Name: Um estudo randomizado e controlado por simulação de estimulação elétrica craniana para dor e função física da fibromialgia, usando biomarcadores de imagem cerebral (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 33 s
Description: Descubra a eficácia da estimulação elétrica craniana para tratar fibromialgia e melhorar a função física. Este estudo utiliza ressonância magnética funcional de conectividade em repouso como biomarcador neural.

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Os autores gostariam de agradecer o apoio dos investigadores do Centro de Reabilitação Visual e Neurocognitiva, incluindo o Dr. Bruce Crosson e a Dra. Lisa Krishnamurthy, por sua contribuição para o trabalho. Os autores também agradecem a Grace Ingham por sua inestimável ajuda no processo de filmagem. Este trabalho foi apoiado em parte pelo Prêmio de Desenvolvimento de Carreira do Serviço de Pesquisa e Desenvolvimento de Pesquisa e Desenvolvimento do Departamento de Assuntos de Veteranos dos Estados Unidos IK2 RX003227 (Anna Woodbury) e Center Grant 5I50RX002358. O financiador não tem nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, gerenciamento, análise, interpretação ou relatório.

Avaliando a eficácia da estimulação elétrica craniana na fibromialgia

Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relacionamentos pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo. As opiniões expressas neste artigo são de responsabilidade dos autores e não refletem necessariamente a posição ou política do Departamento de Assuntos de Veteranos ou do governo dos Estados Unidos.

Os métodos do presente estudo fornecem não apenas a possibilidade de uma modalidade de tratamento altamente eficaz para a fibromialgia, mas também a oportunidade de melhorar o processo diagnóstico da fibromialgia desde a primeira instância de seu perfil de sintomas de dor. O uso de CES ativo e CES simulado, com a descoberta do tipo de cada dispositivo individual dependente de números de série e uma chave separada, permitiu o cegamento de sujeitos e pesquisadores até o final da participação, protegendo assim a validade interna durante a administração das avaliações e apresentando um quadro clínico mais claro da eficácia do dispositivo e da estimulação81. A adição de explorar medidas de neuroimagem de conectividade funcional ajuda a aliviar parte do peso colocado nos relatórios subjetivos dos participantes para determinar a eficácia dos métodos de tratamento. A flexibilidade de um dispositivo de controle da dor em casa introduz facilidade de uso e acesso que reduz a carga do participante, o que é especialmente benéfico para uma população que normalmente experimenta dor considerável até mesmo durante atividades mundanas ou básicas. A redução da dor física e do esforço pode ajudar a aumentar ainda mais a eficácia dos tratamentos da fibromialgia e da dor crônica.
Para garantir que os métodos empregados funcionassem sem problemas, houve uma série de modificações que precisavam ser feitas durante o processo. Periodicamente, durante a coleta de dados para as varreduras rs-fcMRI, vários indivíduos ficavam desconfortáveis deitados no scanner devido à dor. Essas dificuldades resultaram na necessidade de sair brevemente do scanner antes de retornar para concluir a varredura ou se movimentar tanto que causaram um artefato de movimento irrecuperável. Para compensar quaisquer dados inutilizáveis durante esse processo, nove indivíduos receberam duas varreduras anatômicas T1w, a mais clara das quais foi usada para fins de análise. O MRIQC foi usado para identificar qualquer movimento excessivo da cabeça encontrado nas outras partes dos dados de ressonância magnética para as quais não houve varredura adicional realizada. Usando um limite de deslocamento de 0,8 mm, foi determinado que quatro indivíduos tiveram pelo menos uma sessão que exibiu movimento excessivo. Essas sessões foram removidas da análise. Os pesquisadores que conduziram a análise de conectividade funcional no CONN Toolbox tiveram que solucionar erros que surgiram durante a análise. Por exemplo, quatro indivíduos não tinham mapas de conectividade baseada em sementes (SBC) em seus resultados de análise de primeiro nível para varreduras intermediárias ou posteriores, nem tinham matrizes de design de primeiro nível, mesmo depois de já terem sido processadas e reduzidas de ruído. Foi determinado que, em uma iteração anterior de um projeto CONN, apenas suas varreduras de linha de base foram coletadas e processadas. Suas varreduras intermediárias e pós-varreduras foram posteriormente importadas, mas o CONN criou condições/variáveis relacionadas a essas sessões, embora esses sujeitos não tivessem dados para elas na época. A CONN, portanto, ignorou os dados recém-importados. A solução foi executar novamente esses assuntos a partir do estágio de pré-processamento e garantir que os dados pré-processados anteriores fossem substituídos.
Além de abordar a adaptação metodológica, os pesquisadores também reconheceram as limitações metodológicas do estudo atual. Existe a possibilidade de que os dispositivos de estudo não tenham permanecido no grupo ao qual foram designados (CES verdadeiro versus simulado). Embora seja improvável, em algum momento eles poderiam ter começado ou parado de administrar o tratamento, distorcendo assim os resultados de forma imprecisa. Essa limitação será abordada pela própria empresa do dispositivo, que interrogará os dispositivos após seu retorno às instalações para garantir que eles administraram ou não o CES de forma consistente como foram originalmente planejados.  Outra limitação dos métodos de tratamento é que os registros de uso do dispositivo dependem fortemente do autorrelato e compreensão precisos do participante. O dispositivo registra a quantidade total de tempo de uso, mas existe a possibilidade de os participantes ligarem o dispositivo sem uso direto ou relatarem erroneamente outros aspectos do uso, como data e hora. Os registros do dispositivo podem ser afetados por viés de resposta, o que significaria relatórios imprecisos do tratamento administrado82. Em resposta a esse problema, pode haver algum benefício em estabelecer um plano de comunicação mais frequente e estruturado com cada participante para que eles sejam lembrados consistentemente dos registros, bem como quando e como completá-los. Também convida a uma consideração mais aprofundada sobre os próprios dispositivos, como eles funcionam e como os registros que eles mantêm podem ser melhorados, além da estimulação que eles fornecem.
Os métodos explorados neste estudo têm a capacidade de causar um impacto considerável nos campos de pesquisa da fibromialgia e avaliação da dor crônica como um todo. Com relação às modalidades de tratamento da fibromialgia existentes, o CES auricular e sua acessibilidade como uma opção não farmacológica e não invasiva de controle da dor abordam uma lacuna importante nos métodos existentes. Se comprovadamente eficaz, a CES responde ao clima atual de má gestão de analgésicos opioides, fornecendo uma possível alternativa não farmacológica e pode aliviar a dor adicional indevida causada por medidas invasivas de intervenção e diagnóstico. Os objetivos de neuroimagem deste estudo também servem a um propósito importante e novo nas implicações dos métodos. Anteriormente, não havia achados laboratoriais ou radioativos validados como marcadores de fibromialgia, o que levou às dificuldades experimentadas nas tentativas de diagnóstico2. Examinar a conectividade funcional e sua relação com a atividade cerebral específica da fibromialgia pode mudar drasticamente o processo de diagnóstico, bem como a determinação do tratamento, melhorando ambos os sistemas. Com um diagnóstico mais rápido e confiável, também vem a possibilidade de uma melhor qualidade de vida para os pacientes com essa doença. Sua angústia é intensificada quando não há respostas e quando a extensão de sua dor não é compreendida por mais ninguém. Medidas objetivas de avaliação da dor permitem que os médicos entendam melhor o que estão passando e como ajudar.
As técnicas usadas neste estudo abrem as portas para uma maior exploração de melhores métodos de diagnóstico e tratamento da fibromialgia e além. A fibromialgia está longe de ser o único estado de dor crônica dependente do autorrelato do paciente e de medidas de avaliação subjetiva83. As técnicas de neuroimagem usadas neste estudo podem ter amplas aplicações nos campos de diagnóstico e intervenção se os pesquisadores continuarem a examinar a importância da atividade cerebral na compreensão e tratamento da dor crônica. O próprio CES auricular, se comprovadamente eficaz e se tornar uma opção de tratamento mais comum e acessível, pode fornecer ajuda generalizada no controle da dor para uma população muito necessitada. A análise dos dados ainda está em andamento, portanto, ainda não se sabe mais sobre a eficácia da adesão aos métodos descritos. Em última análise, os resultados continuarão a fornecer informações e apresentar argumentos sobre como a fibromialgia e estados semelhantes de dor crônica devem ser abordados no futuro.

Dos muitos estados existentes de dor crônica, uma das doenças mais notoriamente difíceis de diagnosticar, avaliar clinicamente e tratar é a fibromialgia. A fibromialgia é uma síndrome de dor crônica debilitante que envolve dor crônica generalizada, diminuição da função física, fadiga, distúrbios psicoemocionais e do sono e várias queixas somáticas que afetam aproximadamente 2-3% da população em geral nas Américas (cerca de 8 milhões de pessoas nos EUA). 1. O diagnóstico da doença depende fortemente da compreensão do paciente sobre seu próprio perfil de sintomas e experiência de dor, e sem essa compreensão adequada da doença pelo médico e pelo paciente, os métodos de tratamento perdem eficácia considerável2. Uma melhor definição das origens e do impacto da fibromialgia, bem como um biomarcador clínico confiável para orientar o diagnóstico e o tratamento da fibromialgia, são necessários para melhor atender a todos os pacientes.
Mesmo com um diagnóstico confirmado, as dificuldades com o processo de tratamento só aumentam. Como um todo, a dor crônica afeta mais indivíduos do que doenças cardíacas, diabetes e câncer combinados. A natureza subjetiva de sua avaliação o coloca como o principal impulsionador da epidemia de opioides, especialmente dada a dificuldade em discernir a dor física incompletamente tratada do transtorno por uso de substâncias e do comportamento de busca de drogas3. Em 2020, 91.799 mortes por overdose de drogas ocorreram nos Estados Unidos (um aumento de 30% em relação a 2019), e os opioides foram considerados a principal causa dessas mortes (74,8% de todas as mortes por overdose de drogas em 2020)4. Assim, alternativas não farmacológicas são necessárias para o tratamento da dor crônica e da fibromialgia para retardar a epidemia de opioides, o que é particularmente importante na população veterana, onde o risco de suicídio e transtorno por uso de opioides é maior5. As terapias não farmacológicas e complementares são, portanto, frequentemente utilizadas como tratamentos de primeira linha6.
A busca por novas e eficazes intervenções para a fibromialgia levou muitos pesquisadores e clínicos a métodos de estimulação cerebral não invasiva, incluindo a estimulação craniana. Embora os mecanismos fisiopatológicos que resultam no desenvolvimento da doença não tenham sido definitivamente determinados, as evidências existentes apóiam a ideia de que a fibromialgia é um distúrbio da disfunção do sistema nervoso autônomo e mecanismos centrais (ou seja, cérebro e medula espinhal) de processamento da dor 7,8. A estimulação de certas áreas do cérebro pode levar a uma melhor função nessas áreas de processamento. A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) e a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) têm sido correlacionadas com reduções na dor, mas também têm sido associadas à irritação do couro cabeludo no local de ativação, dores de cabeça e inacessibilidade fora das instalações de tratamento9. A estimulação não invasiva do nervo vago (nVNS), que pode fornecer neuromodulação por meio da estimulação sobre a pele no pescoço ou no nível da orelha, tem potencial para o tratamento da dor crônica, e a estimulação invasiva do nervo vago (VNS) demonstrou melhorar os sintomas de dor crônica10. No entanto, nem o VNS invasivo nem o não invasivo foram suficientemente explorados na literatura ou totalmente validados para uso no tratamento da fibromialgia 11,12,13,14.
A estimulação elétrica craniana (CES) é um tratamento de estimulação cerebral não farmacológico e não invasivo que consiste em microcorrente pulsada e alternada (menos de 0,5 mA) aplicada por meio de eletrodos transcutâneos colocados nos lóbulos das orelhas15. É extremamente acessível e pode ser entregue por meio de dispositivos portáteis usados por pacientes em seus próprios espaços de convivência. Em comparação com outros métodos de estimulação craniana, a natureza não invasiva e a conveniência da autoaplicação do paciente em casa aumentam o potencial da CES como uma opção benéfica para o uso generalizado do tratamento da fibromialgia e o autogerenciamento da dor. Foi liberado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA como um tratamento para insônia, depressão, ansiedade e dor15.
O presente estudo avalia a eficácia do CES como uma modalidade de tratamento da fibromialgia, comparando o CES ativo (administrado por um dispositivo de estudo verdadeiro) versus o CES simulado (administrado por um dispositivo de estudo simulado). Existem algumas evidências preliminares para apoiar o uso da CES no tratamento de condições de dor, como a fibromialgia16,17. Um estudo de 2001 com 60 participantes randomizados para CES ativo ou simulado por 3 semanas de sessões diárias de 60 minutos revelou uma melhora de 28% nos escores de pontos dolorosos, 27% de melhora nos escores gerais de dor e nenhum efeito placebo18. A CES não foi avaliada em uma população de veteranos, nem foi adequadamente avaliada em homens com fibromialgia. Uma revisão sistemática da CES financiada pela Veterans Affairs (VA) publicada em 2018 concluiu que as evidências são insuficientes para que a CES tenha efeitos clinicamente importantes na fibromialgia, uma vez que a maioria dos ensaios teve amostras pequenas, durações curtas e um alto risco de viés devido ao cegamento inadequado. No entanto, a revisão sugere que a CES não causa efeitos colaterais graves, e há evidências de baixa força que sugerem benefícios modestos em pacientes com ansiedade e depressão19. Portanto, mais pesquisas são necessárias sobre o uso deste dispositivo de baixo risco aprovado pela FDA, particularmente na fibromialgia.
Para avaliar completamente a eficácia, os pesquisadores avaliaram a aptidão física juntamente com biomarcadores neurais e experiência de dor. O objetivo do tratamento de estados de dor crônica é melhorar a função física. A fibromialgia está consistentemente correlacionada com efeitos negativos tanto na função física quanto na percepção dos pacientes sobre suas próprias habilidades físicas20. Estudos anteriores utilizaram avaliações simples de aptidão física para determinar a resistência e a mobilidade, como o Teste de Caminhada de 6 Minutos (TC6)20,21, Sentar e Levantar Cinco Vezes (5TSTS)20 e várias medidas de capacidade de carga e força no contexto das atividadesdiárias22. Para levar em conta as medidas padrão e, ao mesmo tempo, mitigar a quantidade de atividade extenuante necessária antes de uma ressonância magnética, a equipe do estudo usou o teste de 30 segundos para sentar na cadeira como uma medida de resistência e mobilidade e ambos os bíceps e um teste de preensão manual como medidas de força23. Os movimentos exigidos em cada uma dessas avaliações são muito comuns nas atividades cotidianas, por isso é uma medida clara de como as pessoas estão funcionando fisicamente em seu dia-a-dia, com e sem tratamento.
Mesmo com avaliações subjetivas da dor e medidas de eficácia da função física, os mecanismos da CES não são totalmente compreendidos. Estudos anteriores de neuroimagem buscaram uma melhor compreensão, explorando o efeito direto do CES na conectividade de rede no cérebro. Feusner et al.24 verificaram que o CES está associado à desativação cortical para estimulação de 0,5 Hz e 100 μA das regiões frontal, parietal e da linha média posterior bilaterais e postularam que a frequência de estimulação pode ter mais efeito do que a intensidade da corrente em relação à desativação cortical. Seu grupo encontrou efeitos significativos em alguns, mas não em todos os nós da rede de modo padrão (DMN). Os autores sugerem que, com base nesses dados, o CES pode afetar a conectividade funcional do estado de repouso. A fibromialgia e outros estados de dor crônica demonstraram afetar a conectividade cerebral intrínseca em regiões associadas à dor e à percepção25,26, de modo que os tratamentos que alteram a conectividade funcional em resposta podem ser benéficos e eficazes. Uma exploração mais aprofundada dos efeitos a longo prazo do tratamento diário em relação à melhora clínica, bem como como a ativação do falecido no cérebro se relaciona com as diminuições observadas anteriormente nas frequências do eletroencefalograma, é necessária para entender melhor o mecanismo terapêutico de ação27.
A ressonância magnética de conectividade funcional em estado de repouso (rs-fcMRI) é o método de neuroimagem que permite a observação dessas alterações de conectividade funcional. A ressonância magnética funcional longitudinal em estado de repouso permite que médicos e pesquisadores estabeleçam uma linha de base da conectividade do estado de repouso e rastreiem as alterações ao longo do tempo em resposta aos métodos de tratamento da CES. Também ajuda a determinar como as mudanças na conectividade funcional estão correlacionadas às diferenças na experiência da dor. Os estudos iniciais de neuroimagem para fibromialgia usaram tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) para examinar o cérebro, mas há problemas com ambas as técnicas a esse respeito: o SPECT tem uma resolução mais baixa do que o PET e os exames de PET são invasivos, o que não é preferível para pacientes com dor crônica. As imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) têm maior resolução do que o SPECT, mas examinam a atividade cerebral em resposta às ações ou percepções específicas dos pacientes sobre os estímulos28. São as varreduras rs-fcMRI que podem delinear a conectividade funcional entre as regiões do cérebro e podem determinar onde e como a fibromialgia existe, bem como os melhores métodos de tratamento28.
Avaliar a eficácia de tratamentos não farmacológicos para condições de dor, como a fibromialgia, é de extrema importância tanto no cenário atual da epidemia de opioides quanto no exame da dor crônica como fator de risco para suicídio29,30, que é substancialmente aumentada entre a população veterana. Além disso, a falta de biomarcadores clínicos adequados para a dor é uma lacuna de conhecimento reconhecida. Usar uma combinação de medidas comportamentais e neuroimagem em vários pontos de tempo para avaliar a resposta ao tratamento é uma nova abordagem para a avaliação da fibromialgia, assim como a utilização do CES auricular como tratamento.
O protocolo visa abordar a lacuna na pesquisa da fibromialgia, investigando os efeitos do CES nos resultados da dor e da função física e avaliando a neuroimagem como uma ferramenta para biomarcadores preditivos e de resposta relacionados aos resultados clínicos da terapia CES31.

<table><tbody><tr><td>Scanner Siemens MAGNETOM Prisma 3T</td><td>Siemens Healthineers</td><td>N/A</td><td>Do site da Emory: "O sistema de RM de corpo inteiro Siemens Magnetom Prisma 3T está equipado com: um sistema de gradiente de última geração com uma força máxima (por eixo) de 80 mT/m e taxa de variação de 200 T/m/seg 64 canais receptores de RF independentes capazes de 204 conexões de receptores um transmissor de RF de 2 canais. Várias bobinas estão disponíveis, incluindo: uma bobina de cabeça/pescoço de 64 canais com 52 canais para imagens da região da cabeça uma bobina somente de cabeça de 32 canais uma bobina de cabeça/pescoço de 20 canais com 16 canais para bobina de matriz de coluna cabeça bobina torácica flexível bobina flexível grande e pequena para imagens de extremidades.</td></tr><tr><td>Kit de AID Alpha-Stim</td><td>Electromedical Products International Inc.</td><td>SKU: 500KIT</td><td>Um total de 50 dispositivos encomendados para fins de pesquisa. Do site: "É necessária uma receita ou pedido de um profissional de saúde licenciado para comprar este dispositivo (nos EUA). FDA liberado apenas para ansiedade, insônia e dor, com aprovação para depressão fora dos Estados Unidos."</td></tr><tr><td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&nbsp;</td><td>Whitfield-Gabrieli e Nieto-Castanon</td><td>Versão v21a16 (RRID:SCR_009550)</td><td>CONN é um software multiplataforma baseado em SPM de código aberto para computação, exibição e análise de conectividade funcional Ressonância Magnética (fcMRI). O CONN é usado para analisar dados de estado de repouso (rsfMRI), bem como projetos relacionados a tarefas.</td></tr><tr><td>DSI Studio&nbsp;( RRID:SCR_009557)&nbsp;</td><td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td><td>RRID:SCR_009557</td><td>DSI Studio é uma ferramenta de software de tractografia que mapeia conexões cerebrais e correlaciona descobertas com distúrbios neuropsicológicos. É uma implementação coletiva de vários métodos de ressonância magnética de difusão, incluindo imagem de tensor de difusão (DTI), imagem de amostragem q generalizada (GQI), reconstrução difeomórfica de espaço q (QSDR), conectometria de ressonância magnética de difusão e rastreamento de fibra determinística generalizada.</td></tr><tr><td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&nbsp;</td><td>NiPreps (ferramentas de processamento de neuroimagem)</td><td>Versão 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td><td>Um pipeline de pré-processamento de dados de ressonância magnética funcional (fMRI) projetado para fornecer uma interface de última geração e de fácil acesso, robusta a variações nos protocolos de aquisição de varredura e que requer entrada mínima do usuário, ao mesmo tempo em que fornece relatórios de erros e saídas abrangentes e facilmente interpretáveis. Ele executa etapas básicas de processamento (co-registro, normalização, desdeformação, extração de componentes de ruído, segmentação, remoção de crânio, etc.), fornecendo saídas que podem ser facilmente submetidas a uma variedade de análises em nível de grupo, incluindo fMRI baseada em tarefas ou em estado de repouso, medidas de teoria de grafos e estatísticas baseadas em superfície ou volume.</td></tr><tr><td>MRIQC&nbsp;</td><td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td><td></td><td>MRIQC extrai IQMs (métricas de qualidade de imagem) sem referência de dados estruturais (T1w e T2w) e MRI funcionais (ressonância magnética). (não usado diretamente para análises)</td></tr><tr><td>Dinamômetro Hidráulico de Mão Sammons Preston Jamar</td><td>Alpha Med Inc.</td><td>SKU SAMP5030J1</td><td>Do site: Ideal para triagem de rotina da força de preensão e avaliação inicial e contínua de clientes com trauma e disfunção da mão. A unidade vem com estojo de transporte/armazenamento, certificado de calibração e instruções completas. Garantido por um ano inteiro. A garantia não cobre calibração. Sem látex.</td></tr><tr><td>SPRI 5-Pound Vinil-Coated Weight</td><td>SPRI | Amazon</td><td>N/A</td><td>Cor: (E) Azul Escuro | 5-Pound. Aparece na Amazon: Conjunto de 2 pesos de mão com halteres - Exercícios revestidos de vinil e Haltere de Fitness para Equipamento de Ginástica em Casa Treinos Treinamento de Força Pesos Livres para Mulheres, Homens (1-10 Libras, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td></tr><tr><td>SPRI 8-Pound Vinil-Coated Weight</td><td>SPRI | Amazon</td><td>N/A</td><td>Cor: (H) Preto |8-Libras. Aparece na Amazon: Conjunto de 2 pesos de mão com halteres - Exercícios revestidos de vinil e Haltere de Fitness para Equipamento de Ginástica em Casa Treinos Treinamento de Força Pesos Livres para Mulheres, Homens (1-10 Libras, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td></tr></tbody></table>

um estudo randomizado e controlado por simulação de estimulação elétrica craniana para dor e função física da fibromialgia, usando biomarcadores de imagem cerebral

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

A fibromialgia é uma síndrome de dor crônica que se apresenta com uma constelação de sintomas amplos, incluindo diminuição da função física, fadiga, distúrbios cognitivos e outras queixas somáticas. As terapias disponíveis geralmente são insuficientes no tratamento dos sintomas, com controle inadequado da dor geralmente levando ao uso de opioides para tentativa de tratamento. A estimulação elétrica craniana (CES) é uma opção promissora de tratamento não farmacológico para condições de dor que usa estimulação por corrente elétrica pulsada para modificar a função cerebral por meio de eletrodos transcutâneos. Esses mecanismos neurais e as aplicações do CES no alívio dos sintomas da fibromialgia requerem uma exploração mais aprofundada.
Um total de 50 participantes do Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosticados com fibromialgia foram inscritos e, em seguida, randomizados em bloco em um grupo placebo mais terapia padrão ou CES ativo mais terapia padrão. As avaliações iniciais foram obtidas antes do início do tratamento. Ambas as intervenções ocorreram ao longo de 12 semanas, e os participantes foram avaliados 6 semanas e 12 semanas após o início do tratamento. O desfecho primário investigou se a dor e as melhorias funcionais ocorrem com a aplicação da CES. Além disso, a ressonância magnética de conectividade funcional em estado de repouso basal e de acompanhamento (rs-fcMRI) foi obtida nos pontos de tempo de 6 e 12 semanas para avaliar as aplicações clínicas dos biomarcadores de conectividade neural e as associações neurais subjacentes relacionadas aos efeitos do tratamento.
Este é um estudo randomizado e controlado por placebo para determinar a eficácia do CES para melhorar a dor e a função na fibromialgia e desenvolver ainda mais o rs-fcMRI como uma ferramenta clínica para avaliar os correlatos neurais e mecanismos de dor crônica e resposta analgésica.

Em termos de resultados de recrutamento, os participantes foram recrutados principalmente por meio de cartas de recrutamento e telefonemas de acompanhamento com base nos regulamentos descritos do Atlanta VA Healthcare System. A equipe do estudo recrutou um total de 50 participantes, comprovando a eficácia dos métodos usados para atingir a meta de recrutamento (ver Figura 2). O uso dos novos critérios diagnósticos clínicos de fibromialgia permitiu que a equipe do estudo rastreasse adequadamente os indivíduos que não atendiam aos critérios de fibromialgia32. Perguntar a possíveis participantes sobre um diagnóstico de fibromialgia não é uma medida tão robusta quanto a triagem adicional e poderia ter levado a visitas iniciais agendadas incorretamente ou à participação no estudo. Quarenta e oito participantes foram randomizados em grupos ativos e simulados; Dois participantes foram excluídos por não atenderem aos critérios de elegibilidade com base no teste de inclusão para o estudo.
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig2.jpg"> Figura 2: Fluxograma de recrutamento. Um relatório e fluxograma de recrutamento, randomização e alocação de intervenção do estudo. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig2large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
Três desfechos foram usados nos cálculos do tamanho da amostra: DVPRS (dor clínica), teste de levantar da cadeira de 30 s (função) e conectividade DMN-SMN (rs-fcMRI). Todos os cálculos de potência foram baseados em dados preliminares. As alterações clínicas da dor usando DVPRS foram escolhidas como o desfecho primário de interesse. O teste de levantar da cadeira de 30 s (30sCST) foi escolhido como o resultado funcional representativo, pois exibiu a menor mudança entre os grupos. A conectividade DMN-SMN foi escolhida como o desfecho secundário de interesse como um biomarcador de neuroimagem para dor clínica e resposta ao tratamento. As análises do tamanho da amostra foram conduzidas assumindo um poder de significância de 1% e 80% (2 amostras, 1 lado).
As sementes para esta análise foram escolhidas com base em dados preliminares, bem como na literatura sobre fibromialgia, dor e CES 16,24,26,63,64,65,66,67,68,69. Com base nos dados preliminares, a média (DP) da mudança pós-tratamento na conectividade do córtex sensório-motor primário esquerdo (L-S1M1) para o córtex cingulado posterior esquerdo (L-PCC) é de 0,041 (0,079) para o grupo de tratamento e -0,026 (0,049) para o grupo de tratamento padrão; o tamanho do efeito de diferença entre os grupos observado é de 1,03 (ver Tabela 2 16,21,26,62,63,64,70,71,72,73). O estudo precisaria de 20 indivíduos em cada grupo para atingir 80% de poder para detectar a diferença entre o grupo CES e o grupo de tratamento padrão em sua mudança pós-tratamento na conectividade de L-S1M1 para L-PCC no nível de significância de 0,01 usando um teste t bilateral, assumindo que o tamanho do efeito da diferença entre os grupos é de 1,03, conforme observado nos dados piloto. Embora o estudo piloto tenha observado uma taxa de atrito de 17% para 12 indivíduos em nosso estudo anterior de neuromodulação auricular (todos completaram sua ressonância magnética de acompanhamento, mas dois foram perdidos no acompanhamento em 8 semanas e 12 semanas), a fim de manter uma estimativa conservadora para cálculos de tamanho de amostra, este estudo assumiu uma taxa de atrito de 20%. Com uma expectativa de 20% de atrito na visita pós-tratamento, o estudo precisou recrutar 20/0,8 = 25 indivíduos por grupo.
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td>Sementes DMN (x,y,z)</td>
			<td>Sementes de SMN (x,y,z)</td>
			<td>Sementes SN (x, y, z)</td>
		</tr><tr><td>Córtex Pré-Frontal Medial62,67</td>
			<td>Putâmen Direito64,71</td>
			<td>Córtex pré-frontal dorsolateral direito62</td>
		</tr><tr><td>PCC70 direito</td>
			<td>M170 esquerdo</td>
			<td>Ínsula anterior esquerda62</td>
		</tr><tr><td>PCC esquerdo16,67</td>
			<td>Direito M170</td>
			<td>Ínsula anterior direita62</td>
		</tr><tr><td>Precuneus71</td>
			<td>Mão DireitaS1 16,72</td>
			<td>Ínsula posterior esquerda64</td>
		</tr><tr><td></td>
			<td>Mão EsquerdaS1-Mão 16,72</td>
			<td>Ínsula posterior direita63</td>
		</tr><tr><td></td>
			<td>Tálamo21</td>
			<td>Córtex cingulado anterior dorsal72,73</td>
		</tr><tr><td></td>
			<td></td>
			<td>Junção temporoparietal direita62</td>
		</tr></tbody></table>Tabela 2: Sementes para análise. Sementes de DMN, SMN e SN escolhidas para análise com base em hipóteses a priori. Cada semente é apresentada com referências à literatura anterior que apóia seus testes em síndromes dolorosas.
Com base em pesquisas anteriores de CES em indivíduos civis com fibromialgia, um total de 50 indivíduos (n = 25 simulados e n = 25 verdadeiros) devem atingir 80% de poder para detectar uma diferença nos escores de dor entre os dois grupos17 (ver Tabela 3). Os cálculos do tamanho da amostra para este estudo foram realizados usando sealedenvelope.com e foram baseados em dados preliminares.
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td></td>
			<td colspan="2">Controle</td>
			<td colspan="2">Intervenção</td>
			<td rowspan="2">N por grupo</td>
		</tr><tr><td></td>
			<td>Mudança média</td>
			<td>SD</td>
			<td>Mudança média</td>
			<td>SD</td>
		</tr><tr><td>Dor Clínica (DVPRS)</td>
			<td>0.375</td>
			<td>1.493</td>
			<td>-1.833</td>
			<td>2.229</td>
			<td>10</td>
		</tr><tr><td>Função (30sCST)</td>
			<td>-0.250</td>
			<td>1.500</td>
			<td>3.000</td>
			<td>4.980</td>
			<td>14</td>
		</tr><tr><td>rs-fcMRI (S1M1 para PCC)</td>
			<td>-0.026</td>
			<td>0.049</td>
			<td>0.041</td>
			<td>0.079</td>
			<td>20</td>
		</tr></tbody></table>Tabela 3: Cálculo do tamanho da amostra. Cálculos relacionados ao tamanho da amostra do estudo.
Os dados funcionais importados do fMRIPrep foram suavizados usando convolução espacial com um kernel gaussiano de 8 mm de largura total e meio máximo (FWHM) (veja a Figura 3) mostra a saída funcional do fMRIPrep normalizada no espaço do modelo MNI152NLin2009cAsym (esquerda) e a imagem funcional suavizada do CONN Toolbox (direita). Isso resulta em um aumento na relação sinal-ruído, o que, por sua vez, melhora a detecção de sinais dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD).
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig03.jpg"> Figura 3: Sujeito único comparando uma imagem funcional não suavizada no espaço MNI (esquerda) com sua contraparte suavizada em 8 mm FWHM. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig03large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
Os dados foram então removidos usando um pipeline de redução de ruído padrão74, incluindo a regressão de potenciais efeitos de confusão caracterizados por séries temporais de substância branca (5 componentes de ruído CompCor), séries temporais CSF (5 componentes de ruído CompCor), parâmetros de movimento e seus derivados de primeira ordem (12 fatores) 75, varreduras discrepantes (abaixo de 295 fatores) 48 e tendências lineares (2 fatores) dentro de cada execução funcional, seguido pela filtragem de frequência passa-banda da série temporal BOLD76 entre 0,008 Hz e 0,09 Hz. Os componentes de ruído CompCor49,77 na substância branca e no LCR foram estimados calculando o sinal BOLD médio, bem como os maiores componentes principais ortogonais à média BOLD, parâmetros de movimento e varreduras discrepantes dentro das máscaras de segmentação erodidas de cada sujeito (ver Figura 4). A partir do número de termos de ruído incluídos nesta estratégia de redução de ruído, os graus efetivos de liberdade do sinal BOLD após a redução de ruído foram estimados em 33 a 240,6 (média de 173,4) em todos os indivíduos. A redução de ruído resultou em uma redução de ruídos fisiológicos e outros ruídos estranhos dos dados que poderiam ter resultado em efeitos de confusão.
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig4.jpg"> Figura 4: Verificações de qualidade. Gráficos de verificações de qualidade do CONN Toolbox exibindo os efeitos da redução de ruído na conectividade funcional (FC), sinal global médio e movimento máximo. Nota (A) o gráfico superior exibe dados para um único assunto e sessão, (B,C) os gráficos B e C são os resultados da redução de ruído em nível de grupo. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig4large_v2.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
As análises em nível de grupo foram realizadas usando um Modelo Linear Geral (GLM)78. Para cada voxel individual, um GLM separado foi estimado, com medidas de conectividade de primeiro nível neste voxel como variáveis dependentes (uma amostra independente por sujeito e uma medição por tarefa ou condição experimental, se aplicável) e grupos ou outros identificadores de nível de sujeito como variáveis independentes. As hipóteses em nível de voxel foram avaliadas usando estatísticas paramétricas multivariadas com efeitos aleatórios entre os sujeitos e estimativa de covariância amostral em várias medições. As inferências foram realizadas no nível de clusters individuais (grupos de voxels contíguos). As inferências em nível de cluster foram baseadas em estatísticas paramétricas da teoria Gaussiana de Campos Aleatórios 62,79. Os resultados foram limiares usando uma combinação de um limite de nível de voxel <de p formador de cluster e um limite tamanho corrigido por erro familiar class="xref">80. Seguir essas etapas resulta em valores de conectividade funcional em nível de grupo comparando as condições CES e simuladas com base nas regiões de interesse (ROI). Esses resultados podem ser visualizados de várias maneiras por meio da GUI do explorador de resultados no CONN Toolbox. Para ver uma visualização de exibição de volume de um exemplo de resultados em nível de grupo com a área vermelha indicando regiões com maior conectividade positiva com os ROIs e o azul são regiões com maior conectividade negativa com o ROI, consulte a Figura 5.</de>
<img alt="Figure 5" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65790/65790fig05.jpg"> Figura 5: Exibição do volume da semente pós-cíngula. A imagem exibe maior conectividade positiva com o giro cingulado anterior e (vermelho) e maior conectividade negativa com o precuneus (azul) para a condição True em relação ao Sham, pFWEc &lt; 0,05. Esta figura representa dados parciais em nível de grupo (n = 34). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/65790fig05large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
Arquivo suplementar 1: Instruções de pedido de dispositivo CES <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_1_(CES_Device_Order_Instructions).docx" target="_blank">Clique aqui para baixar este arquivo.</a>
Arquivo suplementar 2: Registro do dispositivo CES <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_2_(CES_Device_Log).docx" target="_blank">Clique aqui para baixar este arquivo.</a>
Arquivo Suplementar 3: Boilerplate do fMRIPrep <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_3_(fMRIPrep_Boilerplate)-Final.pdf" target="_blank">Clique aqui para baixar este arquivo.</a>
Arquivo Suplementar 4: Instruções CES CONN <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_4_(CES_CONN_Instructions).pdf" target="_blank">Clique aqui para baixar este arquivo.</a>
Arquivo Suplementar 5: Plotagens de código CES R <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_5_(CES_R_Code_Plots).docx" target="_blank">Clique aqui para baixar este arquivo.</a>
Arquivo Suplementar 6: Código R CES eddy-qc Anova <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_File_6_(R%20Code_CES%20eddy-qc%20Anova).docx" target="_blank">Clique aqui para baixar este arquivo.</a>
Figura suplementar 1: Pasta de trabalho CONN. (A) Covariáveis de segundo nível. (B) Condições experimentais. (C) Redução de ruído. (d) Resultados. (E) Dados estruturais. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65790/Supplementary_Figure_1.pdf" target="_blank">Clique aqui para baixar esta figura.</a>

O presente estudo é um estudo randomizado e controlado por placebo para determinar a eficácia da estimulação elétrica craniana (CES) para melhorar a dor e a função na fibromialgia e desenvolver ainda mais a ressonância magnética de conectividade funcional em repouso (rs-fcMRI) como uma ferramenta clínica para avaliar os correlatos neurais e mecanismos de dor crônica e resposta analgésica.

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