Определение боли Обнаружение и толерантности Пороги, используя интегрированный мультимодальный боли Задача батареи

Summary

Модели боли человека являются ценными инструментами, используемыми для оценки анальгетического потенциала новых соединений и прогнозирования их клинической эффективности, особенно при комплексном использовании. Несмотря на то, что реализация этих моделей сложна, при правильном выполнении модели боли, описанные в этом протоколе, могут обеспечить прогностические и надежные результаты.

Abstract

Модели человеческой боли полезны при оценке обезболивающее действие лекарственных средств, предоставление информации о фармакологии препарат, и определить потенциально пригодные терапевтические группы населения. Необходимость использовать комплексную батарею моделей боли подсвечивается исследований посредством чего только одна модель боли, как полагают, связаны с клинической ситуацией, демонстрирует недостаточную эффективность. Ни одна экспериментальная модель не может имитировать сложный характер клинической боли. Интегрированная, мультимодальный батареи боли задача, представленная здесь включает в себя электрическую задачу стимуляции, задача стимуляции давления, холодной задачи прессорная, воспалительный модель UVB, которая включает в себя тепловую задачу и парадигму для тормозных условных боли модуляции. Эти модели человеческой боли были протестированы на предикативной валидности и надежности как в их собственном праве, так и в комбинации, и могут быть использованы повторно, быстро, в короткие последовательности, с минимальным бременем для субъекта и со скромным количествомоборудования. Это позволяет лекарство быть полностью охарактеризованы и профнастил для обезболивающего эффекта, который особенно полезен для препаратов с новым или непроверенной механизмом действия.

Introduction

Модели человеческой боли полезны при оценке анальгетиков, предоставление информации о фармакологии препарат, и выявления потенциально подходящих терапевтических групп населения. Тем не менее, поле страдает от исследований, дающих противоречивые результаты. Причина этих различий было подавлено с использованием различных методов оценки боли и различных предметных групп населения ^22. Для того, чтобы правильно предсказать клиническую обезболивание, правильная модель боли необходима. ^2,13 Тем не менее, выбор боли модель механизма на основе привело к многих неудач в прогнозировании клинической эффективности ^11.

Необходимость использовать комплексную батарею моделей боли подсвечивается исследований посредством чего только одна модель боли, как полагают, связаны с клинической ситуацией, демонстрирует недостаточную эффективность. Ни одна экспериментальная модель не может воспроизвести сложный характер клинической боли. Таким образом, одна модель боли не может использоваться исключительно для скрининга Pharmacтодические механизм действия соединения, предназначенного для лечения клинической боли. Кроме того, использование панели моделей боли позволяет лекарство быть полностью охарактеризован и профилированный. Это особенно полезно для лекарственных средств, которые имеют роман или непроверенную механизм действия.

Существуют различные парадигмы для оценки достоверности животного или человека модели заболевания , такие как исследования можно предсказать, построить, параллельных или сходящимся, дискриминант, этиологическим и валидность модели ^5. Модель боли можно считать высшей ценностью и более, имеющих отношение к болезни человека тем больше она удовлетворяет критериям. Тем не менее, более простая мера действия заключается в оценке прогностическую валидность и надежность ⁶ A модели.

С развитием ранней фазы препарата существуют и другие соображения, которые необходимо принимать во внимание, чтобы оценить значение фармакодинамических измерения. Оценка не должна бытьслишком обременительными, не следует принимать слишком долго, и результаты должны быть быстро анализу, автоматизированный и безопасный сбор данных желательно. Кроме того , возможность протестировать несколько предметов одновременно требует оборудования, которое технически стандартизированы и хорошо охарактеризована ^7.

В то время как другие боли , вызываемые батареи существуют, то их цель более направлена ​​к классификации боли и для оценки патофизиологических механизмов боли ^19. Тем не менее , другие аккумуляторы стремятся представлять широкий спектр патофизиологии , включая боль моделей для мышечной и висцеральной боли ^4. Хотя они подходят для тестирования в острых ситуациях, их инвазивная природа не делает их пригодными для тестирования многократно в течение длительных периодов времени.

Модели боли, представленные здесь удовлетворяют многие из упомянутых выше критериев, что делает их особенно полезными для клинических исследований, как у здоровых и больных. Мультимодальный боль задача батареи, что рвозмущало здесь охватывает электрическую задачу стимуляции, стимуляция давления задачи, холодной задачи прессорная, UVB воспалительное модель, которая включает в себя тепловую задачу и ингибирующая боль обусловлена ​​модуляцией (ВКФМ) парадигма, которая использует преимущества взаимодействия между задачами Модели человеческой боли, представленные здесь были протестированы на предикативной валидности и надежности как в их собственном праве, так и в комбинации.

Protocol

Заявление по этике: Процедуры с участием людей были одобрены Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (Фонд BEBO) и Leiden University Medical Center.

1. Задачи для комплексной оценки боли

Примечание: Администрация задачи и интерфейс основан на программном обеспечении Spike2 и аналого-цифровой преобразователь, который выполняет необходимые преобразования для стимула запуска и регистрации сигналов. Это обеспечивает равномерное управление задач, сбор данных, обработку и хранение, а также стандартизацию доставку задач путем управления генерирующего оборудования стимула во время представления инструкции к предмету и обратной связи по положению ползуна с помощью второго монитора.

ПРИМЕЧАНИЕ: Выполните задачи в короткие последовательности и в указанном порядке. Продолжительность выполнения всех задач, составляет около 30 мин.

1. Боль подсчета очков
   ЗАМЕТКА:Для большинства задач, стимулы прогрессивно возрастающей интенсивности представлены.
   1. До выполнения этой задачи, представить эту тему с электронным визуальной аналоговой шкалы (Evas) слайдер.
   2. Поручить предмет, чтобы указать интенсивность их боли по шкале от 0 (нет) до 100 (нестерпимой боли), перемещая ползунок слева направо.
   3. Во время обучения, а также в случае необходимости, предоставлять субъектам со стандартизированными определениями (таблица 1) и инструкции.
   4. Информировать предмет, который перемещая ползунок до упора влево заканчивается введение болевого стимула.
   5. Запись, когда раздражитель становится болезненным (Evas> 0), что соответствует порог обнаружения боли. Запись, когда боль уже не терпимым к предмету (Ев = 100), что соответствует уровню толерантности боль субъекта и площади под кривой стимула-отклика (AUC).
      Примечание: Во время обучения, это выгодно, чтобы обеспечить субъектов сконтекст интенсивности боли. После каждой задачей оценить максимальную интенсивность боли с использованием 100 мм EVAs, с 0 до 100 определяется как "нет боли" и "худшей боли мыслимые ', соответственно (таблица 1).

порог	Словесные инструкции по предмету (во время обучения и как напоминание)	Результирующая Evas оценки
PDT (Обнаружение порог болевой чувствительности)	"Начать перемещение Evas-слайдер, когда первое изменение в ощущении от не больно болезненно ощущается"	> 0 (= 1)
PTT (Pain Толерантность Порог)	"Когда интенсивность боли больше не толерантный"	100 (невыносимой боли)
Пост-задача VAS	"Пример наихудшей болимыслимые может быть хирургическое лечение без наркоза "*	макс 100 (худший мыслимые боль)

Таблица 1. Стандартные определения VAS якорных точек * Боль является уникальным личным опытом. это определение предусмотрено только для обеспечения последовательного (ноцицептивной) систему отсчета и выбирают потому, что до некоторой степени сводит на нет переживания потери, психологические страдания и боль субсидиарной ^3.

2. Электростимуляция задачи

Примечание: задание было показано, что в первую очередь оценить ноцицепции, генерируемое из сенсорных афферентных волокон Aδ и С, которые проходят ноцицептивных сигналов от периферии к спинному мозгу. Волокна Aδ проводят сигнал относительно быстро, в результате чего резкий локализацию боли и быстрое спинальной ответ , который воспринимается во время чрескожного электрического стимула ^9. Метод электрической стимуляции основан на меня thods описано выше ^15.

1. Очистите участок кожи с гелем подготовки кожи вышележащих большеберцовой кости, 100 мм дистальнее от хвостового конца коленной чашечки. При необходимости брить область заранее.
2. Поместите два Хлорсеребряные электроды на коже. Поместите середине первого электрода (анода) 100 мм дистальнее до хвостового конца коленной чашечки. Место середине второго электрода (катода) непосредственно (± 135 мм) под первым.
3. Запишите сопротивление 2 электродов с помощью омметра. Убедитесь, что <2 кОм. При желании, снять электроды и повторно очищают кожу с гелем для обработки кожи. Проинструктировать тему комфортно сидеть с их ног на полу.
4. Подключение электродов к постоянным током стимулятора и применить тетаническое импульс от 0 мА с шагом 0,5 мА / с (отсечение 50 мА), с частотой 10 Гц с длительностью 0,2 мс.

3. Давление Стимуляция задачи

ntent "> Примечание: Этот метод болевого давления индукции было показано, в первую очередь оценить ноцицепции генерируемый из мышцы с минимальным вкладом кожным ноцицепторы ¹⁷ и основан на методах , описанных выше ^16.

1. Поместите 11 см в ширину жгут манжету поверх икроножной мышцы. Проинструктировать тему комфортно сидеть с их ног на полу. Надуйте с постоянным увеличением скорости давление 0,5 кПа / с до 100 кПа. Контроль давления с регулятором электропневматического.

4. Холодная Pressor Задача

Примечание: Задача холодной прессорная предполагает погружение конечности (обычно рука) в холодную воду. Он используется в клинических исследованиях для исследования сердечно-сосудистых реакций и ноцицепции. Это также способ , чтобы побудить ВКФМ (ранее известный как диффузный вредный тормозного контроля (ДНКЖ) -как эффект) ^18. Метод холодной боли прессорного основывается на методах previменно описано ^8,10.

1. Подготовьте два с термостатом, циркулирующие ванны воды, установленные на 35,0 ± 0,5 ° C и 1,0 ± 0,5 ° C.
2. Поместите 35 см турникет на недоминантной верхнем плече субъекта. Во время погружения руки, либо регулировать кровяное давление вручную с помощью сфигмоманометра или с помощью настраиваемого встроенный электропневматический регулятор.
3. Проинструктировать тему комфортно сидеть с их ладони плоской, пальцы широко расставлены, не касаясь ванны и оценить их интенсивность боли с помощью Evas.
4. Попросите тему поместить их недоминирующую руку в ванну с теплой водой в течение 2 мин.
5. Через 1 мин 45 сек манжету артериального давления на их верхнем плече до 20 мм ртутного столба ниже покоя диастолическое кровяное давление.
6. В 2 мин поручить предмет, чтобы переместить их руку из ванны с теплой водой, непосредственно помещая их руку в ванну с холодной водой на аналогичной глубине.
7. После достижения терпимости к боли, или в кормовой частиэр достижении ограничения по времени (120 сек), инструктировать предмет, чтобы удалить их руку из воды. На этом этапе выкачать манжету и дать субъекту полотенце, чтобы высушить их предплечье.

5. Боль модуляции Комнаты Paradigm

Примечание: ВКФМ является активация механизма боли модуляторного, как часть нисходящей эндогенной системы ¹⁸ анальгезии. Степень ICPM оценивается путем сравнения электрических болевые пороги для одной парадигмы стимула до и после того, как задача холодной прессорного.

1. Повторите электрическую задачу стимуляции (раздел 2) в течение 5 мин после окончания задачи холодного прессорного.

6. Ультрафиолетовое Воспаление Модель

ПРИМЕЧАНИЕ: UVB "солнечных ожогов" модель является моделью боли, в которой эритема индуцируется на коже при воздействии на кожу УФ-света в хорошо контролируемым и воспроизводимым способом. Это воздействие вызывает изменения ккожи, которая приводит к восприятию боли интенсифицируется в пораженной области (первичной гипералгезии) и используется в качестве биомаркера для воспалительной боли. Эта модель воспаления основан на методах ранее описанных ^4. Информировать предметы, что облучение UVB может оставить длительное (6 - 12 месяцев) кожи маркировки / Дубление и что воздействие UVB в целом был связан с преждевременным старением кожи и рака кожи.

1. Определение субъекта минимальная эритемные дозы (МЭД)
   1. Включите лампу UVB и дайте ему прогреться в течение по крайней мере 10 минут до использования. Заменить лампы дневного света один раз выход <3,0 мВт / см ² (приблизительно через 50 - 100 рабочих часов).
   2. Проинструктировать предмет стоять с их правая рука держит левое плечо. Поместите UVB лампы на правой верхней части спины / плеча субъекта, в непосредственном контакте с кожей. Только побудить эритема на даже тонированное здоровой кожи; родинки, татуировки, невус и акне должны быть avoided.
   3. Применить экспозицию UVB на скринингового визита в восходящих дозах (смотри таблицу 2) 6 различных 1 х 1 см участки кожи на спине , чтобы определить индивидуальную дозу UVB , которая производит первый явно различимый эритема (минимальная эритемные дозы (МЭД).
   4. Оценка эритемные реакции 24 ч (± 2 ч) после воздействия 6 доз. Определить МЭД визуально, путем консенсуса двух наблюдателей с хорошим цветовым зрением, наблюдая которой доза производит первое четко различимой эритему. Выберите дозу UVB 3 - ^й приближать среднее MED для соответствующего типа кожи ^20.

Тип кожи	я	II	III	IV
доза
# 1	64	126	176	234
# 2	91	177	248	330
# 3	128	251	351	467
# 4	181	355	496	660
# 5	256	502	702	934
# 6	362	710	993	1321

Таблица 2. UVB дозой для каждого типа кожи (мДж / см ²⁾

2. воздействие UVB
   1. Нанесите 3 х 3 см экспозиции UVB эквивалент 3-кратном личности субъекта MED. Примените этот UVB воздействия обратно 24 часов субъекта до первой батареи задач / дозирования, Убедитесь, что воздействие UVB производит однородную, хорошо разграничены области эритемы кожи и гипералгезии.
3. Оценка кожи обнаружения температурного порога
   1. Используя 3 х 3 см термодатчика измеряют порог обнаружения тепловой боли при нормальной контралатеральной кожи к месту UVB облучения с последующим UVB облучают кожу. Установите температуру первоначально 34 ° С, а затем сползать на 0,5 ° C / сек. Запишите средний порог обнаружения боли 3 стимулов.

7. Субъекты

Примечание: В дополнение к стандартным критериям отбора и обеспечить достаточно однородную популяцию субъектов следующие критерии исключения должны быть рассмотрены. Исключение субъектов, которые отвечают следующим критериям:

1. Указать ноцицептивных задачи невыносимы при скрининге.
2. Достижение толерантности> 80% от максимальной интенсивности входного сигнала для холода, давления и электрических задач (чтобы исключить боль toleranт лиц, которые могут запутать эффект анальгезирующее).
3. У любого тока, клинически значимое, известное состояние здоровья, особенно любых существующих условий, которые могут повлиять чувствительность к холоду (таких как атеросклероз, болезнь Рейно, крапивница, гипотиреоз) или боли (парастезия и т.д.). Используйте только здоровых людей.
4. Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарства (особенно анальгетиков) и диетические / травяные добавки в течение 7 дней или 5 периодов полураспада (что больше) до первой дозы исследуемого препарата.
5. Темная кожа (Фитцпатрик тип кожи V или VI), широко распространенное акне, татуировки или рубцов на спине (из-за вмешательства в модели UVB).
6. Загорать или использовали шезлонга в течение 6 месяцев до скрининга или не могут не подвергаться воздействию чрезмерного солнечного света или загореть на протяжении всего исследования. Окраска кожи из-за солнечного света и солнечных ожогов влияют на конечные точки исследования UVB.

Обратите внимание: Если конпротивопоказаны, женщины должны быть включены и , где это возможно менструальный цикл должен быть либо контролироваться или управляться для (например, тестирование только во время лютеиновой фазы).

Results

задача	Endpoints
Первичные конечные точки
Тепловое Задача (для нормальной кожи)	Тихоокеанское летнее время
Термический Задача (UVB кожи)	Тихоокеанское летнее время
Электрические задачи (предварительно холодной прессорная)	PTT
Задание давления	PTT
Холодная Pressor Задача	PTT
Вторичные конечные точки
Электрические задачи (предварительно холодной прессорная)	PDT, АУК и пост-задачи VAS
Задание давления	PDT, АУК и пост-задачи VAS
Холодная Pressor Задача	PDT, АУК и пост-задачи VAS
Ответ Боль модуляции кондиционером (изменение от электрического до и после холодного прессованияили)	PDT, АУК и пост-задачи VAS

Таблица 3. Результат Переменные (Endpoints) , определенный для изучения. Боль обнаружения Порог (PDT), Pain Толерантность Порог (PTT), площадь под визуальной аналоговой шкале (VAS) боли кривой (AUC) и пост-задачи VAS.

Основная переменная исхода интерес представляет PTT для электрических стимулов, давления и холодных задач прессорных и PDT для тепловых (тепла) стимулов на нормальной и UVB-открытые участки кожи (Таблица 3). Данные, собранные от оценок боли модели должны быть обобщены описательно (абсолютные значения и изменение от базовой линии) по времени и лечения. Кроме того, участки , показывающие среднее (95% доверительный интервал (ДИ)) результат и среднее изменение от исходного (95% ДИ) в каждый момент времени путем обработки должны быть представлены (см рисунки 1 и 2).Результаты после окончания лечения плацебо должны быть относительно стабильными в течение всего дня исследования ( На рисунках 1 и 2). Обезболивающее ответы т.е. увеличивается в PDT или PTT, должны отражать фармакокинетические свойства препарата. Для задачи холодной прессорного, относительно быстрое начало действия и короткий период полураспада фентанила и кетамина отражаются в увеличении времени PTT (рисунок 1). В противоположность этому , увеличение PTT после введения прегабалина зеркала фармакокинетики этого препарата , который имеет более длинную Tmax и период полураспада (рисунок 2). Известное нечувствительность холодной прессорного задачи для других анальгетиков показаны Поскольку имеется незначительное изменение от плацебо (рис 1 и 2). Тем не менее, другие задачи в этой батарее чувствительны к этим препаратам , например, модель UVB захватывает болеутоляющие свойства НПВС ибупрофен (данные о файле), что позволяет лекарства должны быть полностью охарактеризованы.

>

В зависимости от конечной конструкции исследования, анализировать конечные точки с смешанной модели дисперсионного анализа (ANOVA) с лечением, времени, секса, лечения и временем лечения по признаку пола в качестве основных факторов, с субъектом, при условии обработкой и субъектом по времени в качестве случайных факторов и со средним базовым измерением как ковариант.

Рисунок 1. Влияние внутривенного введения анальгетиков на толерантности Пороги холодной Pressor боли. Пример временной ход среднего изменения от базового профиля в наименее квадратных средств (95% Столбики ошибок CI) для порога болевой порог для задачи холодной прессорного после 30 мин внутривенного введения плацебо (серый круг), (S) -ketamine 10 мг (зеленый треугольник), фентанил 3 мкг / кг (пурпурного квадрат), и фенитоин 300 мг (синий алмаз).COM / файлы / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "целевых =" _blank "> Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 2. Влияние пероральных анальгетиков на толерантности Пороги холодной Pressor боли. Пример временной ход среднего изменения от базового профиля в наименее квадратных средств (95% Столбики ошибок CI) для порога болевой порог для задачи холодной прессорного после перорального приема плацебо ( серый круг), имипрамин 100 мг (зеленый треугольник), ибупрофен 600 мг (пурпурного квадрат), и прегабалин 300 мг (голубой бриллиант). Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.

Discussion

Для новых и существующих анальгетиков, так, профилирования подход предлагается, который использует надежные и прогнозирующие модели мультимодальный боли. В отличие от других обременительных задач боли, таких как химического вещества (например, капсаицин, фактор роста нервов) гипералгезии или висцеральных моделей боли, задачи боли , упомянутые в данном протоколе могут быть использованы повторно, быстро, через короткие интервалы времени , с минимальным бременем для предмет и со скромным количеством оборудования. При использовании батареи болевых биомаркеров, таких, как один, упомянутых в данном протоколе, (плазма) концентрация-следственные связи могут быть установлены приводит к лучшей оценке фармакологической активности лекарственного средства в. Таким образом, более рациональный выбор может быть сделан в отношении терапевтического эффекта препарата , а не просто с использованием данных животных и максимально переносимой дозы , полученной от неблагоприятных событий ^7.

Дизайн клинического исследования с использованием этих моделей боли требует тщательного сотрудничестваnsideration. В то время как вышеупомянутые модели боли обеспечивают надлежащую основу для скрининга потенциально анальгетики, другие факторы необходимо учитывать, особенно принимая во внимание фармакологические механизмы лекарственного средства и его фармакокинетики ^21. Стандартная практика для исследования анальгетики следует применять, в том числе с использованием положительного контроля и разработки исследований, которые рандомизированные (сбалансированы, где это применимо), плацебо-контролируемое, и двойным слепым методом. Кроме того, важно, что болевые задачи выполняются последовательно между субъектами, со стандартными инструкциями и условиями окружающей среды. В то время как существует риск взаимодействия между задачами , например, сенсибилизации или аддитивного эффекта, тщательного дизайна исследования и последовательной доставки задач минимизирует это. На самом деле, один из этих взаимодействий воспользовалось в этой батарее путем включения парадигмы ВКФМ.

При принятии решения включить боль задачи в исследовании,общее бремя исследования следует рассматривать как это может ограничить количество обращения оружия или сколько раз повторяется задача. Если используются другие задачи, например, меры по седации или настороженности, это может ограничить общее количество задач , которые субъект может выполнять в день исследования; это особенно верно , если другие , чем у здоровых взрослых испытуемых населения включены например, подростков или пациентов с хронической болью.

Серия валидированных задач боли на ранних этапах разработки лекарственных средств имеет решающее значение для преодоления результатов в лаборатории и те, в клинической ситуации, дать ценную информацию в отношении механизма действия нового препарата, выбрать наиболее подходящую популяцию пациентов, которые должны быть изучены и установить наиболее подходящий ноцицептивный тест для более моделирования / PD интенсивный PK. моделирование / PD ПК может быть использован для идентификации ответчиков и неответчиков, лучше оценить временной ход обезболивание или помощи в Разработлор различных формулировок ^12. Характеризуя анальгетики как у здоровых и больных, может быть установлена ​​трансляционный связь между развитием ранней фазы и клиники. Он также может быть использован для предоставления информации о боли физиологии и патофизиологии в этих популяциях ^14. В конце концов, способность связать профиль эффективности лекарственного средства к боли профиля пациента может помочь вести индивидуализированные методы лечения в будущем ^1.

Модели человеческой боли являются ценными инструментами, используемыми для оценки обезболивающей потенциал новых соединений и прогнозировать их клиническую эффективность. В то время как реализация этих моделей может быть сложной и многогранной, при надлежащем исполнении, эти модели боли могут обеспечить прогнозирующие и надежные результаты.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Аналоговый– Цифровой преобразователь	Cambridge Electronic Design (CED), Кембридж, Великобритания	Power1401mkII
eVAS слайдер	Cambridge Electronic Design (CED), Кембридж, Великобритания,	изготовленные
электроды Ag-AgCl	3M Health Care, Сент-Пол, Канада	Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Электроды
Омметр	Общее устройство	Не применимо
Стимулятор постоянного тока	Cambridge Electronic Design (CED), Кембридж, Великобритания	DS5
Жгут шириной 11 см	VBM Medizintechnik GmbH, Зульц, Германия	REF 20-90-722	модифицирован с разъемом Y-образной трубки (REF 88404) для одновременного заполнения обеих камер
Электропневматический регулятор	SMC Corporation, Токио,	Япония ITV1030-31F2N3-Q
Ванна и термостат с теплой водой	LAUDA, Германия	Ecoline E125
Ванна и термостат с холодной водой	LAUDA,	Германия Ecoline E212
жгут 35 см	VBM Medizintechnik GmbH, Зульц, Германия	REF 20-54-711
Люминесцентные трубы	Philips, Эйндховен, Нидерланды	36 Вт TL01 Узкополосный
термод 30 мм x 30 мм	Medoc, Израиль	TSA-II (2001) Нейросенсорный анализатор
Гель для подготовки кожи	Weaver and Company	Nuprep
Sphygmomanometer	Generic device	Не применимо