Этот абстрактный описывает новый метод для оценки развития нейротоксичности у больных, получавших химиотерапии. В то время как традиционные методы оценки ограничены в своей способности обнаруживать ранние изменения в нервных функций, методов возбудимости нервных обеспечить раннее выявление больных с риском тяжелой нейротоксичности и понимания патофизиологии.
Методическая статья
Возбудимости нервных оценки в вызванной химиотерапией Нейротоксичность
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Нейротоксичность, вызванная химиотерапией, является серьезным последствием лечения рака и возникает при применении некоторых из наиболее часто используемых препаратов для химиотерапии1,2. Периферическая нейропатия, индуцированная химиотерапией, вызывает такие симптомы, как онемение и парестезия в конечностях, и может привести к нарушению мелкой моторики и трудностям при ходьбе, что влечет за собой функциональные расстройства. Помимо возникновения тревожных симптомов, нейропатия, вызванная химиотерапией, может ограничить успех лечения, что приводит к снижению дозы или преждевременному прекращению терапии. Нейропатические симптомы могут сохраняться в течение длительного времени, оставляя стойкое повреждение нервов у пациентов, которые в остальном имеют благоприятный прогноз3. Поскольку химиотерапия все чаще используется в качестве профилактической меры, а показатели выживаемости растут, значимость проблемы длительной и выраженной нейротоксичности будет только увеличиваться.
На данный момент не существует установленных вариантов нейропротекторной терапии или лечения, а также наблюдается нехватка чувствительных методов оценки. Надлежащая оценка нейротоксичности будет иметь решающее значение как прогностический фактор и в качестве подходящих конечных точек для будущих испытаний нейропротекторных средств. Современные методы оценки степени тяжести нейропатии, индуцированной химиотерапией, основаны на шкалах оценки, заполняемых клиницистами, которые, как было показано, недостаточно чувствительны к изменениям и лишены объективности при межэкспертном сравнении4. Традиционные исследования проводимости нервов предоставляют информацию об амплитуде суммарного потенциала действия и скорости проведения, которые являются относительно неспецифическими показателями и не дают представления о функции ионных каналов или потенциале покоя мембраны. Соответственно, предыдущие исследования показали, что традиционные исследования проводимости нервов нечувствительны к ранним изменениям при нейротоксичности, индуцированной химиотерапией4-6. Для сравнения, исследования возбудимости нервов используют методы отслеживания порога, которые были разработаны для возможности оценки ионных каналов, насосов и обменников in vivo в крупных миелинизированных аксонах человека7-9.
Методы оценки возбудимости нервов зарекомендовали себя как инструмент изучения развития и степени тяжести нейротоксичности, вызванной химиотерапией10-13. Включая ряд параметров возбудимости, исследования возбудимости нервов могут быть использованы для оценки острой нейротоксичности, возникающей непосредственно после инфузии, а также развития хронической кумулятивной нейротоксичности. Методы оценки возбудимости нервов применимы в клинических условиях, при этом каждый тест занимает всего 5–10 минут. Оборудование для анализа возбудимости нервов доступно в коммерческой продаже, а разработанная портативная система позволяет проводить тестирование пациентов in situ непосредственно в центре инфузии. Кроме того, эти методы могут быть адаптированы для использования при различных режимах химиотерапии.
У пациентов, получающих химиотерапию оксалиплатином, который в основном применяется при колоректальном раке, методы исследования возбудимости нервов позволяют выявить лиц с риском развития нейротоксичности еще до начала хронической нейропатии. Исследования возбудимости нервов выявили развитие острой Na+-каналопатии в моторных и сенсорных аксонах10-13. Важно отметить, что у пациентов, у которых изменения возбудимости наблюдались на ранних этапах лечения, впоследствии чаще развивалась нейротоксичность средней и тяжелой степени11. Однако в ходе всего курса лечения выраженные лонгитюдные изменения были выявлены только в сенсорных аксонах, что позволило предсказать клинический неврологический исход у 80% пациентов10. Эти изменения демонстрировали иной характер, чем те, что наблюдались остро после инфузии оксалиплатина, и, скорее всего, отражают развитие значительного повреждения аксонов и изменение мембранного потенциала в сенсорных нервах, которое происходит постепенно в процессе терапии оксалиплатином10. Значительные отклонения развивались на ранних этапах лечения, до любого снижения показателей функции нервов по традиционным критериям, что позволяет предположить, что параметры возбудимости могут служить чувствительным биомаркером.
Протокол
1. Подготовка пациента
- Пациенты называют из отдела медицинской онкологии для базового возбудимости нервных тестирования до начала на химиотерапию.
- Пациент пригодности для возбудимость тестирования должны быть определены. Пациенты должны быть исключены, если они имеют в анамнезе или базовые нейрофизиологические доказательства периферическая невропатия, ранее получавших нейротоксическое химиотерапии или есть какие-то противопоказания для возбудимость тестирования.
2. Аксонального процедуры Возбудимость
- Проведение сенсорной и моторной возбудимостью протоколов на срединный нерв, с помощью полуавтоматической системы компьютеризированного QTracS (Институт неврологии, королева площади, Великобритания), изолированной линейной биполярной постоянного тока стимулятор (Digitimer, Welwyn Garden City, Великобритания) и усилителя ( Sapphire IIA, Medelec, Великобритания).
- Подготовка поверхности кожи на запястье и предплечье с абразивным гелем или колодки уменьшить кожисопротивления, с последующим применением спиртом.
- Подготовьте место для записей, двигатель с неполяризуемых электродами, расположенными на мышцы живота похитителя pollicis Brevis и 4 см дистального электрода для записи соединения двигателя потенциалы действия (CMAPs).
- Подготовьте место для сенсорной записи - с помощью кольца электродами, помещенными в проксимальных и дистальных межфаланговых суставов для записи и электродов, соответственно, для записи соединения сенсорных потенциалов действия (CSAPs).
- Поместите электрохирургического нейтральной пластины земли в ладони, с проводящим гелем.
- Электрические помехи в настройки записи следует удалить как можно больше, используя Humbug 50/60 Гц Шум выпрямитель (Quest Scientific Instruments, Северный Ванкувер, Канада).
- Стимулирование срединного нерва в запястье. Стимуляция сайт должен быть выбран в качестве места низкий порог, используя перемещаемый биполярного электрода, а затем не рolarizable электрода.
- Анодный электрод должен быть помещен 10 см проксимальнее стимулирующий электрод на кости.
- Мониторинг температуры в месте раздражения на протяжении всего испытания и убедиться, что температура превышает 32 ° C.
3. Аксонального протоколы Возбудимость
- Запись стимул-реакция кривой постепенного увеличения стимула до реакции максимальна и не увеличивает стимул, когда интенсивность еще более возрастает.
- Целевая амплитуда порог слежения автоматически устанавливается на 30% -40% от максимальной амплитудой, соответствующей области крутому склону на стимул-реакция кривой.
- В соответствии с методом Босток и соавт., 1998, изменения в порогового тока, необходимое для достижения целевого амплитуда отслеживаются онлайн.
- Запись нескольких параметров возбудимости, в том числе порог электротон (TE), восстановление цикла (RC) и текущего порога (I / V) отношениякак описано в Kiernan и соавт., 2000 и Kiernan и соавт., 2001.
- Порог электротон оценивается по 100 мс подпороговых поляризационные токи, с поляризационным текущий набор в пределах ± 40% порогового контроля (рис. 1). Изменение порогового тока, необходимые для поддержания амплитуды целевой ответа после как де-и гипер-поляризация записывается. Порог электротон дается оценка межузловых проводимости и мембранного потенциала, с ответами в гиперполяризующих направлении в конце поляризующего импульса (90-100 мс) тесно связан с мембранным потенциалом.
- Восстановление цикла оценивали с помощью парного импульса парадигмы (рис. 2), с начальным сверхпиковым стимул кондиционирования следуют через разные промежутки на тестовый стимул (от 2,5 мс до 200 мс). После сверхпиковым стимул, труднее для создания последующих ответов, называется «огнеупорность», что отражает инактивации напряжения гated Na +-каналов. После рефрактерный период, в течение содействие известный как superexcitability происходит.
- Текущий порог отношений оценивается с помощью поляризационного тока 200 мс, которые различаются по силе от +50% до 100% порога.
4. Оценка пациентов
- Используя эти методы, пациенты оценивали как остро и продольно по лечению химиотерапией. Для оценки острой нейротоксичности, пациенты возвращаются для последующей химиотерапией оценки в течение 48 часов с момента получения обращения.
- Для изучения хронической нейротоксичности, оценки, принятых до вливания химиотерапии по сравнению продольно по лечению циклов.
- В дополнение к аксонального тестирование возбудимости, обычной клинической классификации весы должны быть использованы для оценки вызванной химиотерапией нейротоксичности, в том числе Национальный институт рака - Common Criteria для неблагоприятных событий сенсорной невропатии подшкале, Общая оценка нейропатия и погладитьдиентом, сообщили результат оценки.
5. Анализ и интерпретация
- Для выявления острой нейротоксичности, сравнение результатов до и после химиотерапии. Для оценки развития продольных изменений в нервной функции, сравнение результатов по лечению. Основные параметры для оценки включают огнеупорность, superexcitability, протяженность порога изменение порога электротон (гиперполяризующих 90-100 мс), в дополнение к обычным параметрам, как максимальная амплитуда и время задержки.
- Для оценки общего изменения возбудимости параметры по лечению, композитный оценка возбудимости рассчитывается. Изменения в трех параметров - superexcitability, огнеупорность и порог электротон (гиперполяризующих 90-100 мс) - суммируется от начального до окончательного лечения, чтобы дать общий маркер изменения.
6. Представитель Результаты
Примеры возбудимость приводит к погладитьдиентом получавших оксалиплатин предоставляются. Сразу после инфузии оксалиплатина, резкие изменения как в сенсорной и моторной возбудимостью разработки, указывающие на развитие функциональных Na + channelopathy 10 -13. Тем не менее, существенные изменения в нескольких параметров возбудимость постепенно развивается через оксалиплатин лечение только в сенсорных аксонов, с аксонов двигателя не влияет (рис. 3), что отражает широкое сенсорных аксонального повреждения и изменения мембранного потенциала. Эта модель соответствует клинические проявления симптомов при хроническом оксалиплатин-индуцированной нейротоксичности. Возбудимость изменения в сенсорной аксонов предшествует снижение максимальной амплитудой, как оценивали с помощью традиционных методов нервной проводимости, и показывают, что аксонального методы возбудимость может служить чувствительным инструментом оценки рано оксалиплатин-индуцированной нейротоксичности.
Рисунок 1.
Рисунок 2. Восстановление цикла возбудимости, демонстрируя характерные последовательности возбудимость изменения после проведения импульса, с периодом снижения возбудимости (огнеупорность) до 3 мс после стимула сверхпиковым, после периода повышенной возбудимости (superexcitability) с максимумом на 5 -7 мс, а затем уменьшить возбудимость (subexcitability). Парных импульсов парадигма стимул протокол вставкой.
ИнжирЮр 3. возбудимость изменения в сенсорной аксонов оксалиплатин пациентов, с базовой записи черным цветом и последующей обработки записей белого цвета, после 4-6 месяцев лечения оксалиплатина. Эти изменения, как считается, отражают широкое распространение аксонального повреждения и изменения мембранного потенциала. Картина возбудимость настройка в условиях онкологии показан слева. Нажмите здесь, чтобы увеличить изображение .
Обсуждение
Вызванной химиотерапией нейропатии является серьезным побочным эффектом лечения рака, которые могут повлиять на курс лечения и производят длительное пациента инвалидности. Существует недостаток чувствительной и объективной оценки мер по специально измерять нерва дисфункции у пациентов химиотерапия. Клинического развития аксонов методы возбудимость оказывает полезные и интеллектуального информации для оценки вызванной химиотерапией нейротоксичность. Предоставляя информацию о функции ионного канала, потенциал покоя и аксонального функцию мембраны, эти методы позволяют понимание патофизиологических процессов, лежащих в основе аксонального дисфункции у больных раком лечить с помощью химиотерапии. Кроме того, аксонального методы возбудимость было продемонстрировано, что возможно в клинической онкологии, и одного теста может быть завершена в течение 5-10 минут.
В оксалиплатин пациентов, аксонального методы обеспечивают возбудимостьчувствительный биомаркер, который позволяет раннего выявления пациентов с риском развития тяжелой нейротоксичности. По сравнению с обычными нервной проводимости исследований, которые идентифицируют оксалиплатин вызванной повреждением нервов только после аксонального потерь уже произошла, аксонального исследования возбудимости обеспечивает интеллектуальный маркеров дисфункции нерва до аксонального потери. Таким образом, аксонального исследования возбудимость могут быть использованы для оказания оценки функции нерва в ходе клинических испытаний потенциальных нейропротекторное стратегии, объективно определить эффективность нейропротекторного.
Раскрытие информации
Нам нечего раскрывать.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Оборудование и материалы | Компания | ||
| QTracS программы | Digitimer, Институт неврологии, королева площади, Великобритания | ||
| DS5 изолированной линейной биполярной постоянного тока стимулятор | Digitimer | ||
| Sapphire IIA усилитель | Medelec | ||
| Обман 50/60 Гц Шум выпрямитель | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-поляризуемых электродов | Уномедикал | ||
| Электрохирургический нейтральной земле пластины | Уномедикал |
Ссылки
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
Перепечатки и разрешения
