Масштабируемый протокол реакции Бальца-Шимана в реакторе с непрерывным потоком

Реакция Бальца-Шимана является классическим методом замены диазониевой группы фтором путем нагрева ArN₂⁺BF₄⁻ без растворителя ^1,2. Реакция может быть применена к широкому спектру ариламинных субстратов, что делает ее общеприменимым подходом к синтезу ариламинов, которые часто используются для передовых промежуточных продуктов в фармацевтической или тонкой химической промышленности ^2,3. К сожалению, в реакции Бальца-Шимана часто используются суровые условия реакции, и реакция генерирует потенциально взрывоопасные соли арильдиазония 4,5,6,7,8. Другими проблемами, связанными с реакцией Бальца-Шимана, являются образование побочных продуктов в процессе термического разложения и его скромный выход. Чтобы свести к минимуму образование побочных продуктов, термическую дедиазотизацию можно проводить в неполярных растворителях или с использованием аккуратных солей диазония ^9,10, что означает, что соли арилдизана должны быть выделены. Однако диазотизация ароматических аминов, как правило, экзотермическая и быстрая, что является риском, связанным с выделением взрывоопасной диазония соли, особенно при крупномасштабном производстве.

В последние годы технологии синтеза непрерывного потока помогли преодолеть проблемы безопасности, связанные с реакциями Бальца-Шимана^11,12. Хотя существует несколько примеров диазотизации ароматических аминов с использованием непрерывных микрореакторов для дезаминирования в позициях пара-арил-хлоридов, 5-азодий и хлорсульфонилирования, эти вклады были зарегистрированы только в лабораторном масштабе 13,14,15,16,17. Ю и его коллеги разработали непрерывный киломасштабный процесс синтеза ариломторидов¹⁸. Они показали, что улучшенный тепло- и массообмен системы потока принесет пользу как процессу диазотизации, так и процессу фторирования. Однако они использовали два отдельных реактора с непрерывным потоком; поэтому процессы диазотизации и термического разложения исследовались отдельно. Еще один вклад был опубликован Бухвальдом и его коллегами¹⁹, где они представили гипотезу о том, что если образование продукта происходит через механизм SN2Ar или SN1, то выход может быть улучшен за счет увеличения концентрации источника фтора. Они разработали гибридный процесс реактора с непрерывным перемешиванием (CSTR), в котором соли диазония генерировались и потреблялись непрерывным и контролируемым образом. Тем не менее, эффективность тепло- и массопереноса CSTR недостаточно хороша в качестве трубчатого проточного реактора, и нельзя ожидать, что большой CSTR будет использоваться со взрывоопасными солями диазония в крупномасштабном производстве. Впоследствии Набер и его коллеги разработали полностью непрерывный процесс потока для синтеза 2-фтордаденина из 2,6-диаминопурина²⁰. Они обнаружили, что экзотермическую реакцию Бальца-Шимана легче контролировать непрерывным потоком и что размеры трубки проточного реактора будут влиять на аспекты теплопередачи и контроля температуры - трубчатый реактор с большими размерами показывает положительное улучшение. Тем не менее, эффект масштабирования трубчатого реактора будет заметным, а плохая растворимость полярной соли арильдиазония в органических растворителях является проблематичной для статических трубчатых реакторов, которые сталкиваются с риском засорения. Несмотря на то, что был достигнут значительный прогресс, все еще существуют некоторые проблемы, связанные с крупномасштабными реакциями Бальца-Шимана. Таким образом, разработка усовершенствованного протокола, который обеспечил бы быстрый и масштабируемый доступ к ариломторидам, по-прежнему имеет большое значение.

Проблемы, связанные с крупномасштабной обработкой реакции Бальца-Шимана, включают следующее: (i) тепловую нестабильность накопленного промежуточного диазония в течение короткого периода времени²¹; ii) длительные сроки обработки; и iii) неравномерный нагрев или присутствие воды в фтороборате диазония, приводящее к неконтролируемому термическому разложению и увеличению образования побочных продуктов^22,23. Кроме того, (iv) в некоторых режимах обработки потока по-прежнему требуется выделение промежуточного диазония из-за его низкой растворимости¹⁴, которая затем подается в неконтролируемую реакцию разложения со скоростью. Риска обработки большого количества поточной соли диазония не избежать. Таким образом, существует значительная выгода в разработке стратегии непрерывного потока для решения вышеупомянутых проблем и предотвращения как накопления, так и изоляции нестабильных видов диазония.

Чтобы создать более безопасное производство химических веществ в фармацевтических препаратах, наша группа сосредоточилась на многоступенчатой технологии непрерывного потока. В этой работе мы применяем эту технологию к синтезу Бальца-Шимана в килограммовом масштабе таким образом, чтобы исключить выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию.

ВНИМАНИЕ: Тщательно проверьте свойства и токсичность химических веществ, описанных здесь, для надлежащего химического обращения с соответствующим материалом в соответствии с паспортами безопасности материала (MSDS). Некоторые из используемых химических веществ вредны для здоровья, и необходимо соблюдать особую осторожность. Избегайте вдыхания и контакта с кожей этих материалов. Пожалуйста, носите соответствующие СИЗ в течение всего процесса.

1. Подготовка кормов к протоколу непрерывного потока

1. Купить BF₃· Et_2Oс концентрацией 8,1 ммоль/мл. Маркировка стеклянной бутылки с 2,5 кг BF₃· Et₂O как корм A.
2. Приготовьте раствор субстрата 1 в качестве корма В. Добавьте 12,7 л тетрагидрофурана (ТГФ) в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку со скоростью 150 об/мин, а затем аккуратно добавьте в вышеуказанный сосуд 2-метилпиридин-3-амин (0,5 кг). Визуально проверьте полное растворение. Затем остановите мешалку и переложите раствор в контейнер и пометьте как корм А.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции ТГФ по Карлу Фишеру (КФ) ниже 0,5% мас./мас. Содержание воды влияет на образование побочных продуктов, таких как гидролизованный OH Imp-1; поэтому использовался безводный ТГФ. Если содержание воды в реакционной смеси составляет более 1%, процент побочных продуктов увеличится до 5%. ТГФ с содержанием воды <0,5% является нормальным стандартом, а не строго для безводного стандарта ТГФ.
3. Приготовьте раствор трет-бутилнитрита в качестве корма С. Добавьте 10,7 л ТГФ в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку с умеренными оборотами и добавьте трет-бутилнитрит (0,53 кг) в вышеуказанный сосуд. Перемешивать в течение 10 мин. Затем переложите раствор в контейнер и пометьте его как Feed C.
4. Маркировка контейнера с 25 л гептана как Feed D.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции КФ гептана ниже 0,5%. Гептан играет две роли в этом протоколе: i) разбавлять суспензии соли диазония, которая может замедлить поток газа в процессе разложения диазония; и ii) для удаления неполярных примесей в процессе дистилляции во время первого разделения фаз.
5. Маркируйте контейнер с 2 л ТГФ как Feed E, который будет использоваться в качестве моющего раствора.

2. Настройка оборудования непрерывного потока

1. Подготовьте два модуля микропоточного реактора с внутренним реакционным объемом 9 мл, один динамический смесительный трубчатый реактор с 500 мл внутреннего реакционного объема, один насос с постоянным потоком с головкой насоса из PTFE и три насоса с постоянным потоком с головкой насоса 316 л.
2. Соберите оборудование в соответствии с технологической схемой, показанной на рисунке 1. Перед использованием проверьте механическую целостность всех соединений между насосами, трубопроводами и проточными реакторами.
3. Для насосов настройте следующие скорости потока: насос А при 23,8 мл/мин; насос B при 3,4 мл/мин; насос C при 22,8 мл/мин; и насос D при 50 мл/мин.
4. Поддерживать регулирование температуры путем установки температуры на выходе из оболочки зоны предварительного смешивания и диазониевой соли на уровне -5 °C и температуры выходного отверстия рубашки зоны термического разложения на уровне 60 °C.
5. Для проверки безопасности оборудования и испытания на герметичность выполните следующие действия.
   1. Поместите дозирующие трубопроводы насосов A, B, C и D в бутылочку Feed E. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
   2. Запустите насосы A, B, C и D. Медленно регулируйте противодавление до 3 бар.
   3. Следите за стабильностью каждого насоса и проверяйте все соединения, трубопроводы и реакторы на наличие утечки растворителей.
   4. Наблюдайте за температурой на входе и выходе рубашки в каждой зоне и давлением на входе в режиме реального времени каждого насоса и проверьте, находятся ли они в пределах целевых диапазонов.
   5. Остановите насосы A, B, C и D через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.

3. Непрерывная обработка реакции потока

1. Поместите дозирующие трубопроводы A, B, C и D в насосы A, B, C и D соответственно. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
2. Запускайте насосы A и B одновременно и записывайте время. Запустите насос C через 30 с и насос D через 8 мин.
3. Поместите разгрузочный трубопровод в сосуд для сбора продукта через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.
4. Наблюдайте и записывайте температуру каждой зоны и давление каждого насоса.
5. Поместите дозирующий трубопровод B в подачу E по завершении перекачки корма B.
6. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов. Поместите дозирующие трубопроводы A, C и D в бутылку Feed E.
7. Остановите насосы A, B, C и D через 10 минут процесса промывки.

4. Дистилляция органических растворителей

1. Отрегулируйте значение pH до 1-2, добавив 4 M HCl в сосуд для сбора продукта при 20-30 °C.
2. Отделите водный слой на промежуточный сосуд.
   ПРИМЕЧАНИЕ: После добавления 4 M HCl для корректировки значения pH в сосуде есть два слоя. Продукт подкисляли в виде гидрохлоридной соли, которая может быть растворена в нижнем водном слое, в то время как некоторые неполярные примеси растворялись в верхнем гептановом слое.
3. Отрегулируйте значение pH вышеуказанного выделенного водного слоя до 9-10, добавив 20% NaOH водной воды при 20-30 °C.
4. Добавьте трет-бутилметиловый эфир (5,4 л) в вышеуказанный сосуд.
5. Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
6. Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Соберите органический слой в контейнер и выгрузите водный слой в сосуд сепаратора.
7. Добавьте тер-бутилметиловый эфир (4,6 л) в сосуд сепаратора.
8. Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
9. Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Держите органический слой в сосуде сепаратора и соберите водный слой в контейнер для отходов.
10. Добавьте первую часть отделенного органического слоя в сосуд сепаратора.
11. Промыть комбинированную органическую фазу с 4% лимонной кислотой до рН 4-5.
12. Разделите вышеуказанную смесь и переложите органический слой на дистилляционное оборудование.
13. Дистиллируйте органические растворители при 1 атм и 60 °C, а затем вакуумную дистилляцию (25 мм рт.ст.) при 60 °C для получения продукта.

Модельная реакция показана на рисунке 2. 2-метилпиридин-3-амин (соединение 1 на фиг.2) был выбран в качестве исходного материала для получения 2-метилпиридин-3-фторида (соединение 3 на фиг.2) посредством реакции Бальца-Шимана. Экспериментальные параметры систематически исследовались по изменяющейся температуре реакции и времени пребывания. Корм А составляет 0,35 М2-метилпиридин-3-амин в ТГФ. Корм B является чистым BF3· Et2Oпри концентрации 8,1 М. Подача A и подача B были впервые введены в модуль микропотока предварительного смешивания и охлаждения. Затем подачу С загружали в реактор с динамически смешанным потоком для слияния с предварительно смешанным соединением 1 и BF3· Et2O для поколения солей диазония. Твердое вещество было достаточно диспергировано до суспензионного состояния в динамическом трубчатом реакторе без блокировки трубы. Молярное соотношение соединения 1:BF3· Et2O: трет-бутилнитрит равен 1:3.4:1.2. Наконец, суспензия диазония была подана в реактор микропотока термического разложения. Корм D загружали в зону термического разложения одновременно с суспензией диазония. Общая смесь собиралась в сосуд для сбора продукта. Дальнейшая очистка проводилась пакетным способом.

По сравнению с результатами партии (показанными в таблице 3) температуру реакции экспериментов с потоком успешно контролировали при 10 °C при получении сырого продукта с чистотой ВЭЖХ >70% (таблица 1, запись 5), которая была выше, чем та, которая была получена при периодической обработке (таблица 3 и дополнительный файл 1). Основными примесями, образующимися в реакции, являются гидролизованный продукт/арилгидроксид, называемый imp-1, и восстановленный материал, называемый imp-2 (дополнительный файл 1 и дополнительный файл 2). Обычно образуется имп-1 из влаги в реакционной системе. Поэтому спецификацию содержания воды в растворителе и сорастворителе установили ниже 0,5%. Типичным экспериментальным процессом партии была реакция образования диазония, проводимая в сухом ТГФ. К перемешиваемому раствору 1 (10 г, 89,0 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -10 °С под аргоном, ДП3· Et 2O (38,18 г, 266 ммоль) добавляли по каплям. Через 0,5 ч t-БуНО2 (10,17 г, 98 ммоль) добавляли по каплям при сохранении внутренней температуры от -20 до -10 °C. Твердые осадки образовывались через 1 ч. Твердое вещество медленно переносили в 150 мл н-гептана при 60 °C (примечание по безопасности: избегайте выделения твердого вещества; эксперименты в небольших масштабах показали, что оно нестабильно при температуре от 0 °C до комнатной температуры). Остаток делили между органическими растворителями и HCl (1 М акт., 50 мл). Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали. Почти 6,1 г красновато-коричневой маслянистой жидкости было получено с выходом 60%, проанализированной с помощью MS, 1H ЯМР и 9F ЯМР (Дополнительный файл 3, Дополнительный файл 4 и Дополнительный файл 5).

Почти 98% конверсии было достигнуто в течение 10-минутного времени пребывания, когда скорость потока составляет 50 мл/мин (сумма подачи от А до С; Таблица 2, позиция 2). Увеличение расхода с 50 мл/мин до 100 мл/мин приведет к тому, что в реакции останется много исходного материала (таблица 2, запись 3). Снижение расхода может привести к полному расходу исходного материала (таблица 2, запись 1), но эффективность производства будет ограничена. Поэтому для масштабирования производства с суточной производительностью 72 л/сут выбран расход 50 мл/мин.

Рисунок 1: Блок-схема непрерывной обработки потока. Существует три зоны: премиксирование, образование диазония и зона термического разложения. Внутренний объем каждого реактора составляет 9 мл, 500 мл и 9 мл соответственно. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Рисунок 2: Синтез 2-метилпиридина-3-фторида из 2-метилпиридина-3-амина посредством реакции Бальца-Шимана. В процессе образуются две основные примеси, одна из которых является побочным продуктом гидролиза imp-1, а другая - восстановленным побочным продуктом imp-2. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Таблица 1: Температурное воздействие процесса образования диазония. Стандартные скорости потока насосов A, B, C и D составляют 23,8 мл/мин, 3,4 мл/мин, 22,8 мл/мин и 50,0 мл/мин соответственно. Время пребывания указано следующим образом: зона предварительного смешивания 20 с, зона образования диазония 600 с и зона теплового разложения 5,4 с. Температура реакции термического разложения составляет 60 °C.

Таблица 2: Влияние на время пребывания процессов диазотизации и термического разложения. Расход в зоне диазотизации представляет собой сумму подач от А до С. Стандартная температура реакции составляет 0 °C. Внутренний объем зоны диазотизации составляет 500 мл, а зоны термического разложения – 9 мл.

Таблица 3: Сравнение пакетных и поточных процессов. Результаты МПК отображаются в Дополнительном файле 1 и Дополнительном файле 2. Сокращения: IPC = Управление в процессе, ВЭЖХ = Высокоэффективная жидкостная хроматография, Imp = Примесь.

Дополнительный файл 1: Результаты Фторирования МПК ВЭЖХ в периодическом процессе. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный файл 2: Результаты Фторирования ВЭЖХ МПК в процессе потока. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный файл 3: Спектр MS 3. MS (ESI), м/з рассчитан - 112,05 (М+Н)+ и обнаружен - 112,07. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный файл 4: Спектр ЯМР 1Ч 3. 400 МГц в CDCl3: δ8.32 (dt, J = 4.8, 1.5 Гц, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Гц, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 2.55 (d, J = 3.0 Гц, 3H). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный файл 5: ЯМР 19F спектра 3. 376,5 МГц в CDCl3: δ-124,10. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Ни один из авторов этого протокола не имеет каких-либо конкурирующих финансовых интересов или конфликта интересов.