Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Методическая статья

Оптимизация радиохимических реакций с использованием капельных матриц

3.2K просмотров

⸱

DOI:

10.3791/62056

⸱

12 февраля 2021 г.

 ,  ,  , 
1Physics and Biology in Medicine Interdepartmental Graduate Program, University of California Los Angeles (UCLA), 2Crump Institute of Molecular Imaging, UCLA, 3Department of Molecular & Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine, 4Department of Bioengineering, UCLA

В этой статье

Краткое содержание

Этот метод описывает использование новой высокопроизводительной методологии, основанной на капельных химических реакциях, для быстрой и экономичной оптимизации радиофармпрепаратов с использованием наномольных количеств реагентов.

Аннотация

Современные автоматизированные радиосинтезизаторы предназначены для производства больших клинических партий радиофармацевтических препаратов. Они не очень хорошо подходят для оптимизации реакций или новых радиофармацевтических разработок, поскольку каждая точка данных связана со значительным потреблением реагентов, а загрязнение аппарата требует времени для радиоактивного распада перед следующим использованием. Для устранения этих ограничений была разработана платформа для параллельного выполнения массивов миниатюрных реакций на основе капель, каждая из которых заключена в ловушку поверхностного натяжения на узорчатом кремниевом «чипе» с политетрафторэтиленовым покрытием. Эти чипы позволяют быстро и удобно проводить исследования параметров реакции, включая концентрации реагентов, реакционный растворитель, температуру и время реакции. Эта платформа позволяет завершить сотни реакций за несколько дней с минимальным потреблением реагентов, вместо того, чтобы занимать месяцы с использованием обычного радиосинтезатора.

Введение

Радиофармацевтические препараты позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) широко используются в качестве исследовательских инструментов для мониторинга конкретных биохимических процессов in vivo и изучения заболеваний, а также для разработки новых лекарств и методов лечения. Кроме того, ПЭТ является критически важным инструментом для диагностики или постановки заболевания и мониторинга реакции пациента на терапию1,2,3. Из-за короткого периода полураспада ПЭТ-радиоизотопов (например, 110 мин для радиофармацевтических препаратов, меченых фтором-18) и радиационной опасности эти соединения получают с использованием специализированных автоматизированных систем, работающих за радиационной защитой, и должны быть приготовлены непосредственно перед использованием.

Современные системы, используемые для синтеза радиофармацевтических препаратов, предназначены для производства больших партий, которые разделены на множество отдельных доз для совместного производства. В то время как современные системы подходят для производства широко используемых радиоиндикаверов, таких как [18F] FDG (потому что несколько сканирований пациентов и исследовательских экспериментов могут быть запланированы в один день), эти системы могут быть расточительными для производства новых радиоиндикаверов на ранней стадии разработки или менее часто используемых радиоиндикаверов. Объемы, используемые обычными системами, обычно находятся в диапазоне 1-5 мл, а реакции требуют количеств предшественников в диапазоне 1-10 мг. Кроме того, использование обычных радиосинтезаторов, как правило, громоздко во время оптимизационных исследований, поскольку аппарат загрязняется после использования, и пользователь должен ждать, пока радиоактивность распадется, прежде чем выполнять следующий эксперимент. Таким образом, помимо стоимости оборудования, стоимость радиоизотопов и реагентов может стать очень существенной для исследований, требующих производства нескольких партий. Это может произойти, например, во время оптимизации протоколов синтеза для новых радиоиндикаратов для достижения достаточного выхода и надежности для первоначальных исследований визуализации in vivo.

Микрофлюидные технологии все чаще используются в радиохимии, чтобы извлечь выгоду из нескольких преимуществ по сравнению с обычными системами4,5,6. Микрофлюидные платформы, в том числе основанные на реакционных объемах1-10 мкл 7,8,9,показали значительное снижение объемов реагентов и расход дорогостоящих предшественников, а также короткое время реакции. Эти сокращения приводят к снижению затрат, более быстрым этапам нагрева и испарения, более короткой и простой последующей очистке, общему «зеленому» химическому процессу10и более высокой молярной активности производимых радиоиндикаратов11. Эти усовершенствования делают более практичным проведение более обширных оптимизационых исследований за счет снижения стоимости реагентов каждого синтеза. Дальнейшие преимущества могут быть достигнуты путем проведения нескольких экспериментов из одной партии радиоизотопов в течение одного дня. Например, радиосинтезаторы микрофлюидной химии потока, работающие в «режиме обнаружения», могут последовательно выполнять десятки реакций, каждая из которых использует только 10 мкл реакционного объема12.

Вдохновленный этими преимуществами, был разработан многореакционно-капельный чип, в котором микрообойные реакции ограничены массивом ловушек поверхностного натяжения на поверхности кремния, созданный с использованием узорчатого тефлонового покрытия. Эти чипы позволяют одновременно выполнять несколько реакций в масштабе 1-20 мкл, открывая возможность исследовать 10 различных реакционных условий в день, каждая из которых с несколькими репликами. В данной работе демонстрируется полезность этого нового высокопроизводительного подхода для выполнения быстрых и недорогих оптимизаций радиохимии. Использование многореакционной капельной стружки позволяет удобно исследовать влияние концентраций реагентов и реакционного растворителя, а использование нескольких чипов может позволить изучать температуру и время реакции, при этом потребляя очень малое количество прекурсора.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Этот протокол включает в себя обращение с радиоактивными материалами. Эксперименты не должны проводиться без необходимой подготовки и средств индивидуальной защиты и одобрения от офиса радиационной безопасности в вашей организации. Эксперименты следует проводить за радиационной защитой, предпочтительно в вентилируемой горячей ячейке.

1. Изготовление многореакционных чипов

ПРИМЕЧАНИЕ: Партии многореакционных микрокаплетных чипов изготавливаются из 4" кремниевых пластин с использованием стандартных методов фотолитографии, какописано ранее 10 (Рисунок 1). Эта процедура позволит получить 7 чипов каждый с массивом реакционных сайтов 4 x 4.

  1. Поместите кремниевую пластину на отжимной патрон, убедив, что она центрирована. Нанесите 3 мл раствора политетрафторэтилена в центр пластины с помощью передаточной пипетки и для покрытия при 1000 об/мин в течение 30 с (рампа 500 об/с).
  2. Чтобы затвердеть покрытие, поместите пластину на конфорку при 160 °C в течение 10 минут, а затем перенесите на конфорку с 245 °C в течение 10 минут.
  3. Отжиг покрытия в высокотемпературной печи при 340 °C в течение 3,5 ч в атмосфере азота с последующим охлаждением до 70 °C при рампе 10 °C/мин.
  4. Поместите кремниевую пластину на отжимной патрон, убедив, что она центрирована. Налейте 2 мл положительного фоторезиста в центр пластины с помощью передаточной пипетки, а затем выполните покрытие при 3000 об/мин в течение 30 с (1000 об/с рампа).
  5. Затвердейте фоторезист, выполнив мягкую выпечку пластины на конфорке при 115 °C в течение 3 минут.
  6. Установите пластину и фотомаску в выравниватель маски и выполните экспозицию 14 с при интенсивности лампы 12мВт/см2 и длине волны 356 нм в режиме жесткого контакта. На этом этапе используется маска прозрачности, содержащая отрицательный конечный политетрафторэтиленовый рисунок, то есть рисунок диаметром 4 дюйма из 4 копий 16-реакционной микросхемы, с прозрачными реакционными сайтами и всеми другими областями непрозрачного цвета.
  7. Погрузите пластину с помощью 20 мл раствора фоторезиста в стеклянный контейнер на 3 мин с легким перемешиванием для развития открытого рисунка.
  8. Смойте развивающийся раствор, погрузив пластину в стеклянную емкость с 20 мл воды DI на 3 мин с легким перемешиванием. Высушите пластину азотным пистолетом.
  9. Удалите открытые области политетрафторэтилена с помощью реакционно-ионного травления (RIE) с кислородной плазмой при следующих условиях: экспозиция 30 с, давление 100 мТорр, мощность 200 Вт и поток кислорода 50 sccm.
  10. Нарежьте пластину кубиками на отдельные чипы (всего 7 на пластину) с помощью реза для кремниевых пластин.
  11. Погрузьте каждый чип в ацетон на 1 мин, чтобы удалить фоторезист, затем изопропанол на 1 мин. Наконец, высушите каждый чип азотным пистолетом.
  12. Поместите сухую стружку в стеклянную емкость и накройте алюминиевой фольгой для хранения до использования.

2. Планирование оптимизации исследования

ПРИМЕЧАНИЕ: В этом протоколе синтез радиофармацевтического [18F] фаллиприда используется в качестве примера для иллюстрации оптимизации высокой пропускной способности(рисунок 2). С помощью одного чипа можно выполнять 16 одновременных реакций, например, с различной концентрацией предшественника (8 различных концентраций, n=2 реплики каждая). Условия сопоставлены с реакционными сайтами на рисунке 3А. В этот протокол могут быть внесены коррективы для оптимизации других параметров реакции (например, реакционного растворителя, объема реакции, количества TBAHCO3и т.д.) или других радиофармацевтических препаратов.

  1. Выберите параметр(ы) реакции, которые необходимо изменить, конкретные значения, которые будут использоваться, и количество реплик.
  2. Вычислите количество микросхем, необходимых для выполнения эксперимента.
  3. Для каждого чипа подготовьте карту того, какие условия реакции будут использоваться в каждом месте реакции, чтобы помочь с подготовкой реагента и выполнением капельных реакций.

3. Подготовка реагентов и материалов для оптимизации радиосинтеза[18F]фаллиприда

ПРИМЕЧАНИЕ: Радиосинтез на основе капель[18F]фаллиприда(фиг.2)начинается с добавления[18F]фторида и катализатора фазопереноса (TBAHCO3)к месту реакции с последующим нагревом с целью испарения воды и оставления высушенного остатка. Далее добавляют каплю предшественника (тозил-фаллиприда) в реакционный растворитель (тексиловый спирт и ацетонитрил) и нагревают для выполнения реакции радиофторирования. Наконец, сырой продукт собирается из чипа для анализа. Процедуры подготовки и синтеза реагентов должны быть адаптированы при выполнении оптимизации другого индикатора.

  1. Готовят запасной раствор реакционного растворителя, состоящий из аксилового спирта и ацетонитрила в объемной смеси 1:1. Убедитесь, что объем достаточно для создания запланированных серий разбавления. В этом примере оптимизации достаточно ~30 мкл.
  2. Готовят 30 мкл запасного раствора предшественника (тозил-фаллиприда) в реакционном растворителе с максимальной исследуемой концентрацией (77 мМ). Убедитесь, что объема достаточно для выполнения запланированного эксперимента. В этом примере оптимизации достаточно ~30 мкл.
  3. Из раствора запаса предшественника и реакционного растворителя выполняют 2-кратное серийное разведения для приготовления различных концентраций раствора предшественника. Убедитесь, что объем каждого разбавления достаточно для выполнения требуемого количества реплик для каждого условия. В этом примере оптимизации достаточно ~15 мкл каждой концентрации.
  4. Подготовьте микроцентрифужные трубки для сбора каждого сырого продукта реакции с помощью постоянного маркера для маркировки каждой трубки уникальным номером. Убедитесь, что общее число микроцентрифужных трубок соответствует числу условий, умноженных на количество реплик (8 x 2 = 16).
  5. Приготовьте запас раствора для сбора (10 мл), содержащего 9:1 метанол:DI воды (v/v). Aliquot 50 мкл в каждую из 16 дополнительных меченых микроцентрифужных трубок (по одной на место реакции на чипе).
  6. Готовят раствор[18F]фторида в микроцентрифужной трубке емкостью 500 мкл путем смешивания[18F]фторида/[18O]H2 O (~260 МБк [7 мКи]) с 75 мМ раствора TBAHCO3 (56 мкл) и разбавления водой DI до 140 мкл. 8 мкл этого раствора будет загружено в каждый участок реакции (содержащий ~15 МБк [0,40 мКи] активности и 240 нмоль TBAHCO3).

4. Параллельный синтез[18F]фаллиприда с различными концентрациями предшественников

ПРИМЕЧАНИЕ: Чип управляется на нагревательной платформе (построенной, какописано ранее 13),состоящей из керамического нагревателя размером 25 мм x 25 мм, управляемого с помощью регулятора температуры вкл-выкл с использованием внутреннего сигнала термопары для обратной связи. Температура поверхности нагревателя калибровалась с помощью тепловизионного изображения. Если такая платформа недоступна, можно использовать пару конфорок (одна при 105 °C и одна при 110 °C).

  1. Нагрузочная [18F] раствор фторида (с катализатором фазового переноса).
    1. Используя микропипетку, загрузите 8 мкл капельку[18F]фтористого раствора на первое место реакции многореакционного чипа. Измерьте активность чипа, поместив его в калибратор дозы и запишите время, в которое проводится измерение.
    2. Извлеките чип из калибратора дозы, а затем загрузите 8 мкл капельку раствора[18F]фторида на второе место реакции. Измерьте активность на чипе, снова поместив его в калибратор дозы и запишите время, в которое проводится измерение.
    3. Повторите для всех других мест реакции на чипе.
    4. Рассчитайте активность, загруженную на место реакции, взяв измерение активности после загрузки радиоизотопа и вычитая предыдущее измерение (с коррекцией распада) до того, как этот участок был загружен.
  2. Выровняют многореакционную стружку на нагревателье.
    1. Добавьте тонкий слой термоклей поверх керамического нагревателя.
    2. Осторожно поместите чип поверх нагревателя с помощью пинцета, чтобы избежать разлива капель, выровняв опорный угол стружки с опорным углом нагревателя (как показано на рисунке 3B). Чип будет нависать над нагревателем на небольшую величину.
  3. Высушите [18F] фторид и катализатор фазопереноса.
    1. Нагревайте стружку в течение 1 мин, установив нагреватель на 105 °C в управляющем программном режиме, чтобы испарить капли до сухости, оставив высушенный остаток [18F] фтора и TBHACO3. Через 1 мин охладите чип, выключив нагреватель и включив вентилятор охлаждения с помощью программы управления.
  4. Добавьте раствор предшественника.
    1. Используя микропипетку, добавьте 6 мкл раствора предшественника фаллиприда поверх высушенного остатка на первом месте реакции.
    2. Повторите для всех других мест реакции на чипе. Используйте план оптимизации, чтобы определить, какая концентрация серии разрежения используется для каждого места реакции.
  5. Проводят реакцию фторирования.
    1. Нагревайте каждый чип до 110 °C в течение 7 мин с помощью управляя программы для выполнения реакции радиофторирования. После этого охладите чип, выключив нагреватель и включив охлаждающий вентилятор с помощью программы управления.
  6. Собирайте сырые продукты с мест реакции.
    1. Соберите сырой продукт в первом месте реакции, добавив 10 мкл сбора раствора из назначенной микроцентрифужной трубки через микропипетку. После ожидания в течение 5 с используйте микропипетку (с установленным тем же наконечником) для аспирации разбавленного сырого продукта и передачи в соответствующую маркированную трубку для сбора микроцентрифуги.
    2. Повторите этот процесс в общей сложности 4 раза, используя один и тот же наконечник пипетки для всех операций.
    3. Повторите процесс сбора для всех других реакционных сайтов на чипе.

5. Анализ синтеза для определения эффективности реакции и оптимальных условий

  1. Определите «эффективность сбора» для первой реакции на чипе.
    1. Поместите микроцентрифужную трубку с собранным сырым продуктом первого реакционного пятна в калибратор дозы для измерения активности. Запишите измерение и время измерения.
    2. Рассчитать эффективность сбора путем деления активности собранного сырого продукта на начальную активность, измеренную для одного и того же места реакции (скорректируя значения активности распада до той же временной точки).
    3. Повторите для всех других мест реакции на чипе.
  2. Проанализируйте состав (эффективность фторирования) каждого собранного сырого продукта.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Для практического анализа всех образцов за короткое время эффективность фторирования анализируется с использованием ранее описанного высокопроизводительного подхода14радиотонкослойной хроматографии (радио-TLC). Этот метод позволяет обрабатывать до восьми образцов параллельно путем пятнистования, затем бок о бок (шаг 5 мм, 0,5 мкл на пятно) на одной пластине TLC, затем совместного развития и выполнения считывания вместе с использованием визуализации Cerenkov14,15. Для оптимизации примера с 16 параллельными реакциями необходимы 2 пластины TLC. Другим вариантом является использование радио-высокоэффективной жидкостной хроматографии (радио-ВЭЖХ) для анализа, хотя время для разделения, очистки и уравновешивания может ограничивать количество образцов, которые могут быть проанализированы.
    1. Для каждой пластины TLC (50 мм x 60 мм) карандашом нарисуйте линию на расстояние 15 мм от одного края 50 мм (снизу) и другую линию на расстояние 50 мм от того же края. Первая строка является линией начала координат; вторая — это линия фронта растворителя. Нарисуйте 8 маленьких «X» вдоль линии начала с интервалом 5 мм, чтобы определить положение пятна образца для каждой из 8 «полос».
    2. Используя микропипетку, перенесите 0,5 мкл первого сырого продукта на пластину TLC в «X» для первой полосы. Повторите для дополнительных нефтепродуктов (до 8 на пластину TLC). Подождите, пока пятна сырого продукта высохнут на пластине TLC.
    3. Для каждой пластины TLC разрабатывают с использованием подвижной фазы 60% MeCN в 25 мМ NH4HCO2 с 1% TEA (v/v) до тех пор, пока передняя часть растворителя не достигнет передней линии растворителя. Подождите, пока растворитель на пластине TLC высохнет, а затем накройте стеклянным микроскопом (76,2 мм x 50,8 мм, толщина 1 мм).
    4. Получение радиоактивного изображения каждой пластины TLC путем помещения пластины в систему визуализации Cerenkov для 5-минутной экспозиции. Выполняйте стандартные коррекции изображения (вычитание темного тока, коррекция плоского поля, фильтрация медианы и вычитание фона).
    5. Используйте анализ интересующих областей (ROI) для первой полосы первой пластины TLC. Нарисуйте области вокруг каждой полосы, видимой в полосе. Программное обеспечение будет вычислять долю интегрированной интенсивности каждой области (полосы) по сравнению с общей интегрированной интенсивностью всех областей (полос).
    6. В этой подвижной фазе при указанных коэффициентах удержания ожидаются следующие полосы: Rf = 0,0: нереактированный [18F] фторид; Rf = 0,9: [18F]фаллиприд; Rf = 0,94: Побочный продукт. Определяют эффективность фторирования как долю активности в[18F]фаллипридной полосе.
    7. Повторите этот анализ для всех других полос на всех табличках TLC.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Если камера визуализации Черенкова недоступна, для изображения пластин TLC можно использовать оптическую систему визуализации мелких животных (доклиническую) in vivo. В качестве альтернативы может использоваться 2-мерный TLC-сканер. В качестве альтернативы, если доступен только 1-мерный TLC-сканер, пластины TLC могут быть проанализированы путем разрезания на полоски ножницами (1 на полосу) и сканирования каждой полосы в отдельности.
  3. Определение радиохимического выхода сырой нефти (РКС) для каждого места реакции.
    1. Определите сырой RCY для первого сырого продукта, умножив эффективность сбора на эффективность фторирования.
    2. Повторите для всех остальных реакционных сайтов.
  4. Анализ результатов
    1. Агрегированные значения для любых экспериментов реплицируются в среднее и стандартное отклонение.
    2. Постройте график эффективности сбора, эффективности фторирования и грубого RCY в зависимости от параметра, который был изменен (концентрация предшественника в этом примере).
    3. Подбираем оптимальные условия исходя из желаемых критериев. Как правило, это максимальный crude RCY. Кроме того, точка часто выбирается в области, где наклон графика относительно плоский, что указывает на то, что он нечувствителен к небольшим изменениям параметра, обеспечивая более надежный протокол.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Для иллюстрации этого метода был проведен репрезентативный эксперимент. Используя 16 реакций, проводились оптимизационные исследования радиофармацевтического[18F]фаллиприда с различной концентрацией предшественника (77, 39, 19, 9,6, 4,8, 2,4, 1,2 и 0,6 мМ) в тексильовом спирте: MeCN (1:1, v/v) в качестве реакционного растворителя. Реакции проводили при 110 °C в течение 7 мин. Эффективность сбора, состав образца (т.е. пропорции продукта[18F]фаллиприда, непрореагрирова...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Из-за ограничений обычных радиохимических систем, которые допускают только одну или небольшое количество реакций в день и потребляют значительное количество реагентов на точку данных, на практике может быть исследована только крошечная часть общего пространства параметров реакции, и много раз результаты сообщаются без повторов (n = 1). По сравнению с обычными системами, эта многореакционная платформа радиосинтеза капель делает практичным выполнение более всесторонних и строгих исследований условий радиосинтеза, потребляя...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Регенты Калифорнийского университета лицензировали технологию Sofie, Inc., которая была изобретена доктором ван Дамом, и приобрели долю в Sofie, Inc. в рамках лицензионной сделки. Доктор ван Дам является основателем и консультантом Sofie, Inc. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Эта работа была частично поддержана Национальным институтом рака (R33 240201).

Благодарности

Мы благодарим Биомедицинский циклотронный центр UCLA и доктора Роджера Славика и доктора Джузеппе Карлуччи за щедрое предоставление фторида [18F] для этих исследований и UCLA NanoLab за поддержку оборудованием для изготовления чипов.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
2,3-диметил-2-бутанол (тексиловый спирт)Sigma-Aldrich594-60-598%
АцетонKMG ChemicalsCleanroom LP
формиат аммония (NH4HCO2)Sigma-Aldrich540-69-297%
Безводный ацетонитрил (MeCN)Sigma-Aldrich75-05-899,80%
Керамический нагревательWatlowUtramic CER-1-01-009325 мм x 25 мм
Камера визуализации CerenkovИзготовлена на заказ Длясчитывания показаний пластины TLC могут использоваться другие инструменты, в том числе: оптическая система визуализации мелких животных in vivo, 2D радио-TLC сканер, 1D радио-TLC сканер
DI водаSigma-Aldrich7732-18-5
Одноразовые переводные пипетки, 3 млFalcon13-680-50
Калибратор дозыCapintec, Inc.CRC-25 PET
FallyprideABX Advanced Biochemical Compounds1560.0010.000Fallypride эталонный стандарт, >95%
[18F]фторид в [18O]H2OUCLA Ahmanson Biomedical Cyclotron FacilityИз-за короткого периода полураспада его необходимо получать в местной радиохимической лаборатории или коммерческой радиоаптеке
Стеклянные накладки (76,2 мм x 50,8 мм x 1 мм толщина)C & Установка для нанесения покрытий Scientific6101
HeadwayHeadway Research, Inc.PWM50-PS-R790 Система SipinnerPWM50-блок управления, PS-мотор, R790-чаша
Высокотемпературная духовкаCarboliteHTCR 6 28
Горячая плитаThermo ScientificSuper-Nuova HP133425
Изопропанол (IPA)KMG ChemicalsCleanroom LP grade
Выравниватель маскиKarl SussMA/BA6
Метанол (MeOH)Сигма-Олдрич67-56-1≥ 99,9%
Микроцентрифужная пробиркаEppendorf0030 123.301500 &микро; L, бесцветная, полипропиленовая
микропипетка (0,5-10 &; L)LabnetBioPette P3940-10
Микропипетка (100-1000 &; L)Микропипетка LabnetBioPette P3940-1000
(10-100 &; L)LabnetBioPette P3940-100
Наконечники для микропипеток (0,1-10; L)США Scientific Inc Tips11113810
наконечники для микропипеток (2-200 &; L)BrandTech13-889-143
Наконечники для микропипеток (50-1000 &; L)BrandTech13-889-145
Раствор проявителя фоторезистаMicroChemMEGAPOSIT MF-26A
Позитивный фоторезистMicroChemMEGAPOSIT 220-7.0
Травитель на активных ионах (RIE)Oxford InstrumentsPlasma Lab 80 Plus
Резак для кремниевых пластинEuro ToolCSCB-431.00
Кремниевая пластина; 4" диаметрSilicon Valley Microelectronics Inc. 0017227-048Тип P, легированный бором, толщина 525 ± 25 и микро; m
Тефлон AF 2400Chemours D148967651% сухих веществ
Тетрабутиламмония бикарбонат (TBAHCO3)ABX Advanced Biochemical Compounds808Водный раствор, стабилизированный этанолом, 0,075 M
Темальная проводящая пастаOMEGAOT-201-2
TLC пластиныMerck KGaA1.05554.0001Силикагель 60 F254, 50 мм x 60 мм, алюминиевая задняя часть
Тозил-фаллипридABX Усовершенствованные биохимические соединения1550.004.000Предшественник фаллиприда, >90%
Триметиламин (TEA)Sigma-Aldrich75-50-3≥ 99%
ПинцетCole-ParmerUX-07387-08Нержавеющая сталь, тонкий наконечник

Ссылки

  1. Matthews, P. M., Rabiner, E. A., Passchier, J., Gunn, R. N. Positron emission tomography molecular imaging for drug development. British Journal of Clinical Pharmacology. 73 (2), 175-186 (2012).
  2. Piel, M., Vernaleken, I., Rösch, F. Positron emission tomography in CNS drug discovery and drug monitoring. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (22), 9232-9258 (2014).
  3. Cherry, S. R., Sorenson, J. A., Phelps, M. E. Physics in Nuclear Medicine. , Elsevier Saunders. Philadelphia, PA, USA. (2012).
  4. Knapp, K. -A., Nickels, M. L., Manning, H. C. The current role of microfluidics in radiofluorination chemistry. Molecular Imaging and Biology. 22 (3), 463-475 (2020).
  5. Rensch, C., et al. Microfluidics: A groundbreaking technology for PET tracer production. Molecules. 18 (7), 7930-7956 (2013).
  6. Pascali, G., Watts, P., Salvadori, P. A. Microfluidics in radiopharmaceutical chemistry. Nuclear Medicine and Biology. 40 (6), 776-787 (2013).
  7. Keng, P. Y., van Dam, R. M. Digital microfluidics: A new paradigm for radiochemistry. Molecular Imaging. 14, 579-594 (2015).
  8. Wang, J., Chao, P. H., Janet, S., van Dam, R. M. Performing multi-step chemical reactions in microliter-sized droplets by leveraging a simple passive transport mechanism. Lab on a Chip. 17 (24), 4342-4355 (2017).
  9. Wang, J., Chao, P. H., van Dam, R. M. Ultra-compact, automated microdroplet radiosynthesizer. Lab on a Chip. (19), 2415-2424 (2019).
  10. Rios, A., Wang, J., Chao, P. H., van Dam, R. M. A novel multi-reaction microdroplet platform for rapid radiochemistry optimization. RSC Advances. 9 (35), 20370-20374 (2019).
  11. Sergeev, M., et al. Performing radiosynthesis in microvolumes to maximize molar activity of tracers for positron emission tomography. Communications Chemistry. 1 (1), 10(2018).
  12. Pascali, G., et al. Optimization of nucleophilic 18F radiofluorinations using a microfluidic reaction approach. Nature Protocols. 9 (9), 2017-2029 (2014).
  13. Lisova, K., et al. Microscale radiosynthesis, preclinical imaging and dosimetry study of [18F]AMBF3-TATE: A potential PET tracer for clinical imaging of somatostatin receptors. Nuclear Medicine and Biology. 61, 36-44 (2018).
  14. Wang, J., et al. High-throughput radio-TLC analysis. Nuclear Medicine and Biology. 82-83, 41-48 (2020).
  15. Dooraghi, A. A., et al. Optimization of microfluidic PET tracer synthesis with Cerenkov imaging. Analyst. 138 (19), 5654-5664 (2013).
  16. Collins, J., et al. Production of diverse PET probes with limited resources: 24 18F-labeled compounds prepared with a single radiosynthesizer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 114 (43), 11309-11314 (2017).
  17. Lazari, M., et al. Fully automated production of diverse 18F-labeled PET tracers on the ELIXYS multireactor radiosynthesizer without hardware modification. Journal of Nuclear Medicine Technology. 42 (3), 203-210 (2014).
  18. Lisova, K., et al. Rapid, efficient, and economical synthesis of PET tracers in a droplet microreactor: application to O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine ([18F]FET). EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry. 5 (1), 1(2019).
  19. Wang, J., Holloway, T., Lisova, K., van Dam, R. M. Green and efficient synthesis of the radiopharmaceutical [18F]FDOPA using a microdroplet reactor. Reaction Chemistry & Engineering. 5 (2), 320-329 (2020).
  20. Lisova, K., Wang, J., Rios, A., van Dam, R. M. Adaptation and optimization of [F-18] Florbetaben ([F-18] FBB) radiosynthesis to a microdroplet reactor. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 62, 353-354 (2019).
  21. Wang, J., Chao, P. H., Slavik, R., van Dam, R. M. Multi-GBq production of the radiotracer [18F]fallypride in a droplet microreactor. RSC Advances. 10 (13), 7828-7838 (2020).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

Оптимизация радиохимических реакций с использованием капельных матриц
Свяжитесь с нами
Рекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

Авторские права © 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.