A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.
Research Article
Please note that some of the translations on this page are AI generated. Click here for the English version.
В этой рукописи рассматривается моделирование и симуляция различных протоколов доставки лекарств в обонятельную область в моделях носовых дыхательных путей на основе изображений. Несколько программных модулей используются для разработки анатомически точной модели носа, создания вычислительной сетки, моделирования носовых воздушных потоков и прогнозирования осаждения частиц в обонятельной области.
Есть много преимуществ прямой нос к мозгу доставки лекарственных средств в лечении неврологических расстройств. Тем не менее, его применение ограничено крайне низкой эффективностью доставки (<1%) к обонятельной выстилки, которая непосредственно соединяет мозг. Крайне важно разработать методики новых более эффективно доставлять лекарства к неврологическим обонятельной области. Целью данного исследования является разработка численного платформу для моделирования и улучшения интраназально обонятельный доставки лекарств. Спаренная метод изображения CFD был представлен, что синтезировали развитие на основе образа модели, качество Meshing, моделирование жидкости и отслеживание магнитной частицы. С помощью этого метода, выступления трех интраназальных протоколов доставки численно оценивались и сравнивались. Были также изучены численно Влияния дыхательных маневров, магнит макета, напряженность магнитного поля, положения высвобождения лекарственного средства и размера частиц на обонятельный дозировке.
Из хimulations, мы обнаружили, что клинически значимым обонятельная дозировка (до 45%) было осуществлено с использованием комбинации расположения магнита и селективного высвобождения лекарственного средства. 64-кратная выше поставка дозы было предсказано в случае с магнитофоретического руководством по сравнению со случаем без него. Тем не менее, точное наведение интраназально вдыхаемых аэрозолей в обонятельной области остается сложной из-за нестабильного характера магнитофореза, а также высокой чувствительности обонятельного дозировке пациенто, Device- и факторов частиц, связанных с.
Лекарственные средства , поставляемые в обонятельную область может обойти гематоэнцефалический барьер и непосредственно проникают в мозг, что приводит к эффективному поглощению и быстрое начало действия препаратов 1,2. Однако обычные носовые устройства , такие как назальные спреи насосов и обеспечивают чрезвычайно низкие дозы в обонятельной области (<1%) через носовые пути 3,4. Это в первую очередь связано со сложной структурой человеческого носа , который состоит из узких, запутанных проходов (рисунок 1). Обонятельная область размещает над верхним проходом, где лишь очень небольшая часть вдыхаемого воздуха может достигать 5,6. Кроме того, обычные устройства для ингаляции зависит от аэродинамических сил для транспортировки терапевтических агентов для целевой области 7. Там нет никакого дальнейшего контроля над движениями частиц после их освобождения. Таким образом, переноса и осаждения этих частиц преимущественно зависят от их начальных скоростей и положений выпуска. В связина свернутой носовой ход, а также отсутствие контроля частиц, большинство частиц лекарственного средства оказались в ловушке в переднем отделе носа и не может достичь обонятельной области 8.
Хотя есть много вариантов носовых устройств, те , которые предназначены специально для целевой доставки обонятельной редко сообщалось 7,9. Одним из исключений является Hoekman и Ho 10 , который разработал обонятельный преференциальный устройства доставки и продемонстрировали более высокие уровни лекарственного средства Кора-на-крови у крыс в противоположность использованию капли носа. Тем не менее, масштабирование результатов осаждения у крыс для человека не является простым делом, принимая во внимание огромные анатомо-физиологические различия между этими двумя видами 11. Многие существуют ограничения при использовании адаптированных версий стандартных назальных устройств для обонятельных поставок. Одним из основных регресс является то, что только очень небольшая часть препаратов, могут быть доставлены в обонятельную слизистую оболочку, через которую лекарственные средства могут войти вголовной мозг. Численное моделирование предсказывает , что менее 0,5% от интраназально наночастиц может внести в обонятельной области 3,5. Скорость осаждения еще ниже (0,007%) для частиц микронных 12. Для того, чтобы сделать доставку нос к мозгу клинически осуществимым, обонятельная скорость осаждения должна быть значительно улучшена.
Там существует несколько возможных подходов к улучшению обонятельный доставки. Один из возможных подходов является смарт - идея ингалятор , предложенный Kleinstreuer и др. 13 , в качестве частицы выпавшие в одном регионе, в основном , от одной конкретной области на входе, то можно доставить частицы в сайт - мишень, выпуская их только из определенных областей на входе , Смарт - метод доставки , как было показано , чтобы создать гораздо более эффективную доставку легких , чем традиционные методы. 13,14 Предполагается , что эта идея смарт - доставки также может быть применен в интраназальной доставки лекарственных средств к Improve дозировок к обонятельной выстилки. Выпуская частицы в различные положения при открытии ноздрей и из разных глубин в полости носа, улучшение обонятельные эффективности доставки и сокращение отходов лекарственного средства в переднем отделе носа возможны.
Другой возможный способ активно управлять движением частиц в носовую полость с помощью различных полевых сил, таких как электрический или магнитной силы. Электрический контроль заряженных частиц было предложено для адресной доставки лекарств для человеческого носа и легких 15-17. Си и др. 18 численно протестировали производительность электрического руководством заряженных частиц и предсказанную значительно улучшились обонятельные дозы. Точно так же, наведение ферромагнитных частиц лекарственного средства с соответствующим магнитным полем также имеет потенциал для частиц мишени в обонятельную слизистую оболочку. Поведения ингаляционных агентов, если ферромагнитное, может быть изменена путем введения соответствующих магнитных сил
Частицы считались сферическими и варьировались от 150 нм до 30 мкм в диаметре. Основное уравнение 21:
(1) 
Выше уравнение описывает движение частицы , регулируемой силы сопротивления, силы тяжести, Саффмана подъемной силы 22, броуновского силы для наночастиц и магнитофоретического силы , если их поместить в магнитное поле. Здесь v я скорость частицы, U I является скорость потока, τ рвремя отклика частиц, С С поправочный коэффициент Cunningham, и α представляет собой отношение плотности воздуха / частиц. Для того, чтобы эффективно руководить интраназально наркотики в обонятельной области, необходимо для приложенные магнитофоретического силы, чтобы преодолеть как инерцию частицы и силы тяготения. В этом исследовании, композит 20% маггемиту (γ-Fe 2 O 3, 4,9 г / см 3) и 80% активного агента предполагалось, что дает плотность приблизительного 1,78 г / см 3 и относительную магнитную проницаемость 50. выбор гамма-Fe 2 O 3 было обусловлено его низкой цитотоксических. Железо (3+) , ионы широко распространены в человеческом организме , и немного выше , концентрация ионов не вызывает значительных побочных эффектов 23.
Изображения МРТ были предоставлены Хамнер институты для медицинских наук и использование этих изображений было одобрено советом институционального обзора Университета Содружества Вирджинии.
1. Изображение основе Носовые в дыхательных путях Приготовление
2. Контроль пассива частиц
3. Активное управление: магнитофоретического Руководство
Случай управления:
Рисунок 3 показывает поле потока воздуха и осаждения частиц в дыхательные пути носа со стандартными назальных устройств. Это четко показывает , что воздушный поток от передней ноздрю вентилируется с верхним каналом и воздушным потоком от задней ноздре направлен к носовой полу (рис 3 , а ). Аэрозольные частицы наблюдаются двигаться быстрее в срединных проходы и медленнее вблизи стенок, образуя фронт аэрозоля в направлении среднего потока. Аэрозольные частицы могут достигать обонятельную область в 0,02 до 0,03 сек после ввода ноздрю при нормальных условиях дыхания (20 л / мин) (рис 3б). Очень немногие частицы (0,22%) депозит в верхней носа (превосходит меатуса); даже меньше частиц (0,007%) достигают самой верхней обонятельной выстилки (рис 3C). Сильно неоднородные структуры осаждения были предсказаны, как показано в широком диапазоне осаждениякоэффициент усиления (DEF) на рисунке 3C. Здесь DEF обозначает уровень накопления местного частиц и вычисляется как отношение локальной скорости осаждения по скорости осаждения регионального усредненной в носу 24. Численная модель в данном исследовании была также сверяются с экспериментальными данными, полученными в сопоставимых носового дыхательных путях реплики. Хорошее согласие было достигнуто между численно предсказанных и экспериментальных измерений (рис 3D).
Пассивный контроль I: Вестибулярная интубации
Результаты моделирования вестибулярного протокола интубации показаны на рисунке 4. Для обоих передних и задних случаев интубации, существует сильная струя эффект непосредственно после сопла (рис 4А). Ожидается, что частицы выбрасываются в передней преддверия более вероятно депозит Iп обонятельную область, чем в других регионах. Принимая во внимание заднюю интубации случай, основной поток всасывается вниз с помощью вакуума , вызванного реактивным эффектом (фиг.4В). Как и ожидалось, все больше частицы лекарственного средства доставляются в обонятельную область с передним протоколом интубации по сравнению с протоколом обратно. Кроме того, более целенаправленной осаждения наблюдается в обонятельной области с передним выпуском. Максимальное значение DEF составляет около 2,5 раза больше, чем задней выпуска.
На фигуре 4C, разность скоростей осаждения незначительна среди трех случаев (контроль, передний, задний). Тем не менее, резкое различие существует в обонятельной осаждения с передним высвобождением дает значительно более высокую обонятельную дозу, примерно вдвое больше, чем в случае обратного высвобождения и десять раз больше, чем в случае контроля.
Пассивный контроль II:Deep интубации с различными Дыхательные Маневры
В этом протоколе, то форсунку вставляли близко к обонятельной выстилки. Такое позиционирование успешно обошли носового клапана, основную площадь проходного сечения ограничения в нос. Были рассмотрены три условия дыхания (ингаляции, задержка дыхания и выдоха) относительно их влияния на обонятельную доставки лекарственных средств. Нормальная частота дыхания (20 л / мин) использовали в обоих вдоха и выдоха условиях. Среди трех условий дыхания, ингаляции давали самую высокую дозу , как показано концентрированными обонятельных отложениями (рис 5А). В противоположность этому, как задержка дыхания и выдоха условия не в состоянии произвести сфокусированные присягой. Ключом к диффузионному рисунка осаждения может быть получен в носовой аэродинамики , показанных на фигурах 5В и C, где только небольшая часть воздушного потока проходит в обонятельную область в то время как Majoпасности движется вниз либо в легком (Рисунок 5В) или выходов на атмосферный воздух (5С). В частности, частицы в случае выдыхаемого рассредоточены по всей носовые проходы без видимого осаждения горячих точках. Вместо того, чтобы, в случае, ингаляции, высокие DEF значения ограничиваются только обонятельной области, с низкими значениями DEF, наблюдаемыми в области носовых раковин. Это идеальный образец осаждения, как это будет максимизировать терапевтический результат в целевом обонятельной области при одновременной минимизации побочных эффектов в других регионах.
Производительность между двумя способами доставки (вестибулярные против глубоких интубации) дополнительно по сравнению в зависимости от скорости осаждения на единицу площади (% / см 2) на рисунке 5d. Площадь поверхности обонятельной области составил 6,8 см 2 в данном исследовании. Более высокая обонятельная доза на единицу площади была доставлена с глубокой интубации в Comparison к вестибулярной интубации. В частности, глубокая интубации в условиях, ингаляции, доставляемых в 2,5 раза более высокой дозе, чем у переднего выпуска преддверия рекомендованного в первом протоколе. Следует отметить, что осажденный доза все еще должен диффундировать через обонятельный эпителий перед входом в спинно-мозговой жидкости.
Активное управление: магнитофоретического Руководство
Три геометрические формы были использованы в численных экспериментах активных контрольных частиц: две пластины канала, чтобы найти рабочую силу магнита, идеализированную модель носа 2-D, чтобы найти расположение базовой линии магнита и модель носа 3-D изображения, основанного на тестирования производительности и результативности рабочих параметров магнитофоретического протокола наведения. Рисунок 6A показывает результаты моделирования двух испытаний в канале две пластины. В первом исследовании, мы протестировали тысе возможность управления движения частиц с помощью магнитофоретического сил для противодействия гравитации, что позволяет частицам двигаться горизонтально, а не падать. С этой целью мы использовали три магнита на верхней части канала (верхняя панель 6А). Поле результирующий магнит был сильнее, на верхней пластине и слабее на нижней пластине. Ферромагнитные частицы были привлечены вверх к более сильным магнитным полем, которые действовали против силы тяжести. Когда все три магнита имели объемную намагниченность 1 × 10 5 А / м и данный размер частиц составлял 15 мкм, магнитофоретического сила находилась в равновесии с силой тяжести на осевой линии канала (верхняя панель 6А).
Второе испытание проходят как траектории частиц изменяется , когда более сильные магниты были применены (нижняя панель 6А). В этом испытании, левые два магнита были Кепт на 1 × 10 5 А / м, в то время как правый магнит был увеличен до 1 × 10 6 А / м. Так как магнитное поле было намного сильнее, с правой стороны, все частицы, которые прошли через левую половину канала обратили свое направление вверх и депонированы в непосредственной близости от третьего магнита. Это исследование показало, что, когда магнитофоретического сила была достаточно сильна, движение частиц можно манипулировать, чтобы достичь целевого сайта.
Производительность магнитофоретического руководством была проведена дополнительная оценка в идеализированной модели носа 2-D. Один ряд магнитов наносили на верхней части носового дыхательные пути , чтобы привлечь ферромагнитные частицы вверх к обонятельной области. На рисунке 4в перенос частиц и осаждение после выпуска частиц из одной точки на кончике ноздрей с разной компоновкой магнита , Показано, что траектории частиц отклоняются вверх из-за присутствиямагнитов над носом (рис 6В). Кроме того, с соответствующей силой магнита (1 × 10 6 А / м в случае 3), большинство магнитофоретического управляемых частиц с этой точки отложений в обонятельной области (~ 92%). В противоположность этому, неадекватная поле магнита дает менее выраженный магнитный отклик (случаи 1 и 2). При отсутствии магнитов, почти не частицы осаждаются на обонятельную область , даже если частицы не будут проходить по обонятельной области (Фиг.6В).
Результаты моделирования в модели носа 3-D под руководством магнитофоретического показаны на рисунке 7. После параметров , полученных в модели носа 2-D, магниты с объемной намагниченности 1 × 10 6 А / м первоначально занятого. Тем не менее, обонятельная доставка в этом первоначальном испытании не показали обнадеживающие результаты, предположительно, из-за недостаточного вверх магнитофоретического силы переломить тон Движение частиц. Для того, чтобы определить соответствующий магнит силы для эффективного обонятельных поставок, разнообразие объема намагниченностями были протестированы постепенно возрастает от 1 × 10 6 А / м с приращением 1 × 10 5 А / м. Было отмечено , что при увеличении максимальной намагниченностью до 7,1 × 10 7 А / м, около 33% от управляемых частиц , осажденных в обонятельной области, а также за счет увеличения до 8,1 × 10 7 А / м, около 45% депозита в обонятельной область. Рекомендуемый магнит расположение, в том числе и от силы магнита, а также результирующих траекторий частиц, показан на рисунке 7A.
Прогнозируемое обонятельная дозировка в модели носа 3-D с рекомендуемым образцом магнита показан на фиг.7В. Как и в случае 2-D, магнитофоретического руководство значительно улучшает обонятельные дозировок, и эта точка-релиз превосходит conventioNAL освобождение от всей ноздрю. При наличии соответствующих магнитофоретического указаний, доставленный обонятельная доза может быть один или даже два порядка выше по сравнению с без магнитофоретического руководства (45% на рисунке 7B против <0,1% на рисунке 3). Рисунок 7B также показывает изменение 3 -Д обонятельная дозировка в зависимости от размера капель несущей. Существует незначительное осаждение обонятельная для д 'р <10 мкм или d' р '> 20 мкм; бывший происходит из-за слабого магнитного отклика, в то время как последний из-за высокой потери инерции к переднему носу. Оптимальное обонятельная осаждение происходит от аэрозолей в диапазоне от 13 ° - 17 мкм, со средним размером 15 мкм.
Рисунок 1. Модель человеческого носа и обонятельной области , чтонаходится на самом верху носовой полости. Сложная структура носа препятствует эффективной доставки лекарств к обонятельной области со стандартными назальных устройств. Для изучения распределения осаждения, модель носа МРТ основе была разделена на различные секции. LP: нижний проход, UP: верхний проезд, ММ: средний проход, СМ: превосходный слуховой проход, OR: обонятельная область. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 2. Три протокола Обонятельная доставки. (A) вестибулярный интубации (B) глубокая интубация, и (С) магнитофоретического руководство ферромагнитных частиц. Для получения оптимального обонятельной доставки лекарственных средств, частицы должны перемещаться по средней плоскости носовой проходвозраст. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
.. Рисунок 3. Пример управления (A) скорость потока воздуха линии тока и (В) моментальные снимки движения частиц при различных условиях моментам (С) модель Осаждение очень неоднороден, с высокими скоплениями частиц в переднем носу; (D) , хорошее согласие достигается между численно предсказаны и экспериментальных измерений. NP:. Носоглотки Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 4. Поток воздуха модернизирует и частиц Отложения в интубации протокола ВЕСТИБУЛЯРНЫХ. (А) передний интубации (B) назад интубации. Сравнение обонятельных доз показано в (С) при 150 нм и частиц 1 мкм. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 5. Поток воздуха модернизирует и отложение частиц с глубокой интубации при трех Дыхательные условиях. (A) , при вдыхании (В) задержка дыхания, и (С) выдохом. Сравнение нормированных обонятельные дозы (массовая доля на см 2) среди различных протоколов показано в (D).s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "целевых =" _blank "> Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 6. Магнитное поле и частиц Траектории в (А) две пластины канала и (В) идеализированный модель нос 2-D. Более темный цвет вблизи магнитов представляет собой сильное магнитное поле. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Рисунок 7. Magnetophoretc Руководство в 3-D модели носа: (A) магнит макет и траекторий частиц, и (Б) вариация оlfactory дозы в зависимости от размера частиц. Пожалуйста , нажмите здесь , чтобы посмотреть увеличенную версию этой фигуры.
Авторы не сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.
В этой рукописи рассматривается моделирование и симуляция различных протоколов доставки лекарств в обонятельную область в моделях носовых дыхательных путей на основе изображений. Несколько программных модулей используются для разработки анатомически точной модели носа, создания вычислительной сетки, моделирования носовых воздушных потоков и прогнозирования осаждения частиц в обонятельной области.
Это исследование было профинансировано Центрального Мичиганского университета инновационных исследований Grant P421071 и начале карьеры Грант P622911.
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Анн-Арбор, MI | MR сегментация | изображений |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Разработка | модели |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Сетка | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Моделированиежидкостей и частиц | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Берлингтон, Массачусетс | Магнитная трассировка | частиц |
