Name: Um fluxo de trabalho para otimização de formulação de nanopartículas lipídicas (LNP) usando experimentos de processo de mistura projetados e modelos de conjunto autovalidados (SVEM) (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-08-18T14:35:00.000+00:00
Duration: 13 min 54 s
Description: Aprenda a otimizar formulações de nanopartículas lipídicas usando experimentos de mistura e modelos SVEM. Este fluxo de trabalho minimiza erros estatísticos e produz gráficos informativos para análise confiável de resultados experimentais.

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A estratégia de planejamento experimental subjacente a esse fluxo de trabalho foi empregada em dois pedidos de patente nos quais um dos autores é inventor. Além disso, a Adsurgo, LLC é um parceiro JMP certificado. No entanto, o desenvolvimento e a publicação deste artigo foram realizados sem qualquer forma de incentivo financeiro, incentivo ou outros incentivos da JMP.

Um software moderno para o projeto e análise de experimentos de processo de mistura possibilita que os cientistas melhorem suas formulações de nanopartículas lipídicas em um fluxo de trabalho estruturado que evita experimentos ineficientes de OFAT. A abordagem de modelagem SVEM recentemente desenvolvida elimina muitas das modificações de regressão arcana e estratégias de redução de modelo que podem ter distraído os cientistas com considerações estatísticas estranhas. Uma vez que os resultados são coletados, a estrutura d...

Formulações de nanopartículas lipídicas (LNP) para sistemas de liberação gênica in vivo geralmente envolvem quatro lipídios constituintes das categorias de lipídios ionizáveis, auxiliares e PEG 1,2,3. Quer esses lipídios estejam sendo estudados isoladamente ou simultaneamente com outros fatores não-misturados, experimentos para essas formulações requerem desenhos de "mistura", porque - dada uma formulação candidata - aumentar ou diminuir a proporção de qualquer um dos lipídios leva necessariamente a uma diminuição ou aumento correspondente na soma das proporções dos outros três lipídios.
Para ilustração, supõe-se que estamos otimizando uma formulação de LNP que atualmente usa uma receita definida que será tratada como referência. O objetivo é maximizar a potência do LNP e, secundariamente, minimizar o tamanho médio das partículas. Os fatores de estudo que são variados no experimento são as razões molares dos quatro lipídios constituintes (ionizável, colesterol, DOPE, PEG), a relação N:P, a taxa de fluxo e o tipo de lipídio ionizável. Os lipídios ionizáveis e auxiliares (incluindo o colesterol) podem variar em uma faixa mais ampla de razão molar, 10-60%, do que o PEG, que será variado de 1-5% nesta ilustração. A receita de formulação de referência e os intervalos dos outros fatores e sua granularidade de arredondamento são especificados no Arquivo Suplementar 1. Para este exemplo, os cientistas são capazes de realizar 23 corridas (lotes únicos de partículas) em um único dia e gostariam de usar isso como tamanho de amostra se atender aos requisitos mínimos. Os resultados simulados para este experimento são fornecidos no Arquivo Suplementar 2 e no Arquivo Suplementar 3. 
Rampado e Peer4 publicaram um artigo de revisão recente sobre o tema de experimentos projetados para a otimização de sistemas de liberação de fármacos baseados em nanopartículas. Kauffman et al.5 consideraram estudos de otimização do LNP utilizando desenhos fatoriais fracionários e triagem definitiva6; no entanto, esses tipos de delineamentos não podem acomodar uma restrição de mistura sem recorrer ao uso de "variáveis folgadas" ineficientes7 e não são tipicamente usados quando fatores de mistura estão presentes 7,8. Em vez disso, "projetos ótimos" capazes de incorporar uma restrição de mistura são tradicionalmente usados para experimentos de processo de mistura9. Esses desenhos visam uma função especificada pelo usuário dos fatores de estudo e só são ótimos (em um dos vários sentidos possíveis) se essa função capturar a verdadeira relação entre os fatores de estudo e as respostas. Note-se que há uma distinção no texto entre "desenhos ótimos" e "candidatos a formulações ótimas", sendo que este último se refere às melhores formulações identificadas por um modelo estatístico. Os projetos ideais vêm com três desvantagens principais para experimentos de processo de mistura. Primeiro, se o cientista não conseguir antecipar uma interação dos fatores de estudo ao especificar o modelo-alvo, então o modelo resultante será enviesado e poderá produzir formulações candidatas inferiores. Em segundo lugar, os projetos ideais colocam a maioria das corridas no limite externo do espaço do fator. Em estudos de LNP, isso pode levar a um grande número de corridas perdidas se as partículas não se formarem corretamente em quaisquer extremos das configurações lipídicas ou de processo. Em terceiro lugar, os cientistas geralmente preferem fazer ensaios experimentais no interior do espaço fatorial para obter uma noção independente do modelo da superfície de resposta e observar o processo diretamente em regiões anteriormente inexploradas do espaço fatorial.
Um princípio de projeto alternativo é visar uma cobertura uniforme aproximada do espaço do fator (com restrição de mistura) com um projeto de preenchimento de espaço10. Esses desenhos sacrificam alguma eficiência experimental em relação aos desenhos ótimos9 (assumindo que todo o espaço fatorial leva a formulações válidas), mas apresentam vários benefícios em um trade-off que são úteis nesta aplicação. O projeto de preenchimento de espaço não faz suposições a priori sobre a estrutura da superfície de resposta; Isso lhe dá a flexibilidade de capturar relações inesperadas entre os fatores do estudo. Isso também simplifica a geração de design porque não requer a tomada de decisões sobre quais termos de regressão adicionar ou remover à medida que o tamanho de execução desejado é ajustado. Quando alguns pontos de projeto (receitas) levam a formulações fracassadas, os projetos de preenchimento de espaço tornam possível modelar o limite de falha sobre os fatores de estudo, ao mesmo tempo em que apoiam modelos estatísticos para as respostas do estudo sobre as combinações de fatores bem-sucedidas. Finalmente, a cobertura interior do espaço do fator permite a exploração gráfica independente do modelo da superfície de resposta.
Para visualizar o subespaço do fator de mistura de um experimento de processo de mistura, são usadas "parcelas ternárias" triangulares especializadas. A Figura 1 motiva esse uso: no cubo de pontos onde três ingredientes podem variar de 0 a 1, os pontos que satisfazem uma restrição de que a soma dos ingredientes é igual a 1 são destacados em vermelho. A restrição de mistura nos três ingredientes reduz o espaço de fator viável a um triângulo. Em aplicações de LNP com quatro ingredientes de mistura, produzimos seis gráficos ternários diferentes para representar o espaço fatorial plotando dois lipídios de cada vez contra um eixo "Outros" que representa a soma dos outros lipídios.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65200/65200fig01.jpg"> Figura 1: Regiões do fator triangular. No gráfico de preenchimento de espaço dentro do cubo, os pequenos pontos cinzas representam formulações que são inconsistentes com a restrição de mistura. Os pontos vermelhos maiores encontram-se em um triângulo inscrito dentro do cubo e representam formulações para as quais a restrição de mistura é satisfeita. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65200/65200fig01large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
Além dos fatores de mistura lipídica, muitas vezes há um ou mais fatores de processo contínuos, como relação N:P, concentração de tampão ou taxa de fluxo. Fatores categóricos podem estar presentes, como tipo de lipídio ionizável, tipo de lipídio auxiliar ou tipo de tampão. O objetivo é encontrar uma formulação (uma mistura de lipídios e ajustes para fatores de processo) que maximize alguma medida de potência e/ou melhore características físico-químicas, como minimizar o tamanho das partículas e o PDI (índice de polidispersidade), maximizar o encapsulamento percentual e minimizar efeitos colaterais - como perda de peso corporal - em estudos in vivo . Mesmo quando se parte de uma receita de referência razoável, pode haver interesse em reotimizar dada uma mudança na carga útil genética ou ao considerar mudanças nos fatores de processo ou tipos lipídicos.
Cornell7 fornece um texto definitivo sobre os aspectos estatísticos dos experimentos de mistura e processo de mistura, com Myers et al.9 fornecendo um excelente resumo dos tópicos mais relevantes de planejamento e análise de misturas para otimização. No entanto, esses trabalhos podem sobrecarregar os cientistas com detalhes estatísticos e com terminologia especializada. O software moderno para o projeto e análise de experimentos fornece uma solução robusta que suportará suficientemente a maioria dos problemas de otimização do LNP sem ter que apelar para a teoria relevante. Embora estudos mais complicados ou de alta prioridade ainda se beneficiem da colaboração com um estatístico e possam empregar projetos ótimos em vez de de preenchimento de espaço, nosso objetivo é melhorar o nível de conforto dos cientistas e incentivar a otimização de formulações LNP sem apelar para testes ineficientes de um fator de cada vez (OFAT)11 ou simplesmente se contentar com a primeira formulação que satisfaça as especificações.
Neste artigo, é apresentado um fluxo de trabalho que utiliza software estatístico para otimizar um problema genérico de formulação de LNP, abordando problemas de projeto e análise na ordem em que serão encontrados. Na verdade, o método funcionará para problemas gerais de otimização e não se restringe aos LNPs. Ao longo do caminho, várias questões comuns que surgem são abordadas e recomendações são fornecidas que são fundamentadas na experiência e nos resultados da simulação12. A estrutura recentemente desenvolvida de modelos de conjunto autovalidados (SVEM)13 melhorou muito a abordagem de outra forma frágil para analisar resultados de experimentos de processo de mistura, e usamos essa abordagem para fornecer uma estratégia simplificada para otimização de formulação. Enquanto o fluxo de trabalho é construído de uma maneira geral que poderia ser seguida usando outros pacotes de software, o JMP 17 Pro é único em oferecer SVEM juntamente com as ferramentas de resumo gráfico que achamos necessárias para simplificar a análise arcana de experimentos de processo de mistura. Como resultado, instruções específicas do JMP também são fornecidas no protocolo.
O SVEM emprega a mesma base de modelo de regressão linear que a abordagem tradicional, mas nos permite evitar modificações tediosas que são necessárias para ajustar um "modelo completo" de efeitos candidatos usando uma abordagem de base de seleção direta ou seleção penalizada (Lasso). Além disso, o SVEM fornece um ajuste aprimorado de "modelo reduzido" que minimiza o potencial de incorporação de ruído (processo mais variância analítica) que aparece nos dados. Ele funciona pela média dos modelos previstos resultantes da reponderação repetida da importância relativa de cada corrida no modelo 13,14,15,16,17,18. O SVEM fornece uma estrutura para modelar experimentos de processo de mistura que é mais fácil de implementar do que a regressão de tiro único tradicional e produz candidatos à formulação ótima de melhor qualidade12,13. Os detalhes matemáticos do SVEM estão além do escopo deste artigo e mesmo um resumo superficial além da revisão da literatura relevante desviaria a atenção de sua principal vantagem nesta aplicação: ele permite um procedimento simples, robusto e preciso de clique para executar para os praticantes.
O fluxo de trabalho apresentado é consistente com a abordagem Quality by Design (QbD)19 para o desenvolvimentofarmacêutico20. O resultado do estudo será a compreensão da relação funcional que vincula os atributos do material e os parâmetros do processo aos atributos críticos da qualidade (CQAs)21. Daniel et al.22 discutem o uso de um framework QbD especificamente para a produção de plataformas de RNA: nosso fluxo de trabalho poderia ser usado como uma ferramenta dentro desse framework.

<table><tbody><tr><td>JMP Pro 17.1</td><td>JMP Descoberta Estatística LLC</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

um fluxo de trabalho para otimização de formulação de nanopartículas lipídicas (lnp) usando experimentos de processo de mistura projetados e modelos de conjunto autovalidados (svem)

A Workflow for Lipid Nanoparticle (LNP) Formulation Optimization using Designed Mixture-Process Experiments and Self-Validated Ensemble Models (SVEM)

Apresentamos uma abordagem no estilo Quality by Design (QbD) para otimizar formulações de nanopartículas lipídicas (LNP), com o objetivo de oferecer aos cientistas um fluxo de trabalho acessível. A restrição inerente a esses estudos, onde as razões molares de lipídios ionizáveis, auxiliares e PEG devem somar até 100%, requer planejamento especializado e métodos de análise para acomodar essa restrição de mistura. Com foco nos fatores lipídicos e de processo que são comumente usados na otimização do projeto LNP, fornecemos etapas que evitam muitas das dificuldades que tradicionalmente surgem no projeto e na análise de experimentos de processo de mistura, empregando projetos de preenchimento de espaço e utilizando a estrutura estatística recentemente desenvolvida de modelos de conjunto autovalidados (SVEM). Além de produzir formulações ótimas candidatas, o fluxo de trabalho também constrói resumos gráficos dos modelos estatísticos ajustados que simplificam a interpretação dos resultados. As formulações candidatas recém-identificadas são avaliadas com provas de confirmação e, opcionalmente, podem ser conduzidas no contexto de um estudo de segunda fase mais abrangente.

Essa abordagem foi validada em ambos os tipos de lipídios amplamente classificados: lipídios clássicos semelhantes ao MC3 e lipidoides (por exemplo, C12-200), geralmente derivados da química combinatória. Em comparação com uma formulação LNP de referência desenvolvida usando um método One Factor at a Time (OFAT), as formulações candidatas geradas por meio de nosso fluxo de trabalho frequentemente demonstram melhorias de potência de 4 a 5 vezes em uma escala logarítmica, como mostrado nas leituras de luciferase hepática d...

Este protocolo fornece uma abordagem para otimização de formulação sobre fatores de estudo de mistura, contínuos e categóricos que minimiza escolhas subjetivas na construção do planejamento experimental. Para a fase de análise, um procedimento de ajuste de modelagem eficaz e fácil de usar é empregado.

Um fluxo de trabalho para otimização de formulação de nanopartículas lipídicas (LNP) usando experimentos de processo de mistura projetados e modelos de conjunto autovalidados (SVEM)

We present a Quality by Design (QbD) styled approach for optimizing lipid nanoparticle (LNP) formulations, aiming to offer scientists an accessible ...

Este artigo fornece um fluxo de trabalho para os cientistas construírem uma tabela de planejamento experimental e analisarem resultados experimentais sobre uma variedade de fatores de mistura e processo, sem exigir decisões estatísticas tediosas e potencialmente voláteis. Os modelos resultantes podem ser otimizados em conjunto sobre múltiplas respostas e usados para produzir gráficos informativos para resumir tanto a superfície de resposta conjunta quanto as previsões das respostas individuais. Esses gráficos são mais fáceis de interpretar do que as estimativas de parâmetros dos modelos estatísticos subjacentes e são úteis para representar as configurações de fatores que produzem as respostas mais desejáveis.Os cientistas de formulação de lipídios e nanopartículas frequentemente precisam construir novas receitas para diferentes cargas úteis ou ao alterar lipídios ou configurações de processo. Fornecemos uma abordagem robusta para otimização de formulação que minimiza o potencial de erro na construção do projeto e evita a necessidade de extenso conhecimento estatístico e durante a análise. Resuma o objetivo do experimento em um documento com carimbo de data.Liste as respostas que serão medidas durante o experimento. Selecione os fatores que serão variados e aqueles que serão mantidos constantes durante o estudo. Estabeleça os intervalos para os fatores variáveis e a precisão decimal relevante para cada um.Decida o tamanho do desenho do estudo usando as heurísticas mínima e máxima. Abra o salto e navegue na barra de menus até DOI, Special Purpose, Space Filling Design. Insira as respostas do estudo.Insira os fatores de estudo e os intervalos. Insira o número predeterminado de execuções para o design. Gere a tabela de design de preenchimento de espaço para os fatores escolhidos e o tamanho da execução.Adicione uma coluna de anotações à tabela para anotar todas as execuções criadas manualmente. Se aplicável, incorpore manualmente as execuções de controle de benchmark na tabela de design. Inclua uma réplica para um dos benchmarks controlados.Marque o nome do benchmark na coluna de anotações e o código de cores das linhas de replicação do benchmark para facilitar a identificação correta. Arredondar a mistura de níveis de fator para a granularidade apropriada. Copie os valores arredondados e cole-os nas colunas originais.Exclua as cópias redundantes das colunas arredondadas. Depois de arredondar os fatores lipídicos, verifique se sua soma é igual a 100%Se a soma de linhas não for igual a um, ajuste manualmente um dos fatores de mistura, garantindo que ele permaneça dentro da faixa de fatores. Exclua a coluna de soma depois que os ajustes forem feitos.Siga o mesmo procedimento usado para arredondar os fatores de mistura para arredondar os fatores de processo para sua respectiva granularidade. Formate as colunas lipídicas para que apareçam como porcentagens com um número desejado de decimais. Se você adicionou execuções manuais, como benchmarks, randomize novamente a ordem das linhas da tabela, adicione uma nova coluna com valores arredondados.Classifique essa coluna em ordem crescente clicando com o botão direito do mouse no cabeçalho da coluna e exclua a coluna. Gere gráficos ternários para visualizar os pontos de projeto sobre os fatores lipídicos. Examine também a distribuição de execução sobre os fatores de processo.Os cientistas da formulação devem confirmar a viabilidade de todas as corridas. Se existirem execuções inviáveis, reinicie o design considerando as restrições recém-descobertas. Execute o experimento na ordem fornecida pela tabela de design.Registre as leituras na coluna incorporada à tabela experimental. Plote as leituras e examine as distribuições das respostas. Examine a distância relativa entre as execuções de réplica codificadas por cores se uma foi incluída, isso permite a compreensão do processo total e da variação analítica no benchmark, em comparação com a variabilidade devido às mudanças nas configurações de fator em todo o espaço fatorial.Crie as corridas em um terreno ternário. Colora os pontos de acordo com as respostas para obter uma visão independente do modelo do comportamento sobre os fatores de mistura. Clique com o botão direito do mouse em qualquer um dos gráficos resultantes, selecione Legenda da linha e, em seguida, selecione a coluna de resposta.Repita isso para cada resposta. Construir um modelo independente para cada resposta em função dos fatores de estudo. Exclua os scripts de modelo que foram criados pelo design de preenchimento de espaço.Selecione Analisar, Ajustar modelo. Construa um modelo completo que inclua todos os efeitos candidatos. Este modelo deve incluir os efeitos principais de cada fator, interações de duas e três vias, termos cúbicos quadráticos e parciais nos fatores de processo e termos cúbicos de Scheffe para os fatores de mistura.Selecione todos os fatores do estudo. Altere a entrada de grau para três do padrão de dois. Em seguida, selecione um Fatorial para Grau.Selecione apenas os fatores que não são de mistura e, em seguida, selecione Macros, Cubic parcial. Selecione apenas os fatores de mistura e, em seguida, selecione Macros, Scheffe Cubic. Desative a opção padrão sem interceptação.Especifique a coluna de resposta, altere a Personalidade para Regressão Generalizada. Salve esse modelo configurado na tabela de dados para facilitar a recuperação. Selecione Salvar na tabela de dados.Clique em Executar. Para o método de estimativa, selecione SVEM Forward Selection. Expanda os menus Termos de Força de Controles Avançados e desmarque as caixas correspondentes aos efeitos principais da mistura.Apenas o termo do Intercept permanecerá verificado. Clique em Go.Plotar as respostas reais por suas respostas previstas do modelo SVEM para verificar uma previsibilidade razoável. Clique no triângulo vermelho ao lado de SVEM Forward Selection e selecione Save Columns, Save Prediction Formula (Salvar colunas, Save Prediction Formula).Isso cria uma nova coluna contendo a fórmula de previsão na tabela de dados Repita as etapas de criação do modelo para cada resposta. Depois que todas as respostas tiverem colunas de previsão salvas na tabela de dados, plote os rastreamentos de resposta para todas as colunas de resposta previstas usando uma função de criador de perfil. Selecione Graph Profiler e selecione todas as colunas de previsão criadas na etapa anterior para a fórmula de previsão Y, clique em OK.Identificar as formulações ideais candidatas. Defina a função desejabilidade para cada resposta, se ela deve ser maximizada, minimizada ou correspondida a um alvo. Isso também implica definir os pesos de importância relativa para cada resposta.Para gerar o primeiro candidato, defina todas as respostas primárias para usar peso de importância 1,0 e quaisquer respostas secundárias para usar peso de importância 0,2. Instrua o criador de perfil a encontrar as configurações de fator ideais que maximizam a função desejabilidade. Selecione Optimization Desirability, Maximize Desirability.Registre as configurações de fator ideal junto com uma nota sobre as ponderações de importância usadas para cada resposta. Para fatores categóricos, como tipo de lipídio ionizável, encontre as formulações condicionalmente ótimas para cada nível de fator. Primeiro, defina o nível desejado de cada fator no criador de perfil.Em seguida, mantenha pressionada a tecla de controle e clique com o botão esquerdo do mouse dentro do gráfico desse fator e selecione Configuração do fator de bloqueio. Esta otimização de seleção e desejabilidade, maximizar a desejabilidade de encontrar o ótimo condicional com este fator bloqueado em sua configuração atual. Quando terminar, desbloqueie as configurações de fator antes de prosseguir.Repita o processo de otimização depois de modificar os pesos de importância da resposta, talvez apenas otimizando as respostas primárias ou definindo algumas das respostas secundárias para ter mais ou menos peso de importância, definindo sua meta como nenhuma. Registre o novo candidato ideal. Produzir resumos gráficos das regiões ótimas do espaço fatorial.Crie uma tabela de dados que contenha 50.000 linhas que são preenchidas com configurações de fator geradas aleatoriamente dentro do espaço de fator permitido, juntamente com os valores previstos correspondentes dos modelos reduzidos para cada uma das respostas, bem como a função de desejabilidade conjunta. Selecione Tabela aleatória de saída. Altere o valor de quantas execuções simular para 50, 000 e clique em OK.Na tabela recém-criada, adicione uma nova coluna que calcule o percentil da coluna desejabilidade. Use essa coluna de percentil nos gráficos ternários em vez da coluna de desejabilidade bruta. Clique com o botão direito do mouse no cabeçalho da coluna Desejabilidade e selecione Nova Coluna de Fórmula, Distribuição, Probabilidade Cumulativa.Gere os gráficos a seguir. Altere repetidamente o esquema de cores dos gráficos para exibir as previsões para cada resposta e para a coluna de probabilidade cumulativa. Construa gráficos ternários para os quatro fatores lipídicos.Na tabela, navegue até gráfico ternário. Selecione os fatores de mistura para plotagem X e clique em OK. Clique com o botão direito do mouse em um dos gráficos resultantes, selecione Legenda da linha e, em seguida, selecione a coluna de resposta prevista.Altere a lista suspensa de cores para Jet. Isso mostrará as regiões com melhor e pior desempenho em relação aos fatores lipídicos. A figura atual mostra os percentis da desejabilidade articular quando se considera maximizar a potência com sequência importante para 1, e minimizar o tamanho com sequela importante para 0,2.Calculando a média sobre quaisquer fatores que não são mostrados no eixo ternário do gráfico. Altere repetidamente o esquema de cores dos gráficos para exibir as previsões para cada resposta. Da mesma forma, plote os 50.000 pontos codificados por cores que representam formulações únicas contra os fatores de processo de não-mistura, singulares ou conjuntos, e procure relações entre as respostas e os fatores.Procure as configurações de fator que produzem o rendimento de pontos na maior desejabilidade. Esta figura mostra a conveniência conjunta de todas as formulações que poderiam ser formadas com cada um dos três tipos de lipídios ionizados. As formulações mais desejáveis utilizam H102, com H101 fornecendo algumas alternativas potencialmente competitivas.Explore diferentes combinações de fatores que podem levar a diferentes respostas. Salve o criador de perfil de previsão e suas configurações lembradas de volta à tabela de dados. Prepare uma tabela listando os candidatos ideais identificados anteriormente.Inclua o controle de benchmark com o conjunto de execuções candidatas que serão formuladas e medidas. Se alguma das formulações do experimento produzir resultados desejáveis, talvez superando o benchmark, selecione a melhor para adicionar à tabela candidata e teste novamente junto com novas formulações. Clique com o botão direito do mouse na tabela de configurações lembradas no criador de perfil e selecione Transformar em tabela de dados.Realize as corridas de confirmação, construa as formulações e reúna as leituras. Comparar o desempenho das formulações ótimas candidatas. O fluxo de trabalho tem sido usado em muitos aplicativos.Na maioria dos casos, observamos pelo menos uma melhora de quatro a cinco vezes na potência quando comparamos com formulações de referência que foram definidas usando otimização de um fator de cada vez. As melhorias são especialmente perceptíveis quando as respostas secundárias são direcionadas conjuntamente. Também é possível usar a simulação para mostrar a qualidade esperada dos candidatos ótimos produzidos por este procedimento.Usando uma função de geração de dados conhecida para o experimento de exemplo descrito no artigo, podemos comparar a qualidade das formulações ótimas candidatas obtidas a partir dos projetos de preenchimento de espaço e análise baseada em SVEM usados neste fluxo de trabalho com aquelas obtidas a partir das técnicas tradicionais de análise de misturas. Com a qualidade da formulação ótima mostrada no eixo vertical e o número de execuções no delineamento mostrado no eixo horizontal, os pontos azuis representam o desempenho do modelo estatístico completo não reduzido ao longo de 150 simulações. Os pontos âmbar representam o desempenho da tradicional seleção de tiro único para frente com base na função objetivo AICC.Os pontos verdes representam o desempenho da abordagem de seleção direta baseada em SVEM usada neste fluxo de trabalho. A análise SVEM nos permite obter melhores candidatos ótimos e menos execuções. Haverá estudos ocasionais com complexidade adicional que requerem o auxílio de um estatístico para desenho e análise.Estudos que são de altíssima prioridade, onde o tamanho da corrida é mais limitado do que o habitual, ou há um grande número de fatores categóricos, ou um único fator categórico com um grande número de níveis podem ser abordados de forma diferente por um estatístico. Usando designs ideais ou híbridos no lugar do design de preenchimento de espaço especificado no fluxo de trabalho.

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Research

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Química

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Um fluxo de trabalho para otimização de formulação de nanopartículas lipídicas (LNP) usando experimentos de processo de mistura projetados e modelos de conjunto autovalidados (SVEM) (Vídeo) | JoVE Journal

Um fluxo de trabalho para otimização de formulação de nanopartículas lipídicas (LNP) usando experimentos de processo de mistura projetados e modelos de conjunto autovalidados (SVEM)

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