Управление болезни Паркинсона с адаптивной Глубокая стимуляция мозга

Краткое содержание

Адаптивная глубокая стимуляция мозга (АДБ) является эффективным для лечения болезни Паркинсона, улучшение симптомов и снижения энергопотребления по сравнению с обычными стимуляции глубоко мозга (CDBS). В ADBS мы отслеживаем локальный потенциал поля биомаркеров (бета колебательная амплитуда) в режиме реального времени и использовать это, чтобы контролировать время стимуляции.

Аннотация

Адаптивная стимуляция глубоко мозга (АДБ) имеет потенциал для улучшения лечения болезни Паркинсона за счет оптимизации стимуляции в режиме реального времени в соответствии с колебаниями болезни и лекарства государство. В настоящей реализации адаптивного DBS мы записываем и стимулировать от электродов DBS, имплантированных в субталамического ядра пациентов с болезнью Паркинсона в раннем послеоперационном периоде. Потенциалы Местные полевые аналог фильтруется от 3 до 47 Гц до передачи в блок сбора данных, где они имеют цифровую фильтрованной снова вокруг пациента определенного бета пика, ректификованного и сглаженной дать онлайн чтение амплитуды бета. Порог для бета амплитуды устанавливается эвристически, которые, если на ногу, проходит сигнал запуска на стимулятор. Стимулятор затем наращивает стимуляции заранее определенной клинически эффективным напряжением более 250 мс и продолжает стимулировать, пока амплитуда бета снова не падает ниже порогового значения.Стимуляция продолжает таким образом с краткими эпизодами наклонной DBS в периоды повышенной бета власти.

Клиническая эффективность оценивается после минимального периода стабилизации (5 мин) через раскрытием и ослепил видео двигательной функции с помощью выбор баллов из Единого Паркинсона шкале (UPDRS). Последние работы продемонстрировал снижение энергопотребления с ADBS а также улучшение клинических показателей по сравнению с обычной DBS. Хронические ADBS теперь можно опробована в паркинсонизма.

Введение

Болезнь Паркинсона является общей серьезно отключение дегенеративным расстройством движения, для которых долгосрочное лечение является неудовлетворительным ^1. DBS является эффективным для передовой медицинской огнеупорной PD но ограничен в плане эффективности, побочных эффектов и стоят ^2. Обычные стимуляция установлен эвристически специалистом двигательные расстройства и оставил не работает непрерывно без изменений до следующего визита в клинику. Типичные параметры стимуляции являются 60 мс длительность импульса, интенсивность 3 В, и 130 Гц повторения. Однако это непрерывное стимулирование высокое напряжение может мешать нормальному функционированию двигателя ^3. Подобно тому, как кардиостимуляции успешно перешли от простых систем с открытым контуром до сложных реагирующих систем с замкнутым контуром, с соответствующим улучшением результата, есть надежда, что DBS же можно улучшить, сделав его реагировать на основных ритмов мозга - адаптивная DBS (АДБ) ^{4 , 5.}

В огэ реализовать ADBS, это во-первых решающее значение для выявления надежных биомаркеров заболевания. Болезнь Паркинсона характеризуется известного бета (13-33 Гц) колебаний записаны во всем базальных ганглиев контура ^2. Эти бета колебания подавляются леводопы и DBS пропорционально улучшению клинического состояния ^6,7. Они стабильны и надежная в долгосрочной перспективе и могут быть записаны из тех же электродов, используемых для клинического DBS делает их привлекательными объектами для биомаркеров ^8. В дополнение к бета-колебаний, ряд других, более сложных, потенциальных биомаркеров были идентифицированы, которые, как было показано относятся к тяжести симптомов ^2,9-12.

Доказательство принципа ADBS в настоящее время демонстрирует в не - модели приматов человеческого БП ^13. Это используется один корковой мотонейрона контролировать стимуляцию с стрельбы нейрона запуска DBS стимуляции после фиксированного задержки. Исследование показало, что адаптироватьсяив стимуляции был более эффективен, чем обычные DBS. Недавняя работа с успешно продлен ADBS для человека, метод, для которого представлено в этой статье Юпитер ^14. Это исследование пациентов с болезнью Паркинсона в непосредственной послеоперационном периоде до интернализации их проводов и подключения к их батарей / стимулятора. Бета колебания отслеживать в режиме реального времени в Интернете и использовать для контролировать сроки высокочастотной стимуляции. Это привело к сокращению> 50% энергопотребления и улучшения 25% в двигательной недостаточности по сравнению со стандартной стимуляции. Эти результаты должны быть воспроизведены в хронически имплантированных состоянии, когда пороги и эффективные параметры стимуляции может измениться, а также уровней наркотиков. Таким образом, биомаркеры и алгоритмы управления могут нуждаться в корректировке и подобраны соответствующим образом и действительно может потребовать дальнейшего сложности приспособиться к этой другой параметра ландшафта. Устройства, которые оснащены на более длительный срок улimulation и запись в настоящее время разрабатываются и опробована в исследовании настройки ^15. Между тем существует необходимость для платформы, которая позволит возможные преимущества адаптивного DBS и алгоритмов, которые лежат в основе его работы, чтобы провести дальнейшую оценку и изысканной. Это важный шаг, так как ошибки и неоптимальные подходы являются более трудно повернуть вспять, как только системы интернализуются для хронического употребления. Кроме того, острые исследования необходимы, чтобы мотивировать усилия в преодолении проблем неявные в развитии хронической интернализованных адаптивная система DBS.

Цель этого метода отчета является предоставление исследователям изучить целый ряд различных биомаркеров и стимуляции парадигм в больных DBS и оптимизировать параметры так, чтобы максимизировать эффективность и минимизировать побочные эффекты / энергопотребление. Это первый метод в своем роде, чтобы быть эффективным у пациентов с паркинсонизмом и еще является относительно простым и легко наносится. Способ предназначен то расследовать любой пациент DBS для которых существует известный ПРИ биомаркеров и кто имеет период экстернализации после операции (до 1 недельный период, когда электродные провода являются экстра-черепной и доступны для экспериментов до вставки батареи / стимулятор).

Протокол

1. Согласие и биомаркеров Идентификация

Этот протокол был рассмотрен и одобрен Национальной службы этики научных исследований Комитет South Central - Оксфорд А.

1. Определение соответствующих субъектов для изучения: предметы тех, кто клинически выявлены в качестве пригодных для глубокой стимуляции мозга (с медицинской точки огнеупорный болезнь Паркинсона). Примечание: Выполните эксперимент после электрода имплантации (1 день) и до размещения батареи / стимулятор (7 дней), тогда как проводов вовне.
2. Согласие пациента для тестирования стимуляции и ночлег Паркинсона лекарства вывода.
3. После 12 ч вывода Паркинсона лекарства, подключите с внешним электроды DBS к соответствующей усилителя (усилитель должен быть разработан, безопасность проверены и утверждены для внутричерепного нейрофизиологической использования в организме человека) ^16.
4. Запись местный потенциал поля (LFP) в состоянии покоя от всех контактов млрд.aterally (L 0-3 и R 0-3.)
5. Создание биполярных фотомонтажи (0,2 и 1,3) путем вычитания записей с соседними контактами.
6. Выполните мощность спектральный анализ для выявления пациентов конкретную бета пиковую частоту и биполярного контактную пару со старшим бета амплитуды для тестирования стимуляции. Примечание: большинство пациентов с БП от лекарств есть бета пик ^2. Если ни бета пик не различима от лекарства, пациент должен быть исключен из дальнейшего анализа, поскольку это может представлять DBS, направленных осложнений.
7. Выберите контакт для монополярной стимуляции, что перекрывается биполярного контактной пары (0,2 или 1,3) с самым высоким бета амплитуды.

2. Подключение пациента к ADBS Setup

1. Подключите электрод DBS к аналоговой усилителем и фильтром. Примечание: полосовой фильтр между 3 - 37 Гц с х 9100 выгоды.
2. Подключите ссылку на пациента. Примечание: Ссылка должна быть 5 см х 5 см нейростимулятор гель электрода Pad соединены стандарт 2 мм монополярный электродной проволоки. Поместите электрод на левой ключицы.
3. Подключите аналоговый усилитель A / D конвертер и портативного программного обеспечения для анализа сигнала компьютере, где запущен. Второй этап цифровой фильтрации сигнала вокруг пациента определенного бета пика с 4 Гц полосы пропускания. Монитор бета амплитуду и использовать это для управления стимуляцию с заранее установленного порога. Гладкая бета амплитуда с сглаживания окна (400 мс был эвристически эффективным на этом этапе.)
4. Подключите D / A триггер стимулятора.
5. Подключите стимулятор к пациенту через усилитель. Примечание: В целях безопасности, обеспечения плотности зарядов ограничены <30 μQ / см ² и стимулятор имеет линейный вход - выходной функции. Оптически изолировать все подключения к пациенту. Стимулятор должны быть разработаны и протестированы с EN60601-1 стандарта медицинской безопасности в качестве справочных.

3. Тестирование обычных непрерывное стимулирование

1. Включите обычной высокочастотной стимуляцииТион, но изначально при нулевом напряжении (100 мс, 130 Гц, 0 В). Применить монополярного стимуляции при контакте мостовом по биполярной контактной пары со старшим бета амплитуды. Монитор стимулятор считывания непрерывно в течение эксперимента, чтобы убедиться, что стимуляция доставлен, как и ожидалось.
2. Медленно увеличивайте стимуляции напряжение на 0,5 В с шагом каждые несколько минут, глядя на пороге клинический эффект. Установите клинически полезной напряжение стимуляции (обычно 1,5-3,0 V) в сопровождении минимальными или без побочных эффектов, таких как парестезии.

4. Тестирование порога с включение / выключение и Trigger Установка

1. С стимуляции в клинически эффективным напряжением, переключить стимулятор прочь с 250 мс не упала до нуля.
2. С стимуляции в клинически эффективным напряжением, переключить стимулятор на с 250 мс наращивает.
3. Запрос о парестезии и любых других возможных побочных эффектов испытал при включении стимуляции и выключается.
4. Если побочные эффекты присутствуют, уменьшить напряжение на 0,25 В и повторяйте шаги 4,1 до 4,3, пока ниже парестезии на вкл / выкл порог переключения.
5. По титрования найти порог парестезии с включение / выключение снова и установить напряжение чуть ниже (0,1 V) этот порог для дальнейшего тестирования. Если это клинически неэффективными, то попробуйте другой контакт (выберите контакт 1 или 2). Примечание: переключение стимулятор и выключается также может в некоторых пациентов вызвать всплеск артефакт, возможно, связанную с емкости зарядки на границе тканей электрода. Как сигнал был полоса пропускания отфильтрованного в бета-диапазоне, перед установления порогового уровня, этот артефакт был значительно ослаблен. Тем не менее, в некоторых случаях этот артефакт был достаточным, чтобы вызвать самозапускающийся. Для решения этой проблемы в этих случаях, мы сократили напряжение стимуляции, и увеличение порог срабатывания бежать самозапускающийся. Еще один способ, что это может быть решена в будущем при необходимости это путем включениязаблокировать период после каждого запуска начала, чтобы избежать самозапускающийся.
6. Включите стимуляции при напряжении только под включение / выключение парестезии порог, определенный выше.
7. Увеличение амплитуды бета порог срабатывания до уровня, который приводит к минимальному времени по стимулированию при сохранении клинического эффекта. Стремитесь к сокращению по крайней мере 50% времени по стимулированию.
8. Выключите стимуляции и оставить пациента без стимуляции (после установки и между измерительными блоками) на 10 мин, чтобы вымывания стимуляции эффект.

5. Тестирование пациента в различных условиях стимуляция

1. Убедитесь, ослепление пациентов для проверки условий (адаптивная DBS, обычные и в выключенном состоянии).
2. Применить каждого условия испытаний в течение как минимум периода стабилизации 5 мин с условием хода до начала клинических испытаний. Тест автопогрузчик состояние заказа по субъектам. Закрепите напряжения, широтно-импульсной и частотной стимуляции IDENTIчески по условиям испытаний, так что единственное различие относится к времени стимуляции в отношении бета-амплитуды.
3. В заранее определенной фиксированной точке после начала стимуляции (например, как минимум 300 сек), оценить пациента клинически для эффекта через рейтинговой шкале UPDRS.
4. Видео оценку запись, а затем слепой скорость независимыми экспертами в автономном режиме (без учета жесткости.)
5. Выполните клиническую оценку, используя объективные показатели (акселерометрии или Actigraphy).

Результаты

Результаты использования этого метода были недавно опубликованы, используя этот протокол для бета амплитуды (рис. 1) ^14. Это исследование показало, что клинически эффективное возбуждение может быть достигнуто несмотря на снижение> 50% времени на стимуляции (р <0,001). Было также отмечено, что время по стимулированию, как правило, постепенно падение, несмотря на постоянном пороговый выключатель (2-белохвоста, 1-образец Т-теста, Т ₇ = 3,2, р = 0,01). Моторные оценки были улучшены на 66% и 50% в течение ADBS в неслепая и вслепую, соответственно. Несмотря на снижение количества общей стимуляции - клинический результат составил 29% (р = 0,03) и 27% (р = 0,005) лучше в группе ADBS сравнению с обычным группы DBS (маскирования и ослеплен соответственно, рис. 2).

Рисунок 1. Экспериментальная установка. Экспериментальная установка для адаптивного глубокой стимуляции мозга в внешним управлением субъектов. Биполярное местный потенциал поля (LFP) пропускают через индивидуальному заказу StimRecord усилителя, который фильтрует (3-37 Гц) и усиливается (x9, 100). Аналоговый (А) вывод передается в блок сбора данных, который преобразует его в цифровой (D) сигнала, который отображается на портативном компьютере. Сигнал цифровой фильтр вокруг бета пика в режиме реального времени и превращают в бета амплитуде выпрямления и сглаживания. Порог устанавливается, что вызывает стимуляцию в монополярной монтажа между 2 биполярных регистрирующих электродов, когда бета мощность переступает порог. Стимуляция заканчивается, когда бета мощность падает снова ниже порога. (Печатается с разрешения Анналы неврологии.) Пожалуйста, нажмите здесь для просмотра LARгер версия этой фигуры.

Рисунок 2. Клинические улучшения. Среднее ± SEM% изменения в hemibody баллов UPDRS (пункты 20, 22 и 23) с различными условиями стимуляции по оценке маскирования во экспериментальных сессий (A) или из видеозаписей ослепленные экспертов (B). Asterixes обозначить существенные различия следующие поправки на множественные сравнения в соответствии с процедурой ложных открытие. Все изменения были значительными из нестимулированной государства, за исключением слепого балла за случайной стимуляции (перепечатано с разрешения Анналы неврологии.) Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версиюэтой фигуры.

Обсуждение

В данной статье рассматривается новый метод изучения и проверки адаптивного глубокой стимуляции мозга в послеоперационном периоде у пациентов. Лечение DBS является частью стандартного лечения для PD, тремора и дистонии и внедряется и используется в ряде других условий, включая головной боли, эпилепсии, синдрома Жиля де ла Туретта, обсессивно-компульсивного расстройства и депрессии. В настоящее время все клинические парадигмы стимуляции используют непрерывную разомкнутым контуром стимуляции и хотя эти простые стимуляции парадигмы часто эффективны, есть надежда, что они могут быть значительно улучшены, сделав их восприимчивость к болезням соответствующих биомаркеров и тем самым оптимизируя стимуляцию в информированной, пациента специфическим способом. Метод, описанный здесь позволяет тестирование ADBS у пациентов внешним управлением после их первой операции (электрод имплантации), до интернализации и имплантации батареи и стимулятора. Используя этот метод, можно надеяться, чтоПоэтому, чтобы исследователи могли изучить эффективность ADBS с использованием целого ряда биомаркеров по всему спектру заболеваний, для которых DBS используется. Это может затем привести к испытаний в хронически имплантированных клинических условиях.

Протокол, который мы использовали и обнаружили, чтобы быть успешным описана выше. Мы различить ряд важных шагов для тонкой настройки процесса для достижения успешных ADBS. Параметры, которыми можно управлять в этой простой установки ADBS включают напряжение, порог срабатывания, стимулирование контактов и продолжительность врезания. Они должны все быть сбалансированы с побочными эффектами перехода стимуляции и выключается (парестезии), технические проблемы (рецидивирующий «я» запуск) и клиническая эффективность. Переключение стимуляции включения и выключения вызывает зависимое от напряжения артефакт в LFP, что, несмотря фильтрации, может потенциально просочиться в частотном диапазоне, представляющем интерес. Если это тяжелая, это может вызвать систему к самостоятельной триггера даже в отсутствиевысота в сигнале биомаркеров,-здесь бета-активность в местной потенциала поля. Это не представляет собой проблему безопасности, поскольку это эффективно приводит к ADBS быть все время и, следовательно, имитируя CDBS которые, как известно, быть в безопасности. Однако, это приводит к отсутствию реактивности к бета амплитуды и потерей поэтому любого потенциального благо ADBS над CDBS. Мы обнаружили, что, если необходимо, самозапускающийся можно избежать за счет снижения напряжения стимуляции, повышение порога или изменение стимуляции контакт. 250 мсек линейное изменение стимуляции и выключать было обнаружено, что удовлетворительный компромисс в отношении предотвращения парестезии при сохранении реагирования ADBS. В настоящее время параметры должны быть скорректированы эвристически, чтобы достичь наилучшего профиль реакции в отдельных пациентов и мы еще не определены последовательные правила, которые применимы на уровне группы для достижения этой цели надежно. Тем не менее, у всех пациентов изученных до сих пор, мы нашличто регулировка эвристический напряжения, порог срабатывания и стимуляции контакт включен эффективное ADBS и оптимальные параметры были определены менее чем за 30 мин. Хотелось бы надеяться, что руководство побочных эффектов (парестезии от включение / выключение) и артефактов загрязнения (возможно, связаны с тканевой электрода емкости) могут быть дополнительно исследованы и лучше понять, чтобы получить более обобщенные правила, касающиеся их минимизации.

Потенциал пространство параметров для исследования также станет больше и сложнее, как сложность биомаркеров и алгоритмов стимуляции расти. Например, высокие коэффициенты мощности частота, фаза связи амплитуда и бета изменчивость все было показано относиться к Паркинсона государства ^9,10,12,17. Метод, описанный в этой статье, должны позволить систематическое изучение таких параметров и их влияние на клиническую эффективность стимуляции в дополнение к их профилем побочных эффектов. Тем не менее, тhorough оптимизация всех параметров в будущем, вероятно, будет облегчено раз модели DBS и алгоритмические процедуры оптимизации, направленные на ответ биомаркера, а не клинических эффектов позволяют ограничение диапазонов параметров для поиска эмпирически.

Этот метод показал улучшенную энергопотребление и клиническую эффективность по сравнению с обычным DBS и имеет потенциал, чтобы быть дополнительно улучшены при БП с продвижением в нашем понимании в отношении биомаркеров и стимуляции кучность стрельбы. В других условиях, где DBS используется, гораздо меньше известно о патофизиологии и поэтому соответствующие биомаркеры еще не полностью определены. Значительное требуются дальнейшие исследования, чтобы полностью использовать потенциал ADBS в паркинсонизма, а чтобы изучить его целесообразность в ряде других потенциальных неврологических и психоневрологических условиях, в которых степень тяжести и обесценение колеблются в течение долгого времени.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
StimRecord Amplifier (3-37 Гц)	В	штате Северная Америка	Подавление синфазного сигнала, 3-37 Гц (полоса пропускания), усилитель x9500. См. - Eusebio, A et al16.
1401 Блок цифрового сбора данных	CED	Micro 1401-3
Spike 2 программное обеспечение	CED	NA
Стимулятор	Внутри дома	NA	Двухфазный, переменный, линейный стимулятор. См. - Little et al14.
Гелевая электродная подушечка сравнения	Axelgaard	895220	5 x 5 см PALS платиновая гелевая электродная прокладка