Субгармоническая оценка давления с контрастным усилением (SHAPE) с использованием ультразвуковой визуализации с акцентом на выявление портальной гипертензии

Summary

Протокол неинвазивной оценки давления окружающей среды с использованием субгармонической ультразвуковой визуализации инфузионных контрастных микропузырьков (после соответствующей калибровки) описан на примерах пациентов с хроническим заболеванием печени.

Abstract

Неинвазивное, точное измерение давления в организме человека долгое время было важной, но труднодостижимой клинической целью. Контрастные вещества для ультразвуковой визуализации представляют собой заполненные газом инкапсулированные микропузырьки (диаметр < 10 мкм), которые пересекают всю сосудистую сеть и усиливают сигналы до 30 дБ. Эти микропузырьки также производят нелинейные колебания на частотах от субгармонических (половина частоты передачи) до более высоких гармоник. Субгармоническая амплитуда имеет обратную линейную зависимость от окружающего гидростатического давления. Здесь представлена ультразвуковая система, способная выполнять субгармоническую оценку давления (SHAPE) в режиме реального времени. Во время инфузии ультразвукового контрастного вещества активируется алгоритм оптимизации акустических выходов. После этой калибровки субгармонические сигналы микропузырьков (т.е. SHAPE) имеют самую высокую чувствительность к изменениям давления и могут использоваться для неинвазивной количественной оценки давления. Особое внимание здесь уделяется полезности процедуры SHAPE для выявления портальной гипертензии в печени, но этот метод применим во многих клинических сценариях.

Introduction

Ряд различных ультразвуковых контрастных веществ (УЦА) одобрен для клинического использования в кардиологии (в частности, помутнение левого желудочка) и радиологии (в частности, характеристика поражений печени у взрослых и детей) во всем мире. ¹ Чувствительность и специфичность ультразвуковой визуализации могут быть улучшены путем внутривенного (IV) введения заполненных газом микропузырьков (диаметром < 10 мкм), инкапсулированных липидной или белковой оболочкой в виде УЦА, которые пересекают всю сосудистую сеть и усиливают сигналы до 30 дБ. ¹ Эти УЦА не только усиливают обратно рассеянные ультразвуковые сигналы, но и при достаточном акустическом давлении (> 200 кПа) они также действуют как нелинейные осцилляторы. Следовательно, в принимаемых эхо-сигналах будут создаваться значительные энергетические компоненты в диапазоне от субгармонических и гармонических до ультрагармонических частот. ^1,2 Эти нелинейные компоненты сигнала могут быть извлечены из тканевых и линейных пузырьковых эхо-сигналов (например, с использованием инверсии импульсов) и использованы для создания контрастно-специфических модальностей визуализации, таких как субгармоническая визуализация (SHI), которая принимает на половине частоты передачи (т.е. при f 0/2). ³ Наша группа продемонстрировала в клинических испытаниях на людях, что SHI может обнаруживать кровоток в новообразованиях и артериолах, связанных с различными опухолями и тканями. 4,5,6,7,8,9

Мы выступаем за использование УЦА не в качестве сосудистых индикаторов, а в качестве датчиков для неинвазивной оценки давления в системе кровообращения путем мониторинга субгармонических вариаций амплитуды пузырьков контраста. ¹⁰ Этот инновационный метод, называемый субгармонической оценкой давления (SHAPE), основан на обратной линейной корреляции между амплитудой субгармонических сигналов и гидростатическим давлением (до 186 мм рт. ст.), измеренной для большинства коммерческих UCA in vitro (r² > 0,90), как показано в таблице 1. ^10,11 Однако следует отметить, что не все УЦА демонстрируют такое поведение. В частности, было показано, что субгармонические сигналы от UCA SonoVue (известного как Lumason в США) первоначально повышаются с увеличением гидростатического давления, за которым следует плато и фаза снижения. ¹² Тем не менее, SHAPE дает возможность неинвазивно получать градиенты давления в сердце и во всей сердечно-сосудистой системе, а также давление интерстициальной жидкости в опухолях. 13,14,15,16,17 Недавно мы внедрили версию алгоритма SHAPE в реальном времени на коммерческом ультразвуковом сканере и предоставили доказательство концепции, что SHAPE может предоставлять оценки давления in vivo с погрешностями менее 3 мм рт.ст. в левом и правом желудочках пациентов. ^16,17

Наибольший опыт работы с SHAPE на сегодняшний день был получен для диагностики портальной гипертензии с участием более 220 субъектов, и первоначальные результаты были подтверждены в многоцентровом исследовании. ^13,14 Портальная гипертензия определяется как увеличение градиента давления между воротной веной и печеночными венами или нижней полой веной, превышающее 5 мм рт.ст., в то время как клинически значимая портальная гипертензия (КСГ) требует градиента или его эквивалента, градиента давления в печеночных венах (HVPG) ≥ 10 мм рт.ст. ¹⁸ CSPH связан с повышенным риском гастроэзофагеального варикозного расширения вен, асцита, декомпенсации печени, послеоперационной декомпенсации и гепатоцеллюлярной карциномы. ^18,19 Пациенты, у которых развивается асцит, имеют 50% трехлетнюю смертность, а те, у кого развивается спонтанная инфекция асцитической жидкости, несут 70% одногодичную смертность. Пациенты с циррозом печени имеют 5-10% ежегодной частоты образования гастроэзофагеального варикозного расширения вен и 4-15% ежегодной частоты кровотечений; Каждый эпизод кровотечения несет до 20% риска смерти. ^18,19

В этой рукописи описывается, как провести исследование SHAPE с использованием коммерчески доступного оборудования и УЦА с акцентом на выявление портальной гипертензии в печени пациентов. Подробно объясняется критическая процедура калибровки, необходимая для достижения максимальной чувствительности к оценке изменений давления.

Protocol

Институциональные наблюдательные советы Университета Томаса Джефферсона и Больницы Пенсильванского университета одобрили этот протокол. Протокол соответствует Закону о переносимости и подотчетности медицинского страхования. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на исследование нового лекарственного средства (IND # 124,465 Ф. Форсбергу) для этого протокола. GE Healthcare (Осло, Норвегия) предоставила УЦА, использованный в этом исследовании (Sonazoid; Таблица 1). Соназоид не одобрен FDA для каких-либо клинических применений в Соединенных Штатах, поэтому был необходим IND. Другие UCA с одобрением FDA¹ могут использоваться не по прямому назначению по усмотрению лечащего врача, если они считаются потенциально клинически полезными.

ПРИМЕЧАНИЕ: Полный протокол и план статистического анализа доступны по адресу https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045. Регистрационный номер исследования: NCT # 02489045.

1. Предметная подготовка

1. Просмотрите известные лекарственные аллергии или непереносимости субъекта, в частности, любую известную аллергию на используемый УЦА.
2. Исключите субъектов с нестабильными сердечно-легочными заболеваниями или тех, кто в целом нестабилен с медицинской точки зрения.
3. Положите испытуемого на носилки в положении лежа на спине.
4. Поместите канюлю 18–22 калибра в вену правой или левой руки субъекта для инфузии УЦА.
5. Убедитесь, что службы экстренной помощи (например, аварийная тележка) будут доступны в больнице в случае каких-либо острых побочных реакций.
   ПРИМЕЧАНИЕ: УЦА очень безопасны при серьезных реакциях анафилактоидного типа, о которых сообщается со скоростью менее 0,01%. ²⁰ См.

2. Подготовка к УЦА (специфическая для соназоида)

1. Подготовьте три (3) флакона с 48 мкл микропузырьков (6 мл) для каждого субъекта, ресуспендировав в соответствии с инструкциями производителя. UCA поставляется в виде сухого порошка в запечатанных флаконах по 10 мл. Свободное пространство флаконов содержит перфторбутан.
   1. Перфорируйте пробку флакона УЦА хемоспайком.
   2. Снимите защитный колпачок с порта шприца хемоспайка и добавьте 2 мл стерильной воды.
   3. Когда шприц остается прикрепленным к хемоспайку, немедленно встряхните продукт в течение 1 минуты, чтобы обеспечить однородный продукт.
   4. Извлеките продукт в шприц и снова введите продукт обратно во флакон. Это делается для того, чтобы избежать разбавления продукта из-за объема мертвого пространства в хемоспайке.
   5. Извлеките шприц из порта шприца и снова прикрепите защитный колпачок. Концентрация восстановленного УЦА составляет 8 мкл микропузырьков/мл.
   6. Повторите процедуру восстановления для остальных 2 флаконов.
2. Используйте физиологический раствор (0,9% раствор NaCl), чтобы заполнить соединительные трубки перед подключением к 3-ходовому запорному крану. Затем запорный кран будет соединен с удлинительной трубкой, ведущей к канюле.
3. Наберите все три (3) флакона с взвешенным УЦА в шприц объемом 10 мл и поместите его в шприцевой насос на том же уровне или ниже пациента и подсоедините непосредственно к запорному крану.
4. После первоначальной ультразвуковой визуализации и после открытия запорного крана вводят раствор NaCl со скоростью 120 мл / час и совместно вводят соназоид со скоростью 0,024 мкл на кг массы тела в минуту (скорость инфузии суспензии 0,18 мл / кг / час).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Эта скорость инфузии была выбрана на основе предыдущего опыта нашей группы с соназоидной инфузией у пациентов с портальной гипертензией, проходящих SHAPE^13,14,21. Точная процедура ресуспензии и метод инфузии будут варьироваться в зависимости от используемого УЦА.

3. Первичная ультразвуковая визуализация

1. Включите ультразвуковой сканер (например, Logiq E10, версия R2) и выберите криволинейный датчик C1-6-D.
2. Выберите предустановку брюшной полости на ультразвуковом сканере и используйте криволинейно-линейную матрицу (обычно с полосой пропускания 1-6 или 2-8 МГц) для получения изображений в оттенках серого как портала, так и печеночной вены в одной плоскости изображения и на одинаковой глубине (рис. 1). Как правило, это лучше всего достигается с помощью подреберного подхода.
3. Оптимизируйте изображения на основе надлежащей клинической практики и позаботьтесь о том, чтобы выделить область печеночной вены подальше от нижней полой вены, чтобы избежать влияния ретроградного потока.

4. Визуализация SHI и SHAPE

1. Активируйте контрастный режим визуализации SHI в режиме двойного дисплея (т. е. одновременно работая в режиме B и SHI в реальном времени) с помощью кнопки сенсорной панели Subharmonic Contrast и активируйте режим контрастности. Затем выберите SUBH-AM на поворотном регуляторе.
   1. Выполняйте SHI на частоте передачи 2,5 МГц и получайте полученные сигналы на частоте 1,25 МГц.
   2. Используйте формирование импульсов, чтобы максимизировать генерацию субгармонических сигналов микропузырьков, таких как гауссовская оконная биномиальная отфильтрованная прямоугольная волна с соназоидом,21 но это зависит от сканера и UCA. ¹⁷ См.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Выбор частоты изображения и формы импульса может быть недоступен конечным пользователям.
2. Подтверждают проходимость воротной и печеночной вены, а также наличие микропузырьков, что может занять до 1-2 минут от начала инфузии.
3. Активируйте код автоматической оптимизации SHAPE, чтобы оптимизировать SHAPE, компенсируя различную глубину и затухание. ^22,23 Выберите TIC Analysis на сенсорной панели, затем F6, а затем кнопку k.
4. Алгоритм оптимизации SHAPE будет получать субгармонические данные для каждого уровня акустического выхода. После завершения сбора данных разместите ROI на портальной вене в окне контрастного образца (вверху слева на экране TIC Analysis).
   1. Постройте средние субгармонические данные в пределах ROI в зависимости от акустического выхода и подгоните логистическую кривую к данным. Выберите точку перегиба этой кривой (или, скорее, пик в производной кривой, показанной ниже) в качестве оптимизированной мощности, так как было показано, что это точка наибольшей чувствительности SHAPE. ^22,23 Один из таких наборов кривых показан на рисунке 2.
5. Отрегулируйте акустическую выходную мощность до значения, указанного на шаге 4.4.1, что обеспечит максимальное изменение субгармонических амплитуд в зависимости от давления окружающей среды (т.е. максимизацию чувствительности SHAPE).
6. Получение субгармонических данных из микропузырьков (т.е. SHAPE) в сегментах 5-15 с во время инфузии суспензии UCA (рис. 3).

5. Обработка данных SHAPE

1. После того, как оптимизированная кинопетля SHI будет получена (шаг 5.6), выберите «Анализ TIC» на сенсорной панели.
   1. Убедитесь, что на сенсорной панели активирована функция «Отслеживание движения», которая регулирует положение ROI для каждого кадра, чтобы компенсировать любое дыхание или другое движение.
   2. Убедитесь, что дБ выбран в качестве единицы измерения для оси Y на трассах в окне анализа.
2. В окне контрастного образца (вверху слева на экране) выберите идентичные ROI (по умолчанию используются эллиптические области) в печеночной и воротной венах. В окне анализа (справа) субгармонический сигнал (в дБ) внутри каждого сосуда усредняется по всем кадрам в полосе пропускания 0,5 МГц около 1,25 МГц.
3. Рассчитайте конечный градиент SHAPE (в дБ) как разницу в среднем субгармоническом сигнале между ROI печени и воротной вены. Основываясь на текущих исследованиях, оптимальная рабочая точка для идентификации CSPH составляет -0,11 дБ, а уравнение линейной регрессии - HVPG = 0,81 x SHAPE + 9,43. ¹⁴ Важно отметить, что это пороговое значение и уравнение зависят как от сканера, так и от УЦА.

Results

Как и во всех ультразвуковых исследованиях, первым соображением для SHAPE печени является получение наилучших исходных изображений в оттенках серого целевой области и обеспечение (с помощью допплерографии) отсутствия внутрипеченочных портальных венозных шунтов или других сосудистых аномалий. В случае визуализации печени для диагностики портальной гипертензии ключевым моментом является визуализация как воротной вены, так и печеночной вены на одинаковой глубине, чтобы свести к минимуму влияние затухания (

Discussion

Неинвазивное, точное измерение давления в организме человека долгое время было важной, но труднодостижимой клинической целью. Представленный здесь протокол измерений SHAPE достигает этой цели. Наиболее важным компонентом процедуры SHAPE является алгоритм оптимизации, поскольку субгармонические данные, полученные не при оптимальной выходной акустической мощности, будут плохо коррелировать с гидростатическим давлением. 17,22,23 Первоначальная версия этого программного обеспечения, реализованная на ...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Шприц 2 мл	Becton Dickinson	309637	Используется для восстановления соназоида
10 мл шприц, наполненный физиологическим раствором	Becton Dickinson	306545	Используется для промывочной линии для проверки внутривенного доступа
500 мл мешок с физраствором	Baxter Healthcare Corp	2131323	Используется для совместной инфузии с соназоидом
C1-6-D криволинейным методом	GE Healthcare	H40472LT	Используется для визуализация печени
Chemoprotect Spike	Codan США	C355	Chemospike используется для восстановления Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	3-way stopcock
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Инфузионная трубка
Logiq E10 ультразвуковой сканер	GE Healthcare	H4928US	Используется для обычной ультразвуковой визуализации, а также для SHI и SHAPE
Luer lock 10 мл шприц	Becton Dickinson	300912	Для инфузии Sonazoid
Medfusion 3500 шприцевой насос	Smiths Medical	3500-500	Используется для инфузии Sonazoid в дозе 0,18 мл/кг/час
Perfusor-leitung tubeing 150 мм	B. Braun Medical Inc	8722960	Удлинительная линия, позволяющая шприцом подключаться к внутривенному катетеру пациента доступ к
программному обеспечению SHI/SHAPE	GE Healthcare	H4920CI	Программное обеспечение для контрастной визуализации
Инфузионная система Sigma Spectrum	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Насос, используемый для совместного введения физиологического раствора со скоростью 120 мл/час
Sonazoid	GE Healthcare		Газонаполненный микропузырьковый ультразвуковой контрастный агент
стерильная вода, 2 мл	B. Braun Medical Inc		Используется для восстановления соназоидного
геля для ультразвука	Cardinal Health	USG-250BT	Используется для контакта между зондом и пациентом
Канюля Venflon IV 22GA	Becton Dickinson	393202	игла канюли для получения внутривенного доступа