial: Estabelece uma plataforma sintética reutilizável para geração de compostos ricos em nitrogênio em diversos programas.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a confiança preditiva e reduz a ambiguidade mecanicista na síntese de esqueletos de nitrogênio.
- Valor Operacional: Padroniza fluxos de trabalho de abertura regiosseletiva de anéis para garantir reprodutibilidade e escalabilidade.
- Valor Estratégico: Permite decisões informadas de prosseguir ou não ao expandir o espaço químico acessível.
- Impacto no Portfólio: Apoia a priorização ajustada ao risco de esqueletos novos e funcionalizados para avanço.
Considerações sobre a Implementação
- Requer experiência em organocatálise e química sintética regiosseletiva.
- Exige acesso à infraestrutura de RMN, polarimetria e cromatografia para validação do produto.
- Exige controle cuidadoso de temperatura e reagentes nas etapas de redução exotérmicas.
- A padronização entre equipes é essencial para a reprodutibilidade em ambientes de P&D com múltiplos locais.
- Pode ser necessária adaptação para diferentes classes de nucleófilos ou substratos de aziridina.
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