Name: Aplicação da Terapêutica Cardioativa em Modelo de Infarto do Miocárdio Porcino (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-02-10T12:40:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Aprenda três técnicas reprodutíveis de administração de fármacos cardioativos em modelo porcino de infarto do miocárdio. Este protocolo demonstra injeção transepicárdica, transendocárdica e infusão intravenosa para reparo cardíaco.

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Este trabalho foi financiado por subsídios do National Health and Medical Research Council APP1194139/APP1126276 (JC), National Stem Cell Foundation of Australia e New South Wales Government Office of Health and Medical Research (JC). A DS foi apoiada pelo Royal Australasian College of Physicians, pelo Institute of Clinical Pathology and Medical Research e pelo Australian Government Research Training Program. A DT foi apoiada pelo Institute of Clinical Pathology and Medical Research, Penfolds Family Scholarship, National Health and Medical Research Council (APP2002783) e National Heart Foundation of Australia (104615).

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</ol>

Os autores não têm nada a revelar.

Injeção intramiocárdica transepicárdica Esse procedimento tem o benefício da visualização cardíaca direta e tem demonstrado maior retenção local da terapêutica do que os métodos de administração sistêmica9,10,14. No entanto, as toracotomias são invasivas, requerem considerável habilidade técnica e apresentam maior risco de morbidade e mortalidade do que outros métodos discutidos10,15. O conhecimento das etapas críticas e precárias do procedimento pode auxiliar na mediação desse risco aumentado.
Muito cuidado deve ser tomado na manipulação do coração para expor o ápice cardíaco devido ao alto risco de arritmia e comprometimento hemodinâmico associado. A monitorização invasiva contínua da pressão arterial e o eletrocardiograma permitem a rápida identificação de hipotensão ou arritmias instáveis, facilitando a pronta intervenção e correção. A hipotensão transitória geralmente pode ser tratada com bolus de metaraminol. A hipotensão sustentada pode ser temporizada pela redução do anestésico inalatório (monitorização cuidadosa da profundidade do anestésico) e pelo início de uma infusão de vasopressores, ao mesmo tempo em que determina a causa da alteração hemodinâmica. Arritmias instáveis, como taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, podem ser tratadas por cardioversão elétrica com ou sem antiarrítmicos intravenosos.
Igualmente importante para a sobrevivência do animal é a remoção bem-sucedida de gás livre da cavidade pleural antes de fechar o tórax. A falha em fazê-lo pode culminar no desenvolvimento de um pneumotórax, deixando o animal com grande risco de comprometimento respiratório e morte uma vez desconectado do ventilador mecânico na recuperação. A pressão positiva nas vias aéreas deve ser mantida por pelo menos 30 s até que o borbulhamento não seja mais observado. A tubulação de silicone é prontamente removida após a cessação do borbulhamento, e o tórax é então rapidamente fechado. Também é possível colocar cirurgicamente um tubo de toracostomia no fechamento, permitindo a remoção manual de ar e líquido inflamatório nas próximas 24-72 h. Isso, no entanto, é difícil de manter limpo e intacto, especialmente se os animais estiverem alojados juntos. Danos ou contaminação do tubo podem levar a piotórax, pneumotórax ou sepse. Em nossa experiência, a inserção de um dreno torácico temporário não é necessária se o gás livre for adequadamente removido antes do fechamento do tórax.
Injeção intramiocárdica transendocárdica percutânea Esse método de administração terapêutica tem o benefício de permitir a liberação tecidual local com menor risco devido à sua natureza menos invasiva quando comparada a uma abordagem cirúrgica10,14. Essa técnica já é utilizada em estudos com animais de grande porte, tendo como guia tanto a fluoroscopia quanto o mapeamento eletromecânico na ausência de visualização direta10,16,17.
Dado que o coração não está sob visão direta, é prudente que o processualista use vistas fluoroscópicas ortogonais ao selecionar um local de injeção. Além disso, a injeção de contraste iodado diluído antes e a liberação da terapêutica são de extrema valia na confirmação do contato miocárdico. O contato apropriado pode ser confirmado pela observação de um característico "blush miocárdico", que pode ser um dos únicos marcadores de sucesso da injeção antes da coleta de tecido. Devido ao risco de perfuração da câmara, recomenda-se também que a espessura da parede miocárdica no local de injeção selecionado seja maior que 9 mm14,16.
Minibomba osmótica venosa jugular A minibomba osmótica é um dispositivo popular comumente empregado em estudos com pequenos animais. Tem havido crescente interesse no uso desse dispositivo em modelos animais de grande porte 7,18,19, dada a sua vantagem única de administrar um agente terapêutico em uma taxa consistente durante um período de tempo determinado. Uma possível limitação desse método é a incapacidade de alterar ou interromper as taxas de infusão do medicamento sem substituir ou remover a bomba. Isso deve ser considerado antes de testar a terapia dessa maneira.
Este estudo demonstrou que este método pode ser realizado com alta taxa de sucesso em suínos, com baixa morbidade e mortalidade. Deve-se notar que muitas estruturas vitais são adjacentes ao sítio cirúrgico, incluindo linfonodos, timo e artéria carótida. A adesão ao método e a consulta a textos anatômicos20 são fortemente recomendadas para evitar danos inadvertidos a qualquer uma dessas estruturas. A complicação mais preocupante deste método é o choque hemorrágico devido à lesão inadvertida da veia jugular ou de uma estrutura circundante. Portanto, é fundamental que o tecido mole ao redor da veia jugular seja cuidadosamente removido. A falha em completar adequadamente esta etapa pode levar à dificuldade na colocação da tubulação da minibomba ou no controle do sangramento inadvertido.
Este artigo descreveu três métodos para a realização de terapêutica cardioativa. Apesar do sucesso relatado de cada técnica, existem limitações inerentes a serem consideradas. Procedimentos invasivos (injeção transepicárdica) permitem maior acurácia da administração terapêutica; no entanto, trazem maior risco de complicações potencialmente fatais. Além disso, o parto invasivo tem maior exigência de habilidades técnicas para minimizar o risco de complicações. Da mesma forma, a injeção transendocárdica guiada por fluoroscopia requer um grau de habilidade técnica para cateterismo e manipulação de hardware. Se este método for realizado de forma inadequada, a falha da injeção e complicações fatais são possíveis.
Os métodos de injeção direta descritos permitem a administração única de uma terapêutica no tecido alvo. A minibomba osmótica venosa jugular permite a administração sistêmica de uma terapêutica durante um período de 7 dias. Comparativamente, esse método é mais simples e associado a menor risco, porém depende de um achado terapêutico sistêmico até o miocárdio. Além disso, uma vez instalada a bomba, é impossível interromper a administração ou alterar a taxa de dose sem voltar a anestesiar o animal e retirar a bomba.
Todos os métodos descritos neste artigo foram realizados em animais no dia ou 2 semanas após o infarto do miocárdio. Portanto, este trabalho não pode relatar o sucesso dos métodos mencionados em animais sadios ou submetidos a uma patologia cardíaca alternativa. Finalmente, a farmacologia e a biotecnologia de qualquer agente pretendido devem ser cuidadosamente consideradas, pois isso estará inerentemente ligado à eficácia da via de entrega escolhida. Uma discussão detalhada sobre isso está além do escopo deste manuscrito.
Representações abrangentes de métodos pré-clínicos beneficiam o bem-estar animal e a comunidade científica em geral. A consequente maior reprodutibilidade dos procedimentos e resultados leva a menos complicações de saúde animal, menor número de animais necessários para produzir resultados significativos e maior confiança nos resultados experimentais21,22. Três métodos de administração de novas terapêuticas são descritos neste artigo para o tratamento do infarto do miocárdio em modelo suíno. Ao detalhar as técnicas utilizadas e articular os benefícios e riscos de cada uma delas, espera-se que os pesquisadores sejam capazes de criar confortavelmente modelos pré-clínicos consistentes e confiáveis que atendam aos seus objetivos de pesquisa.

A doença arterial coronariana (DAC) e o infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) são as principais causas de morte em todo o mundo. Nas últimas duas décadas, grandes progressos foram feitos na redução da mortalidade hospitalar de pacientes com IAMCSST, por meio do advento da intervenção coronária percutânea, das terapias fibrinolíticas e da padronização dos algoritmos de tratamento para garantir que a reperfusão seja alcançada em tempo hábil 1,2,3. Apesar disso, a morbidade associada ao IAMCSST continua sendo uma carga significativa, criando uma grande necessidade para o desenvolvimento de novas terapias cardioprotetoras e regenerativas 2,3. Um componente essencial do desenvolvimento terapêutico é a determinação de como uma nova terapia deve ser administrada4. A segurança, eficácia e viabilidade de cada método precisam ser combinadas com as características da própria terapia.
Modelos animais de grande porte fisiologicamente relevantes são fundamentais na avaliação desses atributos de várias estratégias de liberação terapêutica5. Devido às suas semelhanças com os seres humanos na fisiologia cardiovascular, anatomia vascular coronariana e relação peso/peso corporal, os suínos são uma das espécies preferidas na avaliação pré-clínica de novas terapias para o infarto do miocárdio6. Usamos anteriormente um modelo de IAMCSST suíno para demonstrar a capacidade reparadora de uma terapia proteica recombinante7 e continuamos a investigar novas terapias farmacológicas, celulares e genéticas usando esse modelo. São descritas três técnicas de administração terapêutica utilizadas em modelos suínos após a criação do infarto: toracotomia e injeção transepicárdica, injeção transendocárdica percutânea e implante de minibomba osmótica venosa jugular. Os dois primeiros métodos permitem a liberação tecidual local, reduzindo as doses necessárias, os efeitos fora do alvo e o metabolismo hepático de primeira passagem 8,9,10. A minibomba osmótica permite a entrega contínua de um fármaco com meia-vida curta, negando a dependência de uma bomba de infusão e cânula intravenosa patente, ambas difíceis de instituir em modelos animais de grande porte.
Ao descrever essas técnicas, espera-se que este artigo possa ajudar cientistas translacionais na investigação de novos agentes cardioprotetores ou regenerativos após infarto do miocárdio em modelos animais de grande porte.

<table><tbody><tr><td><forte>Colocação da linha central</forte></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>2-0 Suturas</td><td>Ethicon</td><td>JJ9220</td><td></td></tr><tr><td>Conjunto de cateterismo venoso central pediátrico de dois lúmens Arrow com cateter Blue FlexTip (contém agulha de cozimento 18G e fio J-tip de 0,035")</td> <td>Teleflex</td><td>CS-14502</td><td></td></tr><tr><td>Proteína de fluorescência verde da linha central (GFP)</td> <td>Abcam</td><td>ab13970</td><td>Razão de diluição 1:100</td></tr><tr><td><forte>Anticorpos histológicos</forte></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Ku80</td><td>Tecnologia de sinalização celular</td><td>C48E7</td><td>Proporção de diluição 1:500</td></tr><tr><td>Bisturi nº 11 Bisturi</td><td>Swann-Morton</td><td>203</td><td></td></tr><tr><td>Sistema de ultrassom Sparq'</td><td>Philips</td><td>MP11742 Medpick</td><td></td></tr><tr><td>Tampa da sonda de ultrassom estéril</td><td>Atris</td><td>28041947</td><td></td></tr><tr><td>Jaqueta de Suínos com Bolso, tamanho '</td><td>Médio'Lomir Biomedical</td><td>SS J2YJJET</td><td></td></tr><tr><td><forte>Implante de minibomba osmótica de veia jugular</forte></td><td></td><td></td><td></td></tr> <tr><td>Adson Brown Tissue Forceps</td><td>Icon Medical Supplies</td><td>KLINI316012</td><td></td></tr><tr><td>Retrator de Tecido Auto-Retentor Bellucci</td><td>surgicalinstruments.net.au</td><td>group-24.26.02</td><td>Auto-retentivo de tecido</td></tr><tr><td>Lápis Eletrocirúrgicos com Eletrodos Revestidos 'Edge'</td><td>Covidien</td><td>E2450H</td><td>Lápis de Cauterização</td></tr><tr><td>Tesoura Metzenbaum</td><td>Icon Medical Supplies</td><td>ARMO3250</td><td></td></tr><tr><td>lâmina de bisturi nº 22</td> Sutura de Nylon <td>Swann-Morton</td><td>208</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp; (2-0, 3-0)</td><td>Ethicon</td><td>D9635, 663G</td><td></td></tr><tr><td>Infusão Osmótica Minibomba</td><td>Alzet</td><td>2ML1, 2ML2, 2ML4</td><td></td></tr><tr><td>Laços de Silicone Vascular</td><td>Vecmedical</td><td>95001</td><td></td></tr><tr><td>Sutura Vicryl (5-0)</td><td>Ethicon</td><td>W9982</td><td></td></tr><tr><td><forte>Injeção transedocárdica percutânea</forte></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Artis Zee' Fluoroscopia C-Arm&nbsp;</td><td>Siemens&nbsp;</td><td>IR-19-1994</td><td></td></tr><tr><td>CARTO' 3 Sistema&nbsp; &nbsp;</td>Software de mapeamento eletrofisiológico <td>Biosense Webster</td><td></td><td>e Agulha de acesso System</td></tr><tr><td>Cook</td><td>Medical</td><td>G07174</td><td>Agulha de canulação</td></tr><tr><td>Fast-Cath' Introducer (6 French, 8 French)</td><td>Abbott</td><td>406204, 406142</td><td>Bainha vascular com introdutor e fio-guia</td></tr><tr><td>Myostar' Injection Catheter</td><td>Biosense Webster</td><td>121117S, 121119S, 1211120S</td><td>Cateter de injeção intramiocárdica</td></tr><tr><td>No.11 bisturi</td><td>Swann-Morton</td><td>203</td><td></td></tr><tr><td>Omnipaque' Contraste de Iohexol</td><td>GE Healthcare</td><td>AUST R 39861&nbsp;</td><td>Agente de contraste iodado</td></tr><tr><td>Sistema de ultrassom Sparq '</td><td>Philips</td><td>MP11742 Medpick</td><td></td></tr><tr><td>Sedation & anestesia geral</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Compound Sodium Lactate Solução de Hartmann</td><td>Free flex</td><td>894451</td><td></td></tr><tr><td>Fentanil 50 mcg/mL</td><td>Pfizer</td><td>AUST R 107027.</td><td>Anestesia intravenosa e analgesia</td></tr><tr><td>Forthane' Isoflurane</td><td>Abbott</td><td>AUST R 29656&nbsp;</td><td>Anestésico inalatório</td></tr><tr><td>Máquina de Anestesia GE Aestiva 5</td>Máquina de Anestésico <td>Datex Ohmeda</td><td>17002-9, 17002A9 Avante Health Solutions</td><td>&nbsp;</td></tr><tr><td>Hypnovel' Midazolam 5 mg/mL</td><td>Roche</td><td>AUST R 13726</td><td>Sedativo</td></tr><tr><td>Cânula intravenosa</td><td>BD Angiocath</td><td>381137</td><td>cânula de calibre 20</td></tr><tr><td>Ketamil' Cetamina 10 mg/mL</td><td>Ilium</td><td>Número APVMA: 51188c&nbsp;</td><td>sedativo</td></tr><tr><td>Laringoscópio</td><td>Miller</td><td>VDI-6205</td><td></td></tr><tr><td>Medetomidina 1 mg/mL</td><td>Ilium</td><td>APVMA número 64251; Número ACVM A10488&nbsp;</td><td>sedativo</td></tr><tr><td>Metaraminol 10 mg/mL</td><td>Phebra</td><td>AUST R 284784</td><td>Vasopressor de ação curta</td></tr><tr><td>Metadona 10 mg/mL</td><td>Ilium</td><td>Número APVMA: 63712&nbsp;</td><td>Sedativo, droga restrita</td></tr><tr><td>Onsetron' Ondansetron 2 mg/mL</td><td>Accord Healthcare</td><td>AUST R 205593&nbsp;</td><td>Antiemético</td></tr><tr><td>Propofol-Lipuro' Propofol 10 mg/mL</td><td>Braun</td><td>AUST R 142906&nbsp;</td><td>Anestésico intravenoso</td></tr><tr><td>Oxímetro de pulso&nbsp;</td><td>Meditech</td><td>GVPMT-M3S</td><td>Oxímetro de pulso portátil</td></tr><tr><td>Shiley 'Tubo endotraqueal básico com punho (tamanho 5.5 e 6.0)</td><td>Medtronic</td><td>86108-, 86109-Shiley</td><td></td></tr><tr><td>' Estilete de intubação, 10 Fr</td><td>Medtronic</td><td>85864</td><td></td></tr><tr><td>Cloreto de sódio 0.9%</td> <td>Flexão livre</td><td>FAH1322</td><td></td></tr><tr><td><forte>Toracotomia e injeção de células epicárdicas</forte></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Agulha de insulina 27 G</td><td>Terumo</td><td>51907</td><td></td></tr><tr><td>Adson Brown Tissue Forceps</td><td>Icon Medical Supplies</td><td>KLINI316012</td><td></td></tr><tr><td>CARTO' 3 System&nbsp; &nbsp;</td>Software de mapeamento eletrofisiológico <td>Biosense Webster</td><td></td><td>e Sistema</td></tr><tr><td>Cefazolin 1 g Frasco</td><td>AFT Pharmaceuticals</td><td>9421900137367 CH2</td><td>Antibiotic Prophylaxis&nbsp;</td></tr><tr><td>Tubo de drenagem torácica</td><td>SurgiVet</td><td>SKU-336</td><td></td></tr><tr><td>Agulha de acesso Cook</td><td>Cook Medical</td><td>G07174</td><td>Agulha de canulação</td></tr><tr><td>Cooley Retrator de esternotomia pediátrico</td><td>Millennium Surgical</td><td>9-61287</td><td></td></tr><tr><td>Durogesic' 100 mcg/h Fentanyl Patch</td><td>Janssen</td><td>AUST R 112371&nbsp;</td><td>Analgesia pós-operatória</td></tr><tr><td>Lápis Eletrocirúrgicos com Eletrodos Revestidos 'Edge'</td><td>Lápis de Cauterização</td><td>Covidien</td><td>E2450H</td></tr><tr><td>Lápis Eletrocirúrgicos com Eletrodos Revestidos 'Edge'</td><td>Lápis de Cauterização</td><td>Covidien</td><td>E2450H</td></tr><tr><td>Introdutor Fast-Cath' (6 Francês, 8 Francês)</td><td>Abbott</td><td>406204, 406142</td><td>Bainha vascular com introdutor e fio-guia</td></tr><tr><td>Lidocaína 20 mg/mL</td><td>Pfizer</td><td>AUST R 49296, AUST R 49297, AUST R 49293 e AUST R 49295.</td><td>Anestesia local, antiarrítmica</td></tr><tr><td>Marcaína' Bupivacaína 0,5%</td> <td>Pfizer</td><td>AUST R 48328&nbsp;</td><td>Anestesia local.&nbsp;</td></tr><tr><td>Tesoura Metzenbaum</td><td>Icon Medical Supplies</td><td>ARMO3250</td><td></td></tr><tr><td>No. 22 bisturi</td><td>Swann-Morton</td><td>208</td><td></td></tr><tr><td>Sutura de Nylon&nbsp; (2-0, 3-0)</td><td>Ethicon</td><td>D9635, JJ76264</td><td></td></tr><tr><td>Sutura PDS tamanho 1</td><td>Sistema</td><td>de</td> ultrassom Ethicon JJ75414 <td></td></tr><tr><td>Sparq'</td><td>Philips</td><td>MP11742 Medpick</td><td></td></tr><tr><td>Gaze estéril</td><td>Kerlix</td><td>KE5072</td><td></td></tr><tr><td>Esponjas de laparotomia estéreis</td><td>Propax</td><td>2907950</td><td></td></tr><tr><td>Thermocool Cateter Smartouch' Biosense</td><td>Webster</td><td>D133601, D133602, D133603</td><td>Cateter de Mapeamento Epicárdico</td></tr></tbody></table>

aplicação da terapêutica cardioativa em modelo de infarto do miocárdio porcino

Delivery of Cardioactive Therapeutics in a Porcine Myocardial Infarction Model

O infarto do miocárdio é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo, e há uma necessidade urgente de novas estratégias cardioprotetoras ou regenerativas. Um componente essencial do desenvolvimento de medicamentos é determinar como uma nova terapêutica deve ser administrada. Modelos animais de grande porte fisiologicamente relevantes são de importância crítica na avaliação da viabilidade e eficácia de várias estratégias de liberação terapêutica. Devido às suas semelhanças com os seres humanos na fisiologia cardiovascular, anatomia vascular coronariana e relação peso/peso corporal, os suínos são uma das espécies preferidas na avaliação pré-clínica de novas terapias para o infarto do miocárdio. O presente protocolo descreve três métodos de administração de agentes terapêuticos cardioativos em modelo suíno. Após infarto do miocárdio induzido por via percutânea, fêmeas de suínos crioulas receberam tratamento com novos agentes através de: (1) toracotomia e injeção transepicárdica, (2) injeção transendocárdica por cateter ou (3) infusão intravenosa via minibomba osmótica da veia jugular. Os procedimentos empregados para cada técnica são reprodutíveis, resultando em liberação confiável de drogas cardioativas. Esses modelos podem ser facilmente adaptados para se adequar a desenhos de estudo individuais, e cada uma dessas técnicas de entrega pode ser usada para investigar uma variedade de intervenções possíveis. Portanto, esses métodos são uma ferramenta útil para cientistas translacionais que buscam novas abordagens biológicas no reparo cardíaco após infarto do miocárdio.

Toracotomia e injeção de células epicárdicas Dos 29 animais submetidos à toracotomia e injeção epicárdica, 26 sobreviveram. A análise histológica confirmou o enxerto de células humanas liberadas por este método em todos os animais sobreviventes (Figura 1E). Um animal apresentou arritmias fatais durante a injeção de células e não pôde ser ressuscitado. Outro apresentou atividade elétrica sem pulso durante o fechamento e aplicação prolongada de pressão positiva nas vias aéreas e não conseguiu se recuperar. Um terceiro animal vomitou e entrou em parada respiratória após a extubação. Este animal não pôde ser reanimado.
Dois animais tiveram complicações maiores, mas conseguiram se recuperar. Um animal desenvolveu fibrilação ventricular durante a injeção intramiocárdica e pôde ser ressuscitado com pás de desfibrilação interna e massagem cardíaca. O segundo animal vomitou na extubação e teve uma breve parada respiratória, mas conseguiu ser rapidamente reintubado e se recuperou bem. Todos esses eventos ocorreram durante os primeiros experimentos, com redução dos eventos adversos à medida que a experiência da equipe com o protocolo aumentou (Tabela 1).
Implante de minibomba osmótica de veia jugular Nenhuma mortalidade relatada ou complicações maiores foram associadas ao implante de minibomba jugular osmótica. A maioria dos sete animais apresentou discreto edema no sítio cirúrgico nas primeiras 24 h, que se resolveu sem intervenção. O ELISA realizado no soro no dia 3 pós-implante da bomba demonstrou a eficácia da bomba, alcançando uma concentração sanguínea significativa do fator de crescimento derivado de plaquetas-AB humano (PDGF-AB) em comparação com os controles7 (Figura 2E).
Injeção transendocárdica percutânea Um total de 22 animais recebeu injeções endocárdicas. Dessas injeções, 17 foram consideradas "bem-sucedidas", determinadas por fluorescência ou coloração de tinta observada no tecido alvo post-mortem (Figura 3B). Não houve mortalidade associada a esse procedimento. Um animal desenvolveu derrame pericárdico de pequeno volume por perfuração do ventrículo direito. Isso foi autolimitado e não resultou em comprometimento cardiovascular. Esse mesmo animal morreu; no entanto, isso foi de um procedimento adicional não relacionado após a injeção intramiocárdica.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64177/64177fig01.jpg"> Figura 1: A injeção transepicárdica de cardiomiócitos permite a visualização cardíaca direta e alcança uma alta proporção de células viáveis liberadas ao miocárdio. (A) O ápice cardíaco é exposto através de uma tipoia de gaze umedecida guiada sob a base do coração. (B) Um cateter de mapeamento epicárdico delineia as zonas de cicatriz e borda e anota os locais de injeção. (C) Uma agulha 31 G é usada para injetar células transepicárdicas no miocárdio. (D) Mapa de voltagem epicárdica com anotação no local da injeção. Roxo: voltagem normal, miocárdio saudável; Vermelho: voltagem anormal, miocárdio doente; Pontos cinzentos: locais de injeção. Após o sacrifício, o coração é coletado e fixado em formalina para avaliação histológica a jusante. Em (E), células humanas enxertadas são detectadas por imunomarcação para o anticorpo antinuclear humano, Ku80, e um anticorpo anti-GFP. Barra de escala = 200 μm. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64177/64177fig01large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64177/64177fig02.jpg"> Figura 2: A inserção da minibomba da veia jugular fornece um método seguro e confiável de administração de PDGF durante um período de tempo de 7 dias . (A) A veia jugular direita é exposta, e os tecidos moles são removidos para longe do vaso. (B) Laços vasculares ocluem o vaso enquanto uma agulha 14 G é usada para fazer uma punção, através da qual a tubulação da minibomba é rosqueada. (C) A tubulação da minibomba é avançada na veia, e o corpo da minibomba é fixado ao tecido mole adjacente. (D) O corpo da minibomba e a tubulação antes da implantação. (E) A concentração sérica da proteína recombinante liberada via minibomba e do PDGF-AB foi medida por ELISA de cada animal no 3º dia pós-implante. Os animais que receberam PDGF-AB demonstraram ter uma concentração sanguínea significativamente maior de PDGF-AB do que os animais controle, confirmando a eficácia do método de administração de minibombas osmóticas. **denota diferença estatisticamente significante entre os grupos (p = 0,005, teste U <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64177/64177fig02large.jpg" target="_blank">de Mann-Whitney) Clique aqui para ver uma versão ampliada desta figura.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64177/64177fig03.jpg"> Figura 3: A injeção intramiocárdica transendocárdica permite um método terapêutico minimamente invasivo. (A) Imagem fluoroscópica oblíqua anterior direita demonstrando o cateter injetor (seta branca) administrando material de contraste (seta amarela) no miocárdio. A injeção de contraste precede e segue a injeção terapêutica para que a colocação da agulha dentro do miocárdio possa ser confirmada. (B) O vetor injetado expressou proteína fluorescente verde (GFP) de modo que o material injetado fluorescesse após a coleta do tecido, confirmando o sucesso da injeção. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/64177/64177fig03large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td></td>
			<td>Injeção Transepicárdica (n = 29)</td>
			<td>Injeção Transendocárdica (n = 22)</td>
			<td>Minibomba osmótica (n = 7)</td>
		</tr><tr><td>Mortalidade</td>
			<td>3</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Vômitos e parada respiratória pós-operatória</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Fibrilação ventricular durante a injeção</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Atividade elétrica sem pulso durante o fechamento do tórax</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Morbidade</td>
			<td>0</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Pneumotórax</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Derrame pleural</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Perfuração de câmaras cardíacas</td>
			<td>0</td>
			<td>1</td>
			<td>0</td>
		</tr><tr><td>Hemorragia</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
			<td>0</td>
		</tr></tbody></table>Tabela 1: Lista de complicações.

O presente protocolo descreve três métodos de administração de agentes terapêuticos cardioativos em modelo suíno. Suínas crioulas receberam tratamento através de: (1) toracotomia e injeção transepicárdica, (2) injeção transendocárdica por cateter ou (3) infusão intravenosa via minibomba osmótica da veia jugular.

Aplicação da Terapêutica Cardioativa em Modelo de Infarto do Miocárdio Porcino

Myocardial infarction is one of the leading causes of death and disability worldwide, and there is an urgent need for novel cardioprotective or ...

O protocolo descreve três técnicas reprodutíveis para a administração de drogas cardioativas a suínos. É de grande interesse para cientistas translacionais que buscam novas abordagens biológicas para o reparo cardíaco após infarto do miocárdio. Neste vídeo, a administração de medicamentos é demonstrada por injeção intramiocárdica após exposição cirúrgica do coração.Essa técnica permite a administração precisa de medicamentos sob visão direta e está associada a alta retenção local do produto entregue. Demonstrando o procedimento hoje comigo estará Juntang Lu, um cirurgião veterinário do nosso laboratório. Auxiliando-o estarão o Dr. Alan Marcus, anestesista veterinário, a Dra. Sally Kim, Samuel Turnbull e Mr.Vu Tran.Comece a toracotomia e a injeção de células epicárdicas administrando antibióticos profiláticos intravenosos e continue a cada 90 minutos durante todo o procedimento. Posicione o animal na posição de decúbito lateral direito e aplique um adesivo de fentanil de 100 microgramas por hora no plano plano atrás das orelhas do porco. Cubra-o com um curativo adesivo ou sutura 2-0.Configure o sistema de mapeamento eletroanatômico, cabeamento e patches seguindo as especificações do produto. Antes de marcar uma linha horizontal de 10 centímetros entre as costelas quatro e cinco no animal. Prepare uma mistura de lidocaína e bupivacaína em uma seringa com agulha de calibre 25 e realize o procedimento de bloqueio da linha cutânea em um local cirúrgico preparado assepticamente, conforme descrito no manuscrito.Depois de cobrir o animal, faça uma incisão na pele de 10 centímetros ao longo da linha marcada usando um bisturi número 22. Usando cautério monopolar, aprofunde a incisão através das camadas musculares subjacentes até que os músculos intercostais sejam alcançados. Prepare uma seringa estéril de bupivacaína e lidocaína.Anexe uma agulha de calibre 25 e insira a agulha na borda caudal da quarta costela. Injete lentamente um quarto do volume da seringa sem passar a agulha pela veia ou artéria intercostal. Repita isso em mais três locais ao longo da borda caudal da quarta costela.Após a confirmação do anestesista, incisão cuidadosamente os músculos intercostais usando a tesoura de Metzenbaum. Certifique-se de desligar o ventilador e incisar a pleura. Após a incisão, ligue novamente o ventilador e ajuste a pressão positiva e expiratória para quatro centímetros de água.Coloque os afastadores de costela auto-retentores entre as costelas e abra-os lentamente para expor o coração. Usando uma pinça de tecido, segure suavemente o pericárdio e faça uma incisão com uma tesoura de Metzenbaum para exteriorizar o coração. Coloque suturas temporárias de 2-0 em ambas as extremidades e lados da incisão pericárdica para fixá-la à parede torácica.Crie um poço pericárdico, garantindo que os lados do pericárdio sejam apoiados para tornar o pericárdio o mais raso possível. Uma vez feito isso, embale a região ao redor do coração usando cotonetes umedecidos ou esponjas de laparotomia para evitar o ressecamento dos tecidos expostos. Em seguida, entregue o ápice do coração de dentro da cavidade pericárdica com um dedo indicador atrás do ventrículo esquerdo.Tome cuidado para minimizar a compressão ventricular esquerda. Retorne o coração imediatamente à cavidade pericárdica e tome as medidas necessárias para melhorar os parâmetros hemodinâmicos antes de uma nova luxação. Use um cateter de mapeamento eletrofisiológico e crie um mapa de voltagem eletroanatômica da superfície epicárdica do ventrículo esquerdo.Identifique cicatrizes, bordas e zonas remotas por cortes de tensão padrão. Dobre a agulha da seringa de administração terapêutica de calibre 27 em um ângulo de aproximadamente 80 a 90 graus e avance a agulha para o tecido alvo em um ângulo raso. Aplique pressão no êmbolo da seringa para descarregar um quarto a um terço do volume total.Anote a localização do local da injeção no mapa de tensão epicárdica gerado usando o cateter de mapeamento eletrofisiológico. Retire parcialmente a agulha, redirecione-a para dentro do miocárdio e descarregue outro quarto a um terço do volume da seringa. Repita isso para administrar a dose desejada.Em seguida, remova os cotonetes do coração e remova suavemente a tipoia sob o coração para que ele retorne à sua posição neutra. Remova as suturas de permanência 2-0 do pericárdio antes de relaxar e remover o afastador do tórax. Feche o tórax colocando suturas de polidioxanona tamanho um, ou PDS, através dos espaços entre as costelas três e quatro e as costelas cinco e seis usando uma agulha redonda de ponta romba.Insira um tubo curto de silicone na borda ventral da incisão antes de apertar e amarrar as suturas de aproximação das costelas. Coloque a extremidade livre do tubo em uma tigela de solução salina estéril para drenagem selada subaquática da cavidade pleural. Para expelir o ar livre do tórax, ligue o ventilador para a configuração de respiração livre.Use a bolsa reservatório no circuito de reinalação para fornecer pressão positiva consistente às vias aéreas e continue essa pressão até que o borbulhamento não seja mais observado na tigela de solução salina. Em seguida, remova o tubo de silicone. Em seguida, feche as camadas musculares sobrepostas no padrão contínuo simples com suturas absorvíveis 2-0 e feche a pele em um padrão contínuo simples com uma sutura não absorvível 2-0 ou 3-0.Por fim, aplique um curativo adesivo no local da cirurgia e coloque suturas simples interrompidas espalhadas para ajudar a manter o curativo no lugar. Dos 29 animais submetidos à toracotomia e injeção epicárdica, 26 sobreviveram. A análise histológica confirmou que o enxerto de células humanas foi bem-sucedido em todos esses animais sobreviventes.O manuseio cuidadoso e suave do coração pelo cirurgião, juntamente com a observação rigorosa dos parâmetros hemodinâmicos pelo anestesista, são essenciais para garantir a segurança desse procedimento. O uso de drogas vasopressoras pode ser necessário para corrigir qualquer instabilidade hemodinâmica transitória. Este protocolo reprodutível facilita a administração intramiocárdica confiável de medicamentos e pode ser adaptado para se adequar a projetos de estudo individuais.

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Research

JoVE Journal

Medicine

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