Получение энантиопурных неактивированных азиридинов и синтез биемамида B, D и эпиалло-изомускарина

Небольшие кольца, состоящие из циклопропанов, оксиранов и азиридинов, содержатся в различных соединениях, таких как натуральные продукты и препараты ^1,2. Они в основном используются в качестве исходных материалов, использующих их кольцевую деформацию. Среди трехкольцевых соединений азиридин изучен менее широко из-за его нестабильности и неконтролируемой реакционной способности³. Как показано на картах электростатических потенциалов (рисунок 1), группа, присоединенная к азиридиновому кольцу-азоту, будь то донорство электронов или притяжение электронов, делает основу азота различной. Это различие обеспечивает разительный контраст с реактивностью и селективностью соответствующих азиридинов.

Рисунок 1: Химические структуры «активированных» и «неактивированных» азиридинов и карты электростатических потенциалов их репрезентативных примеров N-метилазиридина и N-ацетилазиридина⁴. Эта цифра была изменена с разрешения Ranjith et ^al.4. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Когда кольцевой азот имеет электрон-выводящую группу, такую как сульфонат, фосфонат и карбамат, мы называем его «активированным» азиридином. Это легко реагирует с нуклеофилами, чтобы компенсировать его нестабильность с ограниченным объемом региохимии. Эти активированные азиридины получают различными каталитическими методами и используют в качестве исходного материала. Большая часть недавней химии азиридина имела дело с этими активированными азиридинами. Однако активированные азиридины страдают от определенных ограничений, обусловленных их нестабильностью и ограниченным объемом реакции на открытие кольца. С другой стороны, азиридины, несущие электрон-донорные заместители, такие как алкильные или замещенные алкильные группы, в кольцевом азоте, называемом «неактивированным»⁴, относительно стабильны в большинстве случаев и могут оставаться на стенде в течение длительного времени без значительного разложения. Нуклеофильные реакции открытия кольца неактивированного азиридина происходят путем образования ионов азиридиния. Большинство реакций открытия кольца азиридина и превращений колец протекают высокорегиохимическим образом. Однако очень немногие литературные отчеты обсуждают получение оптически чистых неактивированных азиридинов с заместителями в позициях С2 или С3 ^5,6.

В данной работе показано успешное получение α-метилбензилгрупп-содержащих хирал азиридин-2-карбоксилат производных, в частности (-)-ментолил(1R)-фенилэтилазиридин-2-карбоксилатов в качестве его диастереомерной смеси, из реакции 2,3-дибромпропионата и (1R)-фенилэтиламина. Из этой диастереомерной смеси энантиопура (1R)-фенилэтил-(2R)- и (2S)-азиридин-2-карбоксилаты в качестве их (-)-ментолиловых эфиров были получены в оптически чистых формах путем селективной рекристаллизации из MeOH и n-пентана на многосоткилометровых шкалах (рисунок 1)⁷. Эти (-)-ментолиловые эфиры могут быть легко преобразованы в их этиловые или метиловые эфиры путем переэтерификации в присутствии карбоната магния или калия⁷. Эти соединения также могут быть легко получены в лабораторных масштабах из реакций алкил-2,3-дибромпропионатов или винилэрифлата α-кетоэстера с хиральным 2-фенилэтиламином с последующим разделением диастереомерной смеси с помощью простой флэш-колоночной хроматографии⁸.

Получив энантиопуру хиральный азиридин-2-карбоксилат, можно синтезировать различные циклические и ациклические азотсодержащие биологически важные молекулы-мишени на основе функциональных групповых превращений карбоксилата и высокорегио- и стереоселективных реакций открытия азиридинового кольца ^6,9,10. Первый целесообразный асимметричный синтез был применен для обоих энантиомеров 5, 6-дигидроурациловых морских натуральных продуктов биемамида В и D в качестве потенциальных ингибиторов TGF-β^11,12. Во-вторых, диастереозелективный синтез β-(азиридин-2-ил)-β-гидроксикетонов был достигнут реакцией альдола Мукайяма оптически чистого 1-(1-фенилэтил)-азиридина-2-карбоксальдегида и различных еноловых силанов в присутствии_ZnCl2, в высоком выходе (>82%) с почти идеальной стереоселективностью (98:2 др) через хелатно-контролируемое переходное состояние. Они использовались для асимметричного синтеза эпиалло-изомускариновых алкалоидов 13,14,15.

1. Синтез диастереомерной смеси производного хирального азиридина (-)-ментолового эфира (1)

1. Добавьте 2,3-дибромпропан (-)-ментоловый эфир 1a (5,0 г, 13,58 мМ, 1,0 экв) и магнитный перемешивающий стержень в высушенную в духовке 250 мл двухгорловую колбу с круглым дном в атмосфере азота (N₂).
2. Добавьте безводный ацетонитрил (60 мл) в реакционную колбу с помощью герметичного шприца.
3. Затем охладите реакционную смесь при 0 °C с помощью ледяной ванны и перемешайте реакционную смесь в течение 5 мин.
4. Добавить карбонат калия (5,6 г, 40,74 мМ, 3,0 экв) в реакционную смесь при той же температуре и дать помешивать в течение 30 мин.
5. Добавить (2R)-фенилэтиламина (2,0 мл, 16,29 нМ, 1,2 эквив) по каплям при комнатной температуре (RT) и дать реакционной смеси перемешиваться в течение 12 ч.
6. Мониторинг хода реакции с помощью тонкослойной хроматографии с использованием 9:1 v/v гексан:этилацетат (EtOAc; R_f = 0,4) в качестве элюента.
7. После завершения реакции процедите смесь по фильтровальной бумаге (размер пор 70 мм).
8. Затем добавьте воду (30 мл) в органический фильтрат и экстрагируйте органический слой Et₂O (2 х 50 мл) два раза, используя разделительную воронку.
9. Сушат комбинированные органические экстракты более 7,5 г безводного Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме (<15 мбар) с помощью ротационного испарителя.
   ПРИМЕЧАНИЕ: В настоящее время получена сырая смесь диастереомерного хирального азиридина, содержащая оба изомера (R)-(1R,2 S,5 R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат и (S)-(1R,2 S,5 R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат (4,1 г, 90%).
10. Выделение хирального азиридина (R)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил-1-(R)-1-фенилэтил)азиридина-2-карбоксилата (2) методом селективной кристаллизации
    1. Добавить 8,7 г сырой смеси производного хирального азиридина (-)-ментолового эфира 1 и растворить в 70 мл метанола в высушенную в духовке колбу с одним горловиной круглого дна объемом 250 мл.
    2. Теперь разогрейте реакционную смесь до 70 °C с помощью ванны с горячей водой, затем охладите реакционную смесь при -10 °C до образования твердого кристалла.
    3. Фильтруют твердое соединение над фильтровальной бумагой (размер пор 70 мм) для получения 2,2 г (R)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил 1-(R)-1-фенилэтил)эфира азиридина-2-карбоксилата(2).
    4. Снова концентрируют раствор фильтрата в вакууме (<15 мбар) с помощью роторного испарителя, растворяют 50 мл этанола в оставшейся реакционной смеси и перекристаллизуют при -10 °c получением 1,2 г (R)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил-1-(R)-1-фенилэтил)азиридина-2-карбоксилата (2).
    5. В это время используют другой спиртовой этанол так же, как и метанол.
    6. После рекристаллизации снова процеживают фильтровальную бумагу (размер пор 70 мм), концентрируют оставшиеся сырые 5,3 г раствора фильтрата полностью в вакууме (<15 мбар) с помощью ротационного испарителя и добавляют 50 мл пентанового углеводородного растворителя.
    7. Оставшийся реакционный раствор держать при -15 °C.
       ПРИМЕЧАНИЕ: В настоящее время получено твердое соединение почти 1,9 г (S)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилатный эфир (3).
    8. После получения кристаллов снова концентрируют раствор в вакууме (<15 мбар) с помощью ротационного испарителя и растворяют его в 30 мл пентанового углеводородного растворителя.
    9. Повторно перекристаллизуют при -15 °C с получением 0,8 г (S)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридина-2-карбоксилатного эфира (2').
11. Получение (R)-этил1-((R)-1-фенилэтил)азиридина-2-карбоксилата (3)
    1. Добавьте (R)-(1R,2 S,5 R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат (2) (0,167 г, 0,57 мМ) и магнитный перемешиватель в высушенную в печи 25 мл двухшейную колбу с круглым дном в атмосфере азота (_N2).
    2. Добавьте 1,8 мл этанола в реакционную колбу с помощью герметичного шприца и перемешайте его при РТ.
    3. Затем добавляют карбонат калия (0,40 г, 20,28 ммоль, 4,0 эквав) и перемешивают его при РТ в течение 2 дней.
    4. Контролируют ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии (элюент, 8:2 об/об, гексан:этилацетат (EtOAc), R_f =0,6).
    5. После завершения реакции фильтруют смесь на фильтровальной бумаге (размер пор 70 мм), затем добавляют воду (5 мл) в органический фильтрат и экстрагируют органический слой с CH₂Cl₂ (2 x 15 мл) два раза с помощью разделительной воронки.
    6. Сушат комбинированные органические экстракты более 3,0 г безводного Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме (<15 мбар) с помощью ротационного испарителя.
    7. Очищают сырой продукт с помощью обычной фазовой колоночной хроматографии на силикагеле (70-230 меш), чтобы получить чистый продукт (R)-этил-1-(R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат (3) (950 мг, 88%). R_f (30% EtOAc/гексан = 0,50).

2. Регио и стереоселективное кольцо азиридина-открытие азидным нуклеофилом для общего синтеза биемамида В и биемамида D

1. Синтез (R)-этил2-азидо-3-(((R)-1-фенилэтил)амино)пропаноата (5)
   1. Перенос (500 мг, 2,20 мМ, 1,0 экв) хирального (S)-этил-1-((R)-1-фенилэтил)азиридина-2-карбоксилата (4) и магнитного перемешивателя в высушенную в духовке 50 мл двухшейную колбу круглого дна в открытой атмосфере.
   2. Добавьте 50% водного этанола (15 мл) в реакционную смесь.
   3. Охладите реакционную смесь при 0 °C и добавьте концентрированную серную кислоту (36 Н) по каплям для поддержания почти рН 4,0 и перемешайте в течение 5 мин.
   4. Добавьте азид натрия (370 мг, 5,70 мМ, 2,5 эквив) при 0 °C и дайте реакционной смеси перемешиваться в течение 10 мин при той же температуре, а затем нагреваться при РТ.
   5. Затем добавляют AlCl_3∙6H₂O (55 мг, 0,22 мМ, 0,1 эквив) в качестве катализатора на том же RT и дают перемешивать еще 3 ч.
   6. Контролируют ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии (элюент, 6:4 об/об, гексан:этилацетат (EtOAc), R_f =0,2).
   7. Гасить реакционную смесь двумя порциями по 20 мл, насыщенными NaHCO₃.
   8. Затем процедите сырую смесь на целиитовой прокладке с этанолом (2 х 10 мл).
   9. Концентрируйте реакционную смесь в вакууме (<15 мбар) с помощью роторного испарителя.
   10. Экстрагируйте органический слой с CH₂Cl₂ (2 x 50 мл) два раза, используя разделительную воронку.
   11. Затем высушите комбинированным органическим слоем более 5,0 г безводного Na₂SO₄ в течение 5 мин.
   12. Сконцентрируйте сырой органический слой в вакууме (<15 мбар) с помощью роторного испарителя для получения сырого азидного продукта.
   13. Очищают сырой продукт с помощью нормальной фазовой колоночной хроматографии на силикагеле (70-230 меш) путем элюирования 40% EtOAc/гексаном (R_f = 0,20), чтобы получить 490 мг (выход 90%) (R)-этил-2-азидо-3-(((R)-1-фенилэтил)амино)пропаноата (5) в виде вязкой жидкости.
2. Синтез (9Н-фтор-9-ил)метил(3-((((R)-3-метил-2,4-диоксо-1-((R)-1 фенилэтил)гексагидропиримидин-5-ил)амино)-3-оксопропил)карбамата (7)
   1. Перенесите 150 мг хирального (R)-5-амино-3-метил-1-((R)-1-фенилэтил)дигидропиримидина-2,4(1H,3H)-диона (6) (150 мг, 0,60 мМ, 1,0 экв) и магнитного перемешивателя в высушенную в духовке двухшейную колбу с круглым дном объемом 25 мл под атмосферой_N2 .
   2. Добавьте сухой CH_2Cl2 (15,0 мл) в реакционную колбу с помощью герметичного шприца.
   3. Затем охладите реакционную смесь при 0 °C с помощью ледяной ванны и перемешайте реакционную смесь в течение 5 мин.
   4. Добавьте Fmoc-бета-аланин (377 мг, 1,20 мМ, 2,0 экв) и DIPEA (0,67 мл, 3,64 мМ, 6,0 экв) при 0 °C и перемешайте в течение 5 мин.
   5. Добавьте EDCI (347 мг, 1,82 мМ, 3,0 эквив) и HOBt (165 мг, 1,21 мМ, 2,0 экв) в реакционную смесь при 0 °C и дайте перемешивать в течение 10 мин при той же температуре.
   6. Держите реакционную смесь на RT и дайте помешиваться еще 8 ч.
   7. Контролируют ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии с использованием (2:8 v/v, гексан:этилацетат (EtOAc), R_f = 0,4) в качестве элюента.
   8. Гасить реакционную смесь водой (10 мл).
   9. Промыть комбинированный органический слой рассолом (15 мл), затем дважды экстрагировать органический слой с CH_2Cl2 (2 x 20 мл) с помощью разделительной воронки.
   10. Затем высушите комбинированный органический слой более 5,0 г безводного Na₂SO₄ в течение 5 мин и сконцентрируйте его в вакууме (<15 мбар) с помощью ротационного испарителя.
   11. Очистите сырой продукт с помощью нормальной фазовой колоночной хроматографии на силикагеле (70-230 меш) путем элюирования 80% EtOAc/гексана (R_f = 0,40), чтобы получить 295 мг (7) (90% выхода).

3. Стереоселективная альдольная реакция Мукайяма с хиральным азиридином-2-карбоксальдегидом и его регио и стереоселективное азиридиновое кольцо- открытие внутренним гидроксинуклеофилом для полного синтеза (-)- эпиалло-сомускарина (17)

1. Синтез (S)-4-гидрокси-4-((R)-1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-ил)бутана-2-он (12)
   1. Перенесите (R)-1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбальдегид (10) (140 мг, 0,8 мМ, 1,0 экв)) и магнитный перемешину в высушенную в духовке 25 мл двухшейную колбу круглого дна под_N2 атмосферы.
   2. Добавьте сухой CH₃CN (4,0 мл) в реакционную колбу с помощью герметичного шприца.
   3. Затем охладите реакционную смесь при -20 °C с помощью ацетоновой ванны со льдом и перемешайте реакционную смесь в течение 5 мин.
   4. Добавьте_ZnCl2 безводный (108 мг, 0,8 мМ, 1,0 экв) в реакционную смесь при -20 °C и дайте помешивать в течение 5 мин.
   5. Затем добавляют триметил(проп-1-ен-2-илокси)силан (11) (104 мг, 0,8 мМ, 1,0 экв), растворенный в сухом CH₃CN (3,0 мл), в реакционную смесь при -20 °C по каплям и дают реакционной смеси перемешиваться в течение 1 ч при той же температуре.
   6. Контролируют ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии с использованием 8:2 v/v гексан:этилацетат (EtOAc), R_f = 0,2) в качестве элюента.
   7. Гасить реакционную смесь насыщенным NaHCO₃ (4 мл).
   8. Извлеките органический слой с помощью EtOAc (2 x 15 мл) два раза, используя разделительную воронку.
   9. Высушите комбинированный органический слой 3,0 г безводного Na₂SO₄ и сконцентрируйте его в вакууме (<15 мбар) с помощью ротационного испарителя.
   10. Очищают сырой продукт с помощью нормальной фазовой колоночной хроматографии на силикагеле (70-230 меш) путем элюирования 80% EtOAc/гексана, (R_f = 0,20) для получения 58 мг (S)-4-гидрокси-4-((R)-1-((R)-1-фенилэтил)азиридина-2-ил)бутана-2-она) (12) (85% выхода).
2. Синтез (R)-N-(((2R,3 S,5 R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-метилтетра гидрофуран-2-ил)метил)-1-фенилетанамин (15)
   1. Перенос (S)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-((R)-1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-ил)бутан-2-он(13)(400 мг, 1,15 мМ, 1,0 эквив) и магнитного перемешивателя в высушенную в печи двухшейную колбу круглого дна объемом 25 мл под_N2 атмосферы.
   2. Добавьте безводный ТГФ (50 мл) в реакционную колбу с помощью герметичного шприца.
   3. Охладите реакционную смесь при -78 °C с помощью сухих льдо-ацетоновых ванн и дайте помешиваться в течение 5 мин.
   4. Затем добавляют три-сек-бутилборогидрид лития (L-селектрид) (1 М раствор в ТГФ) (2,3 мл, 2,0 экв) по каплям в реакционную смесь при -78 °С и дают перемешивать еще 25 мин.
   5. Разогреть реакционную смесь до RT и дать помешивать в течение 8 ч.
   6. Контролируют ход реакции с помощью TLC с использованием 30% EtOAc/гексана (R_f = 0,40) в качестве элюента.
   7. После полного расхода соединения 13 закаляют реакционную смесь 0,1 М NaOH (5 мл).
   8. Экстрагировать органический слой EtOAc (3 х 15 мл), затем промыть рассолом (15 мл).
   9. Высушите органический слой более 3,0 г безводного Na₂SO₄ и сконцентрируйте в вакууме (<15 мбар) с помощью роторного испарителя.
   10. Очистите сырой продукт с помощью нормальной фазовой колонковой хроматографии на силикагеле (70-230 меш, элюент, 8:2 v/v, гексан:этилацетат (EtOAc), R_f = 0,2), чтобы получить чистое соединение (15) (382 мг, выход 95%).
3. Синтез (-)-эпиалло-изомускарина йодида (17)
   1. Перенесите соединение 16 (20 мг, 0,15 мМ, 1,0 экв) и магнитный перемешивание в высушенную в духовке колбу круглого дна объемом 10 мл под атмосферой_N2 .
   2. Добавьте 3 мл реакционной колбы EtOAc с помощью герметичного шприца.
   3. Затем добавляют метилйодид (0,4 мл, 3,0 мМ) в реакционную смесь на РТ.
   4. Добавить 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин (ПМФ) (0,05 мл, 0,3 мМ, 2,0 экв) в реакционную смесь при 0°С.
   5. Затем держите реакционную смесь при RT и дайте помешивать еще 16 ч.
   6. Выпаривают растворитель в вакууме (<15 мбар) с помощью роторного испарителя для получения сырого продукта.
   7. Промыть три раза, добавив (3 х 5 мл) 10% MeOH в EtOAc к сырой реакционной смеси.
   8. Затем промыть сырую смесь н-пентаном (5 мл) и сконцентрировать в вакууме (<15 мбар) с помощью ротационного испарителя для получения чистого (-)-эпиалло-изомускарина йодида (17) (32 мг, 68%).

4. Характеристика всех продуктов

1. Характеризуют все новые соединения с помощью ¹H, ЯМР-спектроскопии ¹³C и масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS)^7,8,11.

Здесь мы сообщаем о синтезе энантиопуре азиридина-2-карбоксилатов. Диастереометрическая смесь (R)-(1R,2 S,5 R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат (2) и (S)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат (3) (4,1 г, 90%) были получены в количественном выражении из 2,3-дибромпропана (-)-ментолового эфира и (1R)-фенилэтиламин, как показано в Рисунок 2. Успешный метод селективной кристаллизации дал начало энантиопурным формам каждого изомера, (R)-(1R,2 S,5 R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат (2) из MeOH и (S)-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил1-((R)-1-фенилэтил)азиридин-2-карбоксилат (3) из н-пентана на рисунке 3 . Этот протокол применим для производства нескольких сотен килограммов энантиопуре азиридина-2-карбоксилатов. Реакции переэтерификации 2 или 3 с использованием mg или карбоната калия со спиртами, такими как MeOH и EtOH, давали соответствующий алкильный эфир хиральных азиридин-2-карбоксилатов. Хиральный азиридин этиловый эфир (3) также легко получали в результате реакции 2,3-дибромпропана этилового эфира и (1R)-фенилэтиламина с последующей колоночной хроматографией. Эта процедура легко выполняется в лаборатории, чтобы получить несколько граммов соответствующих хиральных азиридин-2-карбоксилатов.

Мы достигли нуклеофильной кольцевой реакции открытия хирального этил1-(R)-1-фенилэтил)азиридина-(2S)-карбоксилата сN3, получившего этил(2R)-азидо-3-(((R)-1-фенилэтил)амино)пропаноат региоселективным и стереоселективным способом10. Этот энантиопуре азидо пропионат (5) циклизировали до 5-амино-гексагидро-пиримидина-2,4-диона (6), который преобразовывали для синтеза общего структурного ядра (9H-фторен-9-ил)метил(3-(((R)-3-метил-2,4-диоксо-1-((R)-1 фенилэтил)гексагидропиримидин-5-ил)амино)-3-оксопропил)карбамат (7) биемамида B и D, показанного на фиг.4. Из этого основного фрагмента 7 синтез 5,6-дигидроурацила, содержащего биемамиды B (8) и D (9), которые являются потенциальными ингибиторами TGF-β, может быть достигнут, как показано на фиг.4.

Мы выполнили стереоселективную альдольную реакцию Мукайяма хирального азиридина-2-карбоксальдегида (10) с силиленоэноловым эфиром 11 с получением β-(азиридин-2-ил)-β-гидроксикетон12 в высоком выходе (85%) с выдающейся диастереоселективностью (>98:2). Селективное восстановление соединения 13 в качестве TBS-защищенной формы 12 с L-селекридом (1,1 экв.) при -78 °C привело к неожиданному выходу тетрагидрофурана 15 в 15% вместе с ожидаемым спиртом 14. Та же реакция с удвоенным количеством L-селекрида (2,0 экв.) при -78 °C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 8 ч дала 15 в 95% выходе вместе с восстановленным гидроксисоединением 14 в 5% выхода. Это соединение 15 было получено из региоселективного кольцевого раскрытия азиридина внутренней гидроксигруппой в виде нуклеофила в 14. Использование этого соединения 15 обеспечивает новый путь для эффективного синтеза (-)-эпиалло-изомускарина (17) (фиг.5).

Для характеристики всех соединений для подтверждения структуры и оценки чистоты продуктов использовали ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрию (HRMS-ESI) 1H и 13C. Основные данные по репрезентативным соединениям описаны в дополнительном файле 1.

Рисунок 2: Получение (-)-ментолил(1R)-фенилэтил-(2R)-(2) и (2S)-азиридина-2-карбоксилата 2' из 2,3-дибромпропана (-)-ментолового эфира (1a)7,13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 3: Получение как энантиомера (-)-ментолил(2R)- и (2S)-азиридина-2-карбоксилата, так и этил(2R)-азиридина-2-карбоксилата путем трансэтерификации (3) в качестве репрезентативного примера 7,13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Фиг.4: Региоселективное кольцевое открытие этил(2S)-азиридина-2-карбоксилата (4) через азид нуклеофил с последующими последовательными реакциями на общий синтез биемамида B (8) и биемамида D (9)11. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 5: Стереоселективная альдольная реакция Мукайяма хирального азиридина-2-карбоксальдегида (10) и силиленольного эфира (11), дающая аддукт 12 и его регио- и стереоселективные превращения для полного синтеза (-)-эпиалло-изомюскарина (17)13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Обратитесь к рисункам 6-16 для спектровЯМР 1 H и 13C репрезентативных соединений 7,8,11.

Рисунок 6: 1H и 13C ЯМР спектров 2. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 7: 1H и 13C ЯМР спектров 3. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 8: 1H и 13C ЯМР спектров 5. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода11. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 9: 1H и 13C ЯМР спектров 6. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода11. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 10: 1H и 13C ЯМР спектров 7. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода11. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 11: 1Н и 13С ЯМР спектры биемамида В (8). Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода11. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 12: 1Н и 13С ЯМР спектры биемамида D (9). Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода11. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.11. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 13: 1H и 13C ЯМР спектров 12. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода13. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 14: 1H и 13C ЯМР спектров 13. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода13. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 15: 1H и 13C ЯМР спектров 15. Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода13. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 16: 1H и 13C ЯМР спектров (-)-эпиалло-изомюскарина (17). Показаны химические сдвиги и относительные интегрирования характерных протонов и атомов углерода13. Эта цифра была изменена с разрешения Шриваставы и др.13. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Дополнительный файл 1: Спектральные данные всех соединений в этой рукописи. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Авторы заявляют, что в данном исследовании не было конфликта интересов.