Um procedimento de estimulação cardíaca controlada para avaliação das funções diastólicas dependentes da frequência cardíaca em modelos murinos de insuficiência cardíaca
21 de julho de 2023
O presente protocolo descreve a obtenção da relação pressão-volume por meio da estimulação transesofágica, que serve como uma ferramenta valiosa na avaliação da função diastólica em modelos murinos de insuficiência cardíaca.
A relação relacionada à frequência cardíaca é importante para determinar as características cardíacas, particularmente na ICFEP. Este protocolo tem como objetivo avaliar a função cardíaca dependente da frequência cardíaca. Quaisquer modelos experimentais, modalidades disponíveis para avaliar a função cardíaca relacionada à frequência cardíaca, limitam-se ao teste ergométrico em esteira rolante.
O teste em esteira, no entanto, é influenciado por variáveis como o peso corporal. Para superar essas limitações, desenvolvemos um protocolo de estimulação atrial para detectar mudanças sutis, mas significativas, no desempenho posterior que estão ligadas à frequência cardíaca. Nosso protocolo oferece uma ferramenta variável para identificar disfunção cardíaca, manifestada por alterações da frequência cardíaca.
Apresenta também uma série de abordagens para o estudo da disfunção diastólica em modelos de espelhamento de insuficiência cardíaca, particularmente na ICFEP.
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Visão Geral
Este estudo apresenta um protocolo para avaliar a relação pressão-volume por meio do estímulo transesofágico em modelos murinos de insuficiência cardíaca, com foco particular na função diastólica. O protocolo foi projetado para detectar alterações sutis no desempenho cardíaco relacionadas à frequência cardíaca.
Componentes Principais do Estudo
Área de Pesquisa
- Avaliação da função cardíaca
- Modelos de insuficiência cardíaca
- Avaliação da disfunção diastólica
Contexto
- Influência da frequência cardíaca nas características cardíacas
- Limitações do teste de esforço em esteira
- Necessidade de métodos aprimorados de avaliação da função cardíaca
Métodos Utilizados
- Protocolo de estimulação atrial
- Modelos de camundongo de insuficiência cardíaca
- Tecnologia de estimulação transesofágica
Resultados Principais
- Identificou com sucesso disfunção cardíaca associada a alterações na frequência cardíaca
- Demonstrou alterações sutis no desempenho da função cardíaca
- Validou a abordagem para o estudo da disfunção diastólica
Conclusões
- O protocolo avalia efetivamente a função diastólica em modelos de insuficiência cardíaca
- Oferece uma abordagem inovadora para o estudo de funções cardíacas dependentes da frequência cardíaca
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF) representa um grande desafio translacional devido à complexidade da disfunção diastólica e às limitações das ferramentas convencionais de avaliação pré-clínica. Este protocolo controlado por estimulação permite uma avaliação precisa e dependente da frequência cardíaca da função diastólica em modelos murinos, atendendo diretamente à necessidade de desvio mecanicista e confiança preditiva na descoberta precoce de fármacos cardiovasculares. Ao isolar o desempenho cardíaco de variáveis interferentes, o método fortalece a validação de alvos e orienta decisões de portfólio ajustadas ao risco.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia Farmacêutica
Descoberta Inicial e Validação de Alvo
- Permite a investigação da disfunção diastólica dependente da frequência cardíaca em modelos murinos relevantes para a doença.
- Apóia a desvinculação mecanicista ao isolar efeitos cardíacos específicos de influências sistêmicas.
- Aprimora a confiança preditiva para a validação de alvos em pipelines de pesquisa de HFpEF.
Triagem e Desenvolvimento de Ensaios
- Facilita a preparação de ensaios validados de função cardíaca para triagem de compostos em etapas subsequentes.
- Fornece saídas reprodutíveis e quantitativas de loops de pressão-volume em incrementos controlados da frequência cardíaca.
- Permite a padronização da avaliação da função diastólica, apoiando fluxos de trabalho escaláveis de triagem.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Alinha a fenotipagem cardíaca pré-clínica com a fisiopatologia humana da ICpFE, concentrando-se no comprometimento diastólico.
- Oferece continuidade desde a descoberta inicial até a validação pré-clínica de alvos cardíacos.
- Apoia decisões de avanço ajustadas ao risco mediante a quantificação da disfunção dependente da frequência cardíaca.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
Este protocolo se integra ao continuum de descoberta a pré-clínico ao permitir uma avaliação robusta e quantitativa da função diastólica em modelos murinos de HFpEF.
- Biologia da Descoberta: Apoia a verificação de hipóteses e a elucidação mecanicista da disfunção cardíaca dependente da frequência cardíaca.
- Triagem: Fornece dados reprodutíveis de laços de pressão-volume prontos para ensaios, para avaliação de compostos.
- Análises: Gera saídas quantitativas, como Tau e EDPVR, para análise comparativa entre diferentes condições experimentais.
- Pesquisa Translacional: Conecta achados pré-clínicos com desfechos clínicos de HFpEF ao modelar o comprometimento diastólico sob estimulação controlada.
- Reutilização Empresarial: Estabelece uma plataforma reutilizável para avaliação da função cardíaca em diversos modelos de insuficiência cardíaca.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a confiança preditiva e reduz a ambiguidade mecanicista na validação de alvos cardíacos.
- Valor Operacional: Aprimora a padronização, reprodutibilidade e escalabilidade dos ensaios de função diastólica.
- Valor Estratégico: Orienta decisões de avançar/não avançar e melhora a eficiência do capital ao reduzir riscos em programas cardíacos precoces.
- Impacto no Portfólio: Permite a priorização e o avanço ajustados ao risco dos ativos cardiovasculares.
Considerações sobre a Implementação
- Requer experiência em cirurgia cardíaca em camundongos e análise de laços de pressão-volume.
- Exige instrumentação especializada para estimulação atrial e cateterização de condutância.
- Necessita padronização entre equipes dos protocolos de aquisição e análise de dados.
- Pode ser necessária adaptação para diferentes modelos de insuficiência cardíaca ou parâmetros de estimulação.
- As limitações potenciais incluem os efeitos da anestesia e a variabilidade técnica na colocação do cateter.
Perguntas Frequentes sobre Biotecnologia Farmacêutica
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:15
Instrument and Animal Preparation for Catheterization in a Murine Heart Failure Model
2:35
Surgical Procedure for Left Ventricular Catheterization (Open Chest Approach) in a Murine Heart Failure Model
3:37
Determining the End‐Systolic and End‐Diastolic Pressure‐Volume Relationships in a Murine Heart Failure Model and Transesophageal Pacing
6:42
Saline Calibration and Aortic Flow Calibration in a Murine Heart Failure Model
