Caracterização in vivo dos efeitos químicos desreguladores endócrinos via camundongo indicador de ação do hormônio tireoidiano
6 de outubro de 2023
O modelo de camundongo Thyroid Hormone Action Indicator foi desenvolvido para permitir a quantificação tecido-específica da ação local do hormônio tireoidiano usando sua maquinaria regulatória endógena. Recentemente, tem sido demonstrado que o modelo é adequado para caracterizar substâncias químicas desreguladoras do sistema endócrino que interagem com a economia dos hormônios tireoidianos, tanto por metodologias ex vivo quanto in vivo .
Os desreguladores endócrinos são poluentes cada vez mais presentes e podem interferir muito na economia dos hormônios tireoidianos. Esta é uma grande preocupação, uma vez que os hormônios tireoidianos são importantes reguladores da função biológica. Um dos nossos principais objetivos é medir se moléculas específicas e seus metabólitos são capazes de interromper a economia do hormônio tireoidiano in vivo em mamíferos.
Embora existam métodos de triagem para tais compostos, pouco se sabe sobre como eles agem in vivo nos tecidos. Isso se deve à falta de sistemas de teste adequados para caracterizar seus efeitos específicos teciduais. Além disso, isso exigiria a mensuração quantitativa da ação local do hormônio tireoidiano, que também é desafiadora.
Desenvolvemos o indicador de ação do hormônio tireoidiano, ou modelo de camundongo THAI, para caracterizar a ação do hormônio tireoidiano nos tecidos. Percebemos que isso seria adequado para medir os efeitos relacionados à tireoide de desreguladores endócrinos de uma maneira específica do tecido. Notavelmente, o modelo THAI nos permitiria fazê-lo em um organismo vivo de mamíferos.
O modelo THAI permite a detecção in vivo de alterações endógenas na ação local do hormônio tireoidiano por meio de imagens bioluminescentes. Isso permite o uso de desenhos cruzados, estudos de acompanhamento, estudos de autocontrole e exposição contínua a disruptores. Notadamente, o modelo THAI permite diminuir o número necessário de animais utilizados no estudo.
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Visão Geral
O modelo de camundongo indicador da ação do hormônio tireoidiano (THAI) foi desenvolvido para permitir a quantificação específica de tecidos da ação local do hormônio tireoidiano. Este modelo é particularmente útil para caracterizar os efeitos de produtos químicos disruptores endócrinos na economia do hormônio tireoidiano por meio de metodologias ex vivo e in vivo.
Componentes Principais do Estudo
Área da Ciência
- Endocrinologia
- Toxicologia
- Imagem in vivo
Antecedentes
- Os disruptores endócrinos podem interferir na economia dos hormônios tireoidianos em mamíferos.
- Os hormônios tireoidianos são reguladores cruciais de funções biológicas.
- Os métodos de triagem existentes para disruptores endócrinos apresentam limitações na avaliação de seus efeitos tecido-específicos in vivo.
- Existe uma necessidade de sistemas de teste que possam medir quantitativamente a ação local dos hormônios tireoidianos.
Objetivo do Estudo
- Caracterizar a ação do hormônio tireoidiano nos tecidos utilizando o modelo de camundongo THAI.
- Medir os efeitos tecido-específicos de disruptores endócrinos in vivo.
- Avaliar o impacto de moléculas específicas e seus metabólitos na economia do hormônio tireoidiano.
Métodos Utilizados
- O modelo de camundongo THAI é utilizado para a imagem in vivo da ação do hormônio tireoidiano.
- Os animais são submetidos à imagem bioluminescente para detectar alterações na atividade local do hormônio tireoidiano.
- A luciferina é administrada por via intraperitoneal para avaliação da imagem.
- O monitoramento inclui configurações de tempo de imagem e análise de regiões específicas de interesse (ROIs).
Resultados Principais
- A imagemagem in vivo revelou sinais basais mais altos de luciferase em áreas sem pelos, como as almofadas plantares e a cauda.
- Observou-se uma ação significativa do hormônio tireoidiano no tecido adiposo marrom durante estresse por frio.
- Descobriu-se que o tratamento não afetou os sinais de luciferase de certas áreas.
- Estudos de imagem acompanharam o acúmulo e a eliminação do disruptor endócrino diclazuril ao longo de três semanas.
Conclusões
- O modelo THAI permite uma compreensão in vivo da dinâmica dos hormônios tireoidianos e sua perturbação por substâncias químicas.
- Este modelo facilita a caracterização dos efeitos de disruptores endócrinos em um organismo vivo, potencialmente reduzindo o número de animais necessários para estudos.
- As implicações se estendem para uma melhor compreensão da regulação dos hormônios tireoidianos e dos impactos de poluentes ambientais na fisiologia de mamíferos.
Perguntas Frequentes
Relevância Executiva para a Indústria
Produtos químicos disruptores endócrinos (EDCs) representam um desafio significativo para a pesquisa e desenvolvimento biofarmacêuticos&D devido aos seus efeitos complexos e específicos de tecido sobre a ação do hormônio tireoidiano (HT). O modelo de camundongo THAI permite a avaliação quantitativa in vivo da desregulação local do HT, reforçando a confiança preditiva na identificação precoce de riscos e na eliminação de riscos mecanicistas. Essa capacidade é fundamental para a triagem de portfólios e para o avanço de compostos com perfis de risco endócrino mais baixos.
Aplicações Estratégicas em P&D de Biotecnologia Farmacêutica
Descoberta Inicial e Validação de Alvo
- Permite a investigação direta do impacto de CED sobre as vias hormonais da tireoide in vivo.
- Apoia a redução de riscos mecanicistas ao distinguir efeitos tecido-específicos de efeitos sistêmicos.
- Facilita a validação funcional de alvos para desvios relacionados ao sistema endócrino.
- Aprimora a confiança preditiva nas decisões de avanço de compostos.
Triagem e Desenvolvimento de Ensaios
- Fornece um sistema in vivo validado para medição quantitativa da ação do TH.
- Permite avaliação reprodutível e longitudinal dos efeitos de compostos no mesmo animal.
- Apóia a padronização de ensaios para pipelines de triagem de EDC.
- Permite avaliação escalonável de misturas e metabólitos relevantes para exposições do mundo real.
Pesquisa Translacional e Pré-clínica
- Alinha-se a modelos de desregulação endócrina relevantes para doenças, visando o desenvolvimento translacional de biomarcadores.
- Permite a continuidade desde a descoberta até a validação pré-clínica de riscos endócrinos.
- Apoia o avanço com ajuste de risco ao fornecer evidências in vivo de desregulação tecido-específica.
- Facilita estudos longitudinais sobre efeitos crônicos ou de abstinência de EDCs.
Integração de Pipeline e Fluxo de Trabalho
O modelo de camundongo THAI integra-se à continuidade entre descoberta e pré-clínico, conectando a identificação precoce de riscos com a validação translacional da disruptura endócrina.
- Biologia da Descoberta: Quantifica a ação do TH específica por tecido para esclarecer os mecanismos dos EDs e o risco biológico.
- Triagem: Fornece leituras quantitativas e reprodutíveis para priorização e triagem de EDs.
- Análises: Oferece medições bioluminescentes robustas para comparação estatística entre condições e pontos temporais.
- Pesquisa Translacional: Apoia a integração com desfechos endócrinos relevantes para humanos e estratégias de biomarcadores.
- Reutilização Empresarial: Oferece uma plataforma reutilizável e adaptável para diversos estudos de EDs e de responsabilidade endócrina.
Impacto Operacional e Empresarial
- Valor Científico: Aumenta a confiança preditiva e reduz a ambiguidade mecanicista na avaliação de perturbação endócrina.
- Valor Operacional: Padroniza fluxos de trabalho in vivo e reduz o uso de animais por meio de desenhos longitudinais com controle interno.
- Valor Estratégico: Permite decisões mais assertivas de avançar/não avançar e maior eficiência de capital ao mitigar precocemente riscos relacionados a efeitos endócrinos adversos.
- Impacto no Portfólio: Apoia a priorização e o avanço de compostos mais seguros com base em risco ajustado.
Considerações sobre a Implementação
- Requer experiência em imagem in vivo e manejo de camundongos transgênicos.
- Necessita de acesso a instrumentação para imagem bioluminescente e software de análise compatível.
- Exige padronização entre equipes dos parâmetros de imagem e dos fluxos de trabalho de análise de dados.
- Adaptável a diversos regimes de tratamento e misturas de CEDs, mas limitado à investigação da via TH.
- As limitações práticas incluem interferência do pelo e variabilidade do sinal específica da região.
