Name: Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-11-30T14:10:00.000+00:00
Duration: 8 min 56 s
Description: Aprenda a síntese de um derivado borilado de ibuprofeno usando reações de acoplamento cruzado Suzuki e boracarboxilação de alceno em química orgânica farmacêutica.

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Gostaríamos de agradecer aos programas de CARREIRA e RM da National Science Foundation (CHE-1752986 e CHE-1228336), ao Programa de Tese EXCEL da West Virginia University Honors (ASS & ACR), aos Programas de Aprendizagem de Pesquisa da Universidade da Virgínia Ocidental (RAP) e Experiência de Pesquisa de Graduação de Verão (SURE) (ACR) e à família Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) por seu generoso apoio a esta pesquisa.

1. Síntese de 4-isobutilestireno através do acoplamento cruzado Suzuki de 1-bromo-4-isobutilbenzeno com éster pinacol de ácido vinilborônico
<ol><li>Adicionar 144 mg de tetraquisstripenilfosfina de paládio(0) (5 mol%, ver Tabela de Materiais), 1,04 g de carbonato de potássio anidro (2 eq) e uma barra de agitação magnética (0,5 pol x 0,125 pol.) a um frasco para injetáveis de cintilação de 40 ml e, em seguida, selar com uma tampa de alívio de pressão. Encapsular completamente o selo do frasco para injetáveis com fita adesiva elétrica.<ol><li>Limpe a mistura de reação com argônio por 2 min. Após os 2 min, adicione 1,07 g de 1-bromo-4-isobutilbenzeno (1 eq, ver Tabela de Materiais), adicione 13 mL de tetraidrofurano anidro (THF) obtido de um sistema de purificação de solvente (ou ainda pote) com fluxo contínuo de argônio e, em seguida, inicie a agitação magnética. NOTA: O gás argônio pode ser substituído por gás nitrogênio seco.</li>
		<li>Adicione 1,5 mL de água deionizada poupada com argônio à solução, seguido por 0,72 mL de éster de pinacol de ácido vinilborônico (1,5 eq, ver Tabela de Materiais) e, em seguida, limpe a mistura de reação com argônio por mais 5 minutos.</li>
		<li>Uma vez terminada a purga de argônio, aqueça a mistura de reação a 85 °C por 24 h em uma placa quente agitada (consulte a Tabela de Materiais).</li>
		<li>Após 24 h, remover uma pequena alíquota da mistura de reação, diluí-la com 2 mL de diclorometano e, em seguida, realizar cromatografia em camada delgada (CCD, visualização UV) usando hexano para garantir a conclusão da reação (R f = 0,9 reagente, Rf = 0,91 produto).</li>
	</ol></li>
	<li>Após a confirmação do consumo de 1-bromo-4-isobutilbenzeno, adicionar a mistura de reação a um funil separador de 125 mL e, em seguida, adicionar 30 mL de água deionizada.<ol><li>Extrair 3x com 5 ml de diclorometano, adicionar os extractos orgânicos a um balão de Erlenmeyer de 125 ml (ver Tabela de Materiais) e, em seguida, eliminar a camada aquosa.</li>
		<li>Transfira os extratos orgânicos para um funil separador de 125 mL, lave com 30 mL de salmoura (uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio) e descarte a salmoura.</li>
		<li>Transferir a camada orgânica para um balão de Erlenmeyer de 125 ml, adicionar 5 g de sulfato de sódio e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.</li>
		<li>Usando um funil de Buchner (ver Tabela de Materiais), filtrar a solução a vácuo em um balão filtrante de 125 mL.</li>
		<li>Transfira a camada orgânica para um balão de fundo redondo de 100 mL e, em seguida, concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.</li>
	</ol></li>
	<li>Submeter a mistura bruta de reacção à cromatografia em coluna utilizando 50 g de sílica gel SilicaFlash P60 (ver quadro de materiais) e hexano puro como eluente para obter 4-isobutilestireno puro (1) (figura 2). OBS: Para o presente estudo, o rendimento foi de 89% (média de três reações). O 4-isobutilestireno é submetido à polimerização à temperatura ambiente sob luz, portanto, uma vez isolado, o produto deve ser armazenado no escuro a ou abaixo de -20 °C até que seja necessário. Se necessário, uma pequena quantidade de hidroxitolueno butilado (BHT) pode ser adicionada para inibir a polimerização. O BHT não afeta a eficiência da boracarboxilação catalisada por cobre.</li>
</ol>2. Síntese em larga escala de bora-ibuprofeno em porta-luvas 
NOTA: Esta reação foi preparada dentro de um porta-luvas preenchido com nitrogênio (consulte a Tabela de Materiais). Todos os produtos químicos foram secos ou purificados antes de passarem para a caixa. O 4-isobutilestireno foi descongelado por bomba de congelamento antes do uso. Todos os frascos e copos foram secos e aquecidos em estufa (180 °C) por pelo menos 24 h antes do uso. O pré-catalisador de cobre (ICyCuCl) foi preparado de acordo com um relatório publicado anteriormente29.
<ol><li>Adicionar 160 mg de ICyCuCl (5 mol%), 131 mg de trifenilfosfina (5 mol%), 1,92 g de terc-butóxido de sódio (2 eq), 20 ml de THF anidro desgaseificado e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e agitar a solução resultante durante 20 minutos.<ol><li>Após 20 minutos, transferir a solução catalisadora para uma seringa de 60 mL e conectar a agulha a um septo.</li>
		<li>Adicionar 2,79 g de bis(pinacolato)diboro (1,1 eq), 1,87 ml de 4-isobutilestireno (1 eq), 140 ml de THF e uma barra de agitação magnética de 2 pol x 0,3125 a um balão de fundo redondo de 500 ml, selar com um septo e, em seguida, adesivar o septo até que o selo esteja encapsulado.</li>
	</ol></li>
	<li>Retirar do porta-luvas o balão de fundo redondo de 500 ml que contém a solução de estireno e a seringa de 60 ml que contém a solução catalisadora e passar para um exaustor. NOTA: Após a preparação, o balão de fundo redondo de 500 ml e a seringa de solução catalisadora devem ser imediatamente retirados do porta-luvas. O substrato de estireno é submetido à polimerização em THF, e a solução catalisadora se decompõe ao permanecer em repouso por um longo período de tempo ou à exposição ao ar.<ol><li>Iniciar a purga do balão de fundo redondo de 500 ml com dióxido de carbono (osso seco) (ver Tabela de Materiais). Após 5 minutos, adicione a solução catalisadora durante 30 s, purge por mais 10 minutos e, em seguida, agite a reação à temperatura ambiente por 3 h.</li>
		<li>Após 3 h, limpar novamente o balão de fundo redondo com dióxido de carbono (osso seco) (ver Tabela de Materiais) durante 15 minutos e, em seguida, agitar à temperatura ambiente durante 33 horas.</li>
	</ol></li>
	<li>Após o término da reação, concentrar a mistura de reação no vácuo e, em seguida, acidificar com 30 mL de HCl aquoso (1,0 M).<ol><li>Adicionar 50 ml de éter dietílico ao balão de fundo redondo que contém a solução de reacção acidificada, agitar a solução durante, pelo menos, 10 s, transferir a solução para uma ampola separatória de 500 ml e separar as camadas orgânica e aquosa adicionando a camada aquosa a um balão de Erlenmeyer de 1 000 ml.</li>
		<li>Extrair a camada orgânica (8x) com 50 mL de NaHCO3 saturado e transferir os extratos aquosos para um balão de Erlenmeyer de 1.000 mL.</li>
		<li>Acidificar as camadas aquosas combinadas no frasco de Erlenmeyer de 1.000 mL com HCl 12 M (pH ≤ 1,0 por papel litmus) e transferir a solução para um funil separador limpo de 1.000 mL.</li>
		<li>Extrair a solução aquosa (8x) com 50 ml de diclorometano e transferir os extractos orgânicos para um balão de Erlenmeyer limpo de 1.000 ml.</li>
		<li>Adicionar 50 g de sulfato de sódio à solução de extracção orgânica e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.</li>
		<li>Filtrar a solução de extracção orgânica através de um funil de Buchner e recolher-a num balão de filtração limpo de 1.000 ml.</li>
		<li>Concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.</li>
	</ol></li>
	<li>Dissolva o resíduo em 10 mL de heptano grau HPLC e, em seguida, armazene-o em um freezer (-20 °C) durante a noite para produzir bora-ibuprofeno puro recristalizado (Figura 1). NOTA: No presente estudo, o rendimento de bora-ibuprofeno foi de 62% (média de duas reações).</li>
</ol>3. Síntese em larga escala de bora-ibuprofeno em bancada 
NOTA: Este procedimento de reação foi realizado sem o uso de um porta-luvas preenchido com nitrogênio. Todos os produtos químicos foram usados como recebidos ou sintetizados sem purificação adicional (secagem, destilação, etc.). Todos os frascos para injetáveis e utensílios de vidro foram secos e aquecidos em estufa (180 °C) durante, pelo menos, 24 h antes da utilização e arrefecidos em argônio à temperatura ambiente imediatamente antes da instalação da reação.
<ol><li>Adicionar 334 mg de ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g de terc-butóxido de sódio (3 eq) e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e purgar imediatamente com argônio durante 5 minutos.<ol><li>Adicionar 20 ml de THF anidro desgaseificado através de uma seringa ao frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml contendo a mistura ligante e base, purgar a solução resultante durante 5 minutos com argónio e, em seguida, mexer durante mais 30 minutos.</li>
		<li>Adicionar 119 mg de CuCl (12 mol%) e uma barra de agitação magnética de 0,5 pol x 0,125 a um frasco para injetáveis de cintilação de 20 ml, selar com um septo hermético e purgar imediatamente com argônio por 5 minutos. Depois de agitar a solução de ligante (a partir do passo 3.1.1) durante 30 minutos, adicione-a ao frasco para injetáveis de cintilação de CuCl sob um fluxo de argónio positivo e, em seguida, agite a solução resultante durante 1 h. NOTA: Ao pesar o CuCl, tome o cuidado de colocá-lo diretamente no centro do fundo do frasco de cintilação, pois ele tende a ficar preso nas bordas do canto interno do frasco, resultando em má dissolução na solução do ligante.</li>
	</ol></li>
	<li>Adicione 5,08 g de bis(pinacolato)diboro (2 eq) e 2 x 0,3125 pol. barra de agitação magnética para um balão de fundo redondo de 500 mL e selar com um septo e, em seguida, encapsular o selo do septo com fita elétrica preta. Uma vez selado, adicionar 140 mL de THF e 1,78 mL de 4-isobutilestireno (1 eq) ao balão e, em seguida, purgar com argônio por 5 min.<ol><li>Purgar o balão de fundo redondo de 500 ml com dióxido de carbono seco imediatamente após a purga com argónio. Em seguida, adicione a solução catalisadora (do passo 3.1.2) durante 30 s, continue a purgar com dióxido de carbono seco durante 15 minutos e, em seguida, agite a reação à temperatura ambiente durante 16 horas.</li>
	</ol></li>
	<li>Concentrar a mistura de reação por 15-30 min no vácuo após a conclusão da reação e, em seguida, acidificar com 30 mL de HCl aquoso (1,0 M).<ol><li>Adicionar 50 ml de éter dietílico ao balão de fundo redondo que contém a solução de reacção acidificada, agitar a solução durante, pelo menos, 10 s, transferir a solução para uma ampola separatória de 500 ml, separar as camadas orgânica e aquosa e adicionar a camada aquosa a um balão de Erlenmeyer de 1 000 ml.</li>
		<li>Extrair a camada orgânica (8x) com 50 mL de NaHCO3 saturado e transferir os extratos aquosos para um balão de Erlenmeyer de 1.000 mL.</li>
		<li>Acidificar as camadas aquosas combinadas no frasco de 1.000 mL de Erlenmeyer com HCl 12 M (pH ≤ 1,0 por papel litmus) e transferir a solução para um funil separador limpo de 1.000 mL.</li>
		<li>Extrair a solução aquosa (8x) com 50 ml de diclorometano e transferir os extractos orgânicos para um balão de Erlenmeyer limpo de 1.000 ml.</li>
		<li>Adicionar 50 g de sulfato de sódio à solução de extracção orgânica e agitar o balão durante, pelo menos, 20 s.</li>
		<li>Filtrar a solução de extracção orgânica através de um funil de Buchner e recolher-a num balão de filtração limpo de 1.000 ml. Transferir o filtrado para um balão de fundo redondo.</li>
		<li>Concentre a reação no vácuo por 15-30 min (dependendo da força de vácuo) para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido.</li>
	</ol></li>
	<li>Dissolver o resíduo em 10 mL de heptano grau HPLC e, em seguida, armazená-lo em um freezer (−20 °C) durante a noite para produzir bora-ibuprofeno puro recristalizado (Figura 1). OBS: Para o presente estudo, o rendimento do bora-ibuprofeno foi de 59%.</li>
</ol>

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</ol>

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

O 4-isobutilestireno (1) foi obtido eficientemente através de uma reação de acoplamento cruzado Suzuki a partir de 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico de baixo custo, comercialmente disponíveis. Em comparação com a abordagem de Wittig, esta reação permite a produção do estireno desejado de uma maneira mais ecológica e com melhor economia de átomos. O monitoramento da reação via CCD foi crucial para garantir a conversão completa do substrato 1-bromo-4-isobuti...

Compostos organoborológicos têm sido estrategicamente empregados em síntese química há mais de 50 anos 1,2,3,4,5,6. Reações como hidroboração-oxidação 7,8,9,10, halogenação 11,12, aminação 13,14 e acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura 15,16,17 levaram a significativas inovações multidisciplinares em química e disciplinas afins. As reações de Suzuki-Miyaura, por exemplo, são responsáveis por 40% de todas as reações de formação de ligações carbono-carbono na busca de candidatos a fármacos18. A reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura produz arenos de vinil em um passo a partir do precursor do areno halogenado19. Esta estratégia catalítica mais verde é valiosa em relação às sínteses tradicionais de Wittig de aldeídos que têm baixa economia de átomos e produzem um subproduto estequiométrico de óxido de trifenilfosfina.
Previu-se que uma hetero(elemento)carboxilação regiosseletiva de arenos de vinil permitiria o acesso direto a novos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) contendo hetero(elemento), utilizando CO2 diretamente na síntese. No entanto, reações de carboxilação hetero(elemento)foram extremamente raras e limitadas a substratos alquinil e alenilo antes de 201620,21,22. A extensão da reação de boracarboxilação para arenos de vinil forneceria AINEs funcionalizados com boro, e candidatos farmacêuticos à base de boro (Figura 1) vêm ganhando popularidade, como indicado por decisões recentes do FDA para aprovar o quimioterápico bortezomib, o antifúngico tavaborol e o anti-inflamatório crisaborol. A acidez de Lewis do boro é interessante do ponto de vista do planejamento de fármacos devido à capacidade de se ligar prontamente a bases de Lewis, como dióis, grupos hidroxila em carboidratos ou bases nitrogenadas em RNA e DNA, uma vez que essas bases de Lewis desempenham papéis importantes em processos fisiológicos e patológicos23.
Esta abordagem catalítica para a boracarboxilação baseia-se na borilcupração do alceno por um intermediário-borila, seguido pela inserção de CO2 no intermediário-alquila resultante. relataram a borilcupração de derivados do estireno através do uso de (NHC)-boril24, e a carboxilação de espécies de-alquila também foi demonstrada25. Em 2016, o laboratório Popp desenvolveu uma nova abordagem sintética para alcançar uma leve difuncionalização de arenos de vinil usando um catalisador (NHC)-boril e apenas 1 atm de CO gasoso226. Usando este método, o farmacofóforo do ácido propiônico α-aril é acessado em uma única etapa, e uma nova classe inexplorada de AINEs modificados por boro pode ser preparada com excelente rendimento. Em 2019, os aditivos catalíticos melhoraram a eficiência do catalisador e ampliaram o escopo do substrato, incluindo a preparação de mais dois novos AINEs borilados27 (Figura 1).
Reações prévias de boracarboxilação de alcenos só puderam ser obtidas sob condições rigorosas livres de ar e umidade com o uso de um pré-catalisador isolado ligado a N-heterocíclico-carbeno ligado a cobre(I) (NHC-; NHC = 1,3-bis(ciclohexil)-1,3-diidro-2 H-imidazol-2-ilideno, ICy). Um método de bancada em que o ibuprofeno borilado pode ser sintetizado usando reagentes simples seria mais desejável para a comunidade sintética, levando-nos a desenvolver condições de reação que permitam que a boracarboxilação de arenos de vinila, particularmente 4-isobutilestireno, proceda da geração in situ de um pré-catalisador NHC-e sem a necessidade de um porta-luvas. Recentemente, um protocolo de boracarboxilação foi relatado usando sais de imidazólio e cloreto de cobre(I) para gerar in situ um catalisador ativo de cobre(I) ligado a NHC28. Usando este método, α-metil estireno foi boracarboxilado para obter um rendimento isolado de 71% do produto desejado, embora com o uso de um porta-luvas. Inspirado neste resultado, um procedimento modificado para boracarboxilato terc-butilestireno sem o uso de um porta-luvas preenchido com nitrogênio foi idealizado. O produto terc-butilestireno boracarboxilado desejado foi produzido com rendimento de 90% em escala de 1,5 g. De forma gratificante, este método pode ser aplicado ao 4-isobutilestireno para produzir um derivado do AINE-bora-ibuprofeno com rendimento moderado. O fármaco do ácido propiônico α-aril é o motivo central entre os AINEs; Portanto, estratégias sintéticas que permitem o acesso direto a este motivo são transformações químicas altamente desejáveis. Neste artigo, uma via sintética para acessar um derivado único de AINEs bora-ibuprofeno a partir de um material de partida abundante e barato de 1-bromo-4-isobutilbenzeno (~$2,50/1 g) com rendimento moderado em duas etapas, sem a necessidade de um porta-luvas, é apresentada.

<table><tbody><tr><td>Frasco de filtração de 125 mL</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Frasco de 20 mL com tampa de alívio de pressão</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>4-isobutilbromobenzeno&nbsp;</td><td>Matrix scientific</td><td>8824</td><td></td></tr><tr><td>Carbonato de potássio anidro</td><td>Produtos químicos Beantown</td><td>124060</td><td></td></tr><tr><td>Sulfato de sódio anidro&nbsp;</td><td>Oakwood</td><td>44702</td><td></td></tr><tr><td>Bis(pinacolato)diboro&nbsp;</td><td>Boro Produtos químicos moleculares</td><td>BM002</td><td></td></tr><tr><td>Buchner funil com adaptador de borracha</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Gás dióxido de carbono (osso seco)</td> A tubulação <td>Mateson</td><td></td><td>Tygon conecta o regulador do cilindro à agulha usada para purga de reação</td></tr><tr><td>CLORETO DE COBRE (I), GRAU DE REAGENTE, 97%</td> <td>Aldrich</td><td>212946</td><td></td></tr><tr><td>Dicloromtano - alta pureza</td><td>Fisher</td><td>D37-20</td><td></td></tr><tr><td>Éter dietílico - alta pureza</td><td>Fisher</td><td>E138-20</td><td></td></tr><tr><td>Erlenmyer Frasco, 125 mL</td><td>ChemGlass</td><td>CG-8496-125</td><td></td></tr><tr><td>papel de filtro</td><td>Fisher</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Heptano</td><td>Fisher</td><td>H360-4</td><td></td></tr><tr><td>Ácido clorídrico</td><td>Fisher</td><td>AC124635001</td><td></td></tr><tr><td>IKA placa quente de agitação Fisher</td><td></td><td>3810001 RCT Basic Caixa</td> de luvas cheia de nitrogênio MAG <td></td></tr><tr><td></td><td>MBRAUN</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Palladium(0) tetrakistriphenilfosina&nbsp;</td><td>Ark Pharm</td><td></td><td></td></tr><tr><td>SilicaFlash P60 gel de sílica</td><td>SiliCycle</td><td>R12030B</td><td></td></tr><tr><td>Bicarbonato de sódio</td><td>Fisher</td><td>S233-3</td><td></td></tr><tr><td>Terc-butóxido de sódio&nbsp;</td><td>Fisher</td><td>A1994222</td><td></td></tr><tr><td>Tetrahidrofurano - alta pureza</td><td>Fisher</td><td>T425SK-4</td><td>Seco em um Sistema de Purificação de Solvente GlassContours</td></tr><tr><td>Trifenilfosfina</td><td>Sigma</td><td>T84409</td><td></td></tr><tr>Coletor <td></td><td></td><td>de vácuo/gás</td><td>Usado para configuração de reação de boracarboxialização de porta-luvas</td></tr><tr><td>Éster de pinacol de ácido vinilborônico&nbsp;</td><td>Oxchem</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

síntese de um derivado borilado de ibuprofeno através de reações de acoplamento cruzado suzuki e boracarboxilação de alceno

Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os medicamentos mais comuns usados para controlar e tratar a dor e a inflamação. Em 2016, uma nova classe de AINEs funcionalizados com boro (AINEs-bora) foi sintetizada em condições brandas por meio da boracarboxilação regioseletiva catalisada por cobre de arenos de vinil usando dióxido de carbono (balão CO2) e um redutor de diboro à temperatura ambiente. Este método original foi realizado principalmente em um porta-luvas ou com um coletor de gás a vácuo (linha Schlenk) sob condições rigorosas livres de ar e umidade, o que muitas vezes levou a resultados irreprodutíveis de reação devido a impurezas traço. O presente protocolo descreve um método de bancada mais simples e conveniente para sintetizar um AINE-bora representativo, o bora-ibuprofeno. Uma reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura entre 1-bromo-4-isobutilbenzeno e éster pinacol de ácido vinilborônico produz 4-isobutilestireno. O estireno é subsequentemente boracarboxilado regioseletivamente para fornecer bora-ibuprofeno, um ácido α-aril-β-boril-propiônico, com bom rendimento em escala de vários gramas. Este procedimento permite a utilização mais ampla da boracarboxilação catalisada por cobre em laboratórios sintéticos, permitindo mais pesquisas sobre bora-AINEs e outras moléculas únicas de fármacos funcionalizados com boro.

O 4-isobutilestireno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1 H e 13C. O bora-ibuprofeno foi caracterizado por espectroscopia de RMN de 1H, 13C e 11B para confirmar a estrutura do produto e avaliar a pureza. Os principais dados para estes compostos são descritos nesta seção.
Os dados espectrais estão em boa concordância com a estrutura do 4-isobutilestireno (1) (Figura 2</stro...

O presente protocolo descreve um método catalítico detalhado de bancada que produz um derivado borilado único do ibuprofeno.

Síntese de um Derivado Borilado de Ibuprofeno através de Reações de Acoplamento Cruzado Suzuki e Boracarboxilação de Alceno

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most common drugs used to manage and treat pain and inflammation. In 2016, a new class of ...

Este protocolo fornece uma rota fácil para sintetizar um novo derivado de bora-ibuprofeno com rendimento moderado em duas etapas usando química convencional de bancada, e sem a necessidade de um porta-luvas preenchido com nitrogênio. O trabalho de acoplamento cruzado em tandem e catalisado por cobre de protocolos de oxilação pode ser aplicado a vários derivados de estireno alfa-substituídos e não substituídos. A purificação do bora-ibuprofeno usando a propedêutica aquosa descrita pode ser difícil.Ocasionalmente, traços e purezas permanecerão após a purificação. Se necessário, uma ou mais recristalizações removerão esses traços de impurezas. Comece a sintetizar 4-isobutilestireno através do acoplamento cruzado Suzuki adicionando paládio tetrakistriphenylphosphine e carbonato de potássio anidro em um frasco de cintilação de 40 mililitros contendo uma barra de agitação magnética.Sele o frasco para injetáveis com uma tampa de alívio de pressão e encapsular completamente o selo do frasco para injetáveis utilizando fita eléctrica antes de purgar a mistura de reacção com argónio durante dois minutos. Em seguida, adicione um bromo-4-isobutilbenzeno ao frasco para injetáveis, seguido de tetraidrofurano anidro obtido de um sistema de purificação de solvente com fluxo contínuo de argônio e inicie a agitação magnética. Em seguida, adicione água deionizada poupada de argônio e éster de pinacol de ácido vinilborônico à mistura de reação.Limpe a mistura de reação com argônio por cinco minutos. Uma vez terminada a purga, aqueça a mistura de reação em uma placa quente agitada a 85 graus Celsius por 24 horas. Para garantir a conclusão da reação após 24 horas, remova uma pequena alíquota da mistura de reação.Diluir com dois mililitros de diclorometano e realizar cromatografia em camada delgada com hexano. Após a confirmação do consumo de reagentes por CCD, adicionar a mistura reacional a um funil separador de 125 mililitros, seguido da adição de 30 mililitros de água deionizada. Agora, realize a extração com cinco mililitros de diclorometano três vezes e combine os extratos orgânicos em um frasco de Erlenmyer de 125 mililitros.Descarte a camada aquosa. Transfira os extratos orgânicos combinados para um funil separador de 125 mililitros e lave-o com 30 mililitros de salmoura. Depois de transferir a camada orgânica para um balão de Erlenmyer separado de 125 mililitros, misture-o com cinco gramas de sulfato de sódio e agite o balão durante pelo menos 20 segundos.Use um funil de Buchner para filtrar a solução a vácuo em um frasco de filtro de 125 mililitros. Concentrar o filtrado num balão de fundo redondo de 100 mililitros, aplicando vácuo até produzir um óleo viscoso amarelo pálido. Para obter 4-isobutilestireno puro, purificar o produto bruto por cromatografia em coluna usando 100% hexano como eluente.Para sintetizar bora-ibuprofeno a partir de 4-isobutilestireno, adicione cloreto de N, N diciclohexil-imidazólio e butóxido terciário de sódio em um frasco para injetáveis de cintilação de 40 mililitros contendo uma barra de agitação magnética. Sele o frasco para injetáveis com um septo hermético e limpe-o imediatamente com argônio por cinco minutos. Agora, usando uma seringa, adicione 20 mililitros de tetraidrofurano anidro e desgaseificado no frasco de cintilação contendo a mistura de ligante e base.Mexa a solução resultante por mais 30 minutos após purgá-la com argônio por cinco minutos. Enquanto isso, adicione cuidadosamente 119 miligramas de cloreto cúprico em outro frasco de cintilação de 40 mililitros contendo uma barra de agitação magnética. Selá-lo com um septo hermético e purgar imediatamente o frasco para injetáveis com argônio por cinco minutos.Depois de agitar durante 30 minutos, transfira a solução do ligante para o frasco para injetáveis de cintilação contendo cloreto cúprico sob um fluxo de argônio positivo. Agite a solução resultante por uma hora para gerar o catalisador. Num balão de fundo redondo de 500 mililitros contendo uma barra de agitação magnética, adicionar 5,08 gramas de bis(pinacolato)diboro.Selar correctamente o balão e adicionar 140 mililitros de THF e 1,8 mililitros de 4-isobutilestireno no balão antes de purgá-lo com argónio durante cinco minutos. Em seguida, purgar imediatamente o balão de fundo redondo com dióxido de carbono seco com osso seco. Adicione lentamente a solução de catalisador por cerca de 30 segundos e continue purgando com dióxido de carbono seco por 15 minutos antes de manter a reação agitando à temperatura ambiente por 16 horas.Após a conclusão da reação, concentrar a mistura por 15 a 30 minutos sob vácuo, seguido de acidificá-la com 30 mililitros de ácido clorídrico aquoso 1-molar. Em seguida, adicione 50 mililitros de éter dietílico à mistura de reação acidificada e gire a solução por 10 segundos antes de transferi-la para um funil separador de 500 mililitros. Separe as camadas orgânica e aquosa e adicione a camada aquosa a um balão de Erlenmyer de um litro.Extrair a camada orgânica oito vezes com 50 mililitros de bicarbonato de sódio saturado e transferir os extratos aquosos para um frasco separado de um litro de Erlenmyer. Acidifique lenta e cuidadosamente o extrato aquoso combinado com ácido clorídrico 12-Molar e transfira a solução para um funil separador limpo de 500 mililitros. Extrair a solução aquosa oito vezes com 50 mililitros de diclorometano.Transfira os extractos orgânicos para um balão de Erlenmyer limpo de um litro, adicione 50 gramas de sulfato de sódio ao extracto orgânico e agite o balão durante 20 segundos. Em seguida, filtre a solução através de um funil de Buchner e colete-a em um balão de filtração limpo de 1000 mililitros antes de transferir o filtrado para um balão de fundo redondo para concentrá-lo sob vácuo. Dissolva o resíduo em 10 mililitros de heptano grau HPLC e armazene-o em um freezer de 20 graus Celsius durante a noite para produzir bora-ibuprofeno recristalizado puro.O protocolo de síntese descrito produziu de forma confiável 4-isobutilestireno com rendimento de 89%. Considerando que o rendimento para a síntese de bancada de bora-ibuprofeno foi de 59%O espectro de RMN de prótons de 4-isobutilestireno mostrou divisão AMX, uma assinatura de derivados monossubstituídos de estireno. As ressonâncias apareceram como um dubleto em 5,17 ppm, outro dubleto em 5,69 ppm e um dubleto de duplos em 6,62 a 6,78 ppm.Outra característica foi o próton isobutilmetano aparecendo como um nonet em 2,37 a 2,52 ppm, com grupos metil correspondentes em 0,89 ppm. As nove ressonâncias observadas no espectro de 13 C-RMN do 4-isobutilestireno também estavam em boa concordância com sua estrutura. O espectro de RMN de prótons do bora-ibuprofeno mostrou o padrão característico de divisão ABX.As ressonâncias A e B apareceram como um duplito de duplos em 1,53 e 1,29 ppm, enquanto a ressonância X apareceu em 3,82 ppm. O espectro de RMN de 13-C do bora-ibuprofeno mostrou um sinal amplo a 16 ppm, indicativo de um carbono quadrupolar ampliado ligado ao boro. Outra ressonância significativa foi a de 180,8 ppm correspondente ao carbono carbonila do grupo carboxila livre.O espectro de RMN-11-B mostrou uma única ressonância ampla a 33,4 ppm, indicativa de um éster borônico trivalente. Encapsular adequadamente a liberação de pressão da tampa do frasco para injetáveis é importante para evitar a entrada de ar ou umidade. Além disso, deve-se usar dióxido de carbono gasoso de grau suficientemente puro, especificamente 99,8% ou osso seco.Esta técnica fornece acesso a bora-ibuprofeno exclusivo em produtos similares que agora poderiam ser funcionalizados através do ácido carboxílico, ou os grupos funcionais do boro.

synthesis-borylated-ibuprofen-derivative-through-suzuki-cross

Research

JoVE Journal

Chemistry

Química

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