Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Методическая статья

Масштабируемый протокол реакции Бальца-Шимана в реакторе с непрерывным потоком

4.3K просмотров

⸱

DOI:

10.3791/64937

⸱

10 февраля 2023 г.

 ,  ,  ,  ,  , 
1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

В этой статье

Краткое содержание

Представлен подробный масштабируемый протокол непрерывного потока для синтеза арилфторида из ариламина через реакцию Бальца-Шимана.

Аннотация

Спрос на ароматические фториды неуклонно растет в фармацевтической и тонкой химической промышленности. Реакция Бальца-Шимана представляет собой простую стратегию получения арилфторидов из ариламинов путем получения и конверсии промежуточных продуктов тетрафторбората диазония. Тем не менее, существуют значительные риски безопасности при обращении с солями арилдиазония при масштабировании. Чтобы свести к минимуму опасность, мы представляем протокол непрерывного потока, который был успешно выполнен в килограммовом масштабе, который исключает выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию. Процесс диазотизации выполняли при 10 °C со временем пребывания 10 мин, за которым следовал процесс фторирования при 60 °C со временем пребывания 5,4 с выходом около 70%. Время реакции было значительно сокращено благодаря внедрению этой многоступенчатой системы непрерывного потока.

Введение

Реакция Бальца-Шимана является классическим методом замены диазониевой группы фтором путем нагрева ArN2+BF4− без растворителя 1,2. Реакция может быть применена к широкому спектру ариламинных субстратов, что делает ее общеприменимым подходом к синтезу ариламинов, которые часто используются для передовых промежуточных продуктов в фармацевтической или тонкой химической промышленности 2,3. К сожалению, в реакции Бальца-Шимана часто используются суровые условия реакции, и реакция генерирует потенциально взрывоопасные соли арильдиазония 4,5,6,7,8. Другими проблемами, связанными с реакцией Бальца-Шимана, являются образование побочных продуктов в процессе термического разложения и его скромный выход. Чтобы свести к минимуму образование побочных продуктов, термическую дедиазотизацию можно проводить в неполярных растворителях или с использованием аккуратных солей диазония 9,10, что означает, что соли арилдизана должны быть выделены. Однако диазотизация ароматических аминов, как правило, экзотермическая и быстрая, что является риском, связанным с выделением взрывоопасной диазония соли, особенно при крупномасштабном производстве.

В последние годы технологии синтеза непрерывного потока помогли преодолеть проблемы безопасности, связанные с реакциями Бальца-Шимана11,12. Хотя существует несколько примеров диазотизации ароматических аминов с использованием непрерывных микрореакторов для дезаминирования в позициях пара-арил-хлоридов, 5-азодий и хлорсульфонилирования, эти вклады были зарегистрированы только в лабораторном масштабе 13,14,15,16,17. Ю и его коллеги разработали непрерывный киломасштабный процесс синтеза ариломторидов18. Они показали, что улучшенный тепло- и массообмен системы потока принесет пользу как процессу диазотизации, так и процессу фторирования. Однако они использовали два отдельных реактора с непрерывным потоком; поэтому процессы диазотизации и термического разложения исследовались отдельно. Еще один вклад был опубликован Бухвальдом и его коллегами19, где они представили гипотезу о том, что если образование продукта происходит через механизм SN2Ar или SN1, то выход может быть улучшен за счет увеличения концентрации источника фтора. Они разработали гибридный процесс реактора с непрерывным перемешиванием (CSTR), в котором соли диазония генерировались и потреблялись непрерывным и контролируемым образом. Тем не менее, эффективность тепло- и массопереноса CSTR недостаточно хороша в качестве трубчатого проточного реактора, и нельзя ожидать, что большой CSTR будет использоваться со взрывоопасными солями диазония в крупномасштабном производстве. Впоследствии Набер и его коллеги разработали полностью непрерывный процесс потока для синтеза 2-фтордаденина из 2,6-диаминопурина20. Они обнаружили, что экзотермическую реакцию Бальца-Шимана легче контролировать непрерывным потоком и что размеры трубки проточного реактора будут влиять на аспекты теплопередачи и контроля температуры - трубчатый реактор с большими размерами показывает положительное улучшение. Тем не менее, эффект масштабирования трубчатого реактора будет заметным, а плохая растворимость полярной соли арильдиазония в органических растворителях является проблематичной для статических трубчатых реакторов, которые сталкиваются с риском засорения. Несмотря на то, что был достигнут значительный прогресс, все еще существуют некоторые проблемы, связанные с крупномасштабными реакциями Бальца-Шимана. Таким образом, разработка усовершенствованного протокола, который обеспечил бы быстрый и масштабируемый доступ к ариломторидам, по-прежнему имеет большое значение.

Проблемы, связанные с крупномасштабной обработкой реакции Бальца-Шимана, включают следующее: (i) тепловую нестабильность накопленного промежуточного диазония в течение короткого периода времени21; ii) длительные сроки обработки; и iii) неравномерный нагрев или присутствие воды в фтороборате диазония, приводящее к неконтролируемому термическому разложению и увеличению образования побочных продуктов22,23. Кроме того, (iv) в некоторых режимах обработки потока по-прежнему требуется выделение промежуточного диазония из-за его низкой растворимости14, которая затем подается в неконтролируемую реакцию разложения со скоростью. Риска обработки большого количества поточной соли диазония не избежать. Таким образом, существует значительная выгода в разработке стратегии непрерывного потока для решения вышеупомянутых проблем и предотвращения как накопления, так и изоляции нестабильных видов диазония.

Чтобы создать более безопасное производство химических веществ в фармацевтических препаратах, наша группа сосредоточилась на многоступенчатой технологии непрерывного потока. В этой работе мы применяем эту технологию к синтезу Бальца-Шимана в килограммовом масштабе таким образом, чтобы исключить выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

ВНИМАНИЕ: Тщательно проверьте свойства и токсичность химических веществ, описанных здесь, для надлежащего химического обращения с соответствующим материалом в соответствии с паспортами безопасности материала (MSDS). Некоторые из используемых химических веществ вредны для здоровья, и необходимо соблюдать особую осторожность. Избегайте вдыхания и контакта с кожей этих материалов. Пожалуйста, носите соответствующие СИЗ в течение всего процесса.

1. Подготовка кормов к протоколу непрерывного потока

  1. Купить BF3· Et2Oс концентрацией 8,1 ммоль/мл. Маркировка стеклянной бутылки с 2,5 кг BF3· Et2O как корм A.
  2. Приготовьте раствор субстрата 1 в качестве корма В. Добавьте 12,7 л тетрагидрофурана (ТГФ) в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку со скоростью 150 об/мин, а затем аккуратно добавьте в вышеуказанный сосуд 2-метилпиридин-3-амин (0,5 кг). Визуально проверьте полное растворение. Затем остановите мешалку и переложите раствор в контейнер и пометьте как корм А.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции ТГФ по Карлу Фишеру (КФ) ниже 0,5% мас./мас. Содержание воды влияет на образование побочных продуктов, таких как гидролизованный OH Imp-1; поэтому использовался безводный ТГФ. Если содержание воды в реакционной смеси составляет более 1%, процент побочных продуктов увеличится до 5%. ТГФ с содержанием воды <0,5% является нормальным стандартом, а не строго для безводного стандарта ТГФ.
  3. Приготовьте раствор трет-бутилнитрита в качестве корма С. Добавьте 10,7 л ТГФ в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку с умеренными оборотами и добавьте трет-бутилнитрит (0,53 кг) в вышеуказанный сосуд. Перемешивать в течение 10 мин. Затем переложите раствор в контейнер и пометьте его как Feed C.
  4. Маркировка контейнера с 25 л гептана как Feed D.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции КФ гептана ниже 0,5%. Гептан играет две роли в этом протоколе: i) разбавлять суспензии соли диазония, которая может замедлить поток газа в процессе разложения диазония; и ii) для удаления неполярных примесей в процессе дистилляции во время первого разделения фаз.
  5. Маркируйте контейнер с 2 л ТГФ как Feed E, который будет использоваться в качестве моющего раствора.

2. Настройка оборудования непрерывного потока

  1. Подготовьте два модуля микропоточного реактора с внутренним реакционным объемом 9 мл, один динамический смесительный трубчатый реактор с 500 мл внутреннего реакционного объема, один насос с постоянным потоком с головкой насоса из PTFE и три насоса с постоянным потоком с головкой насоса 316 л.
  2. Соберите оборудование в соответствии с технологической схемой, показанной на рисунке 1. Перед использованием проверьте механическую целостность всех соединений между насосами, трубопроводами и проточными реакторами.
  3. Для насосов настройте следующие скорости потока: насос А при 23,8 мл/мин; насос B при 3,4 мл/мин; насос C при 22,8 мл/мин; и насос D при 50 мл/мин.
  4. Поддерживать регулирование температуры путем установки температуры на выходе из оболочки зоны предварительного смешивания и диазониевой соли на уровне -5 °C и температуры выходного отверстия рубашки зоны термического разложения на уровне 60 °C.
  5. Для проверки безопасности оборудования и испытания на герметичность выполните следующие действия.
    1. Поместите дозирующие трубопроводы насосов A, B, C и D в бутылочку Feed E. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
    2. Запустите насосы A, B, C и D. Медленно регулируйте противодавление до 3 бар.
    3. Следите за стабильностью каждого насоса и проверяйте все соединения, трубопроводы и реакторы на наличие утечки растворителей.
    4. Наблюдайте за температурой на входе и выходе рубашки в каждой зоне и давлением на входе в режиме реального времени каждого насоса и проверьте, находятся ли они в пределах целевых диапазонов.
    5. Остановите насосы A, B, C и D через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.

3. Непрерывная обработка реакции потока

  1. Поместите дозирующие трубопроводы A, B, C и D в насосы A, B, C и D соответственно. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
  2. Запускайте насосы A и B одновременно и записывайте время. Запустите насос C через 30 с и насос D через 8 мин.
  3. Поместите разгрузочный трубопровод в сосуд для сбора продукта через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.
  4. Наблюдайте и записывайте температуру каждой зоны и давление каждого насоса.
  5. Поместите дозирующий трубопровод B в подачу E по завершении перекачки корма B.
  6. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов. Поместите дозирующие трубопроводы A, C и D в бутылку Feed E.
  7. Остановите насосы A, B, C и D через 10 минут процесса промывки.

4. Дистилляция органических растворителей

  1. Отрегулируйте значение pH до 1-2, добавив 4 M HCl в сосуд для сбора продукта при 20-30 °C.
  2. Отделите водный слой на промежуточный сосуд.
    ПРИМЕЧАНИЕ: После добавления 4 M HCl для корректировки значения pH в сосуде есть два слоя. Продукт подкисляли в виде гидрохлоридной соли, которая может быть растворена в нижнем водном слое, в то время как некоторые неполярные примеси растворялись в верхнем гептановом слое.
  3. Отрегулируйте значение pH вышеуказанного выделенного водного слоя до 9-10, добавив 20% NaOH водной воды при 20-30 °C.
  4. Добавьте трет-бутилметиловый эфир (5,4 л) в вышеуказанный сосуд.
  5. Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
  6. Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Соберите органический слой в контейнер и выгрузите водный слой в сосуд сепаратора.
  7. Добавьте тер-бутилметиловый эфир (4,6 л) в сосуд сепаратора.
  8. Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
  9. Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Держите органический слой в сосуде сепаратора и соберите водный слой в контейнер для отходов.
  10. Добавьте первую часть отделенного органического слоя в сосуд сепаратора.
  11. Промыть комбинированную органическую фазу с 4% лимонной кислотой до рН 4-5.
  12. Разделите вышеуказанную смесь и переложите органический слой на дистилляционное оборудование.
  13. Дистиллируйте органические растворители при 1 атм и 60 °C, а затем вакуумную дистилляцию (25 мм рт.ст.) при 60 °C для получения продукта.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Модельная реакция показана на рисунке 2. 2-метилпиридин-3-амин (соединение 1 на фиг.2) был выбран в качестве исходного материала для получения 2-метилпиридин-3-фторида (соединение 3 на фиг.2) посредством реакции Бальца-Шимана. Экспериментальные параметры систематически исследовались по изменяющейся температуре реакции и времени пребывания. Корм А составляет 0,35 М2-метилпиридин-3-амин в ТГФ. Корм B является чистым BF3<...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Протокол непрерывного потока реакции Бальца-Шимана был успешно выполнен с помощью комбинации микроканального проточного реактора и реактора с динамически смешанным потоком. Эта стратегия имеет ряд преимуществ по сравнению с периодическим процессом: (i) безопаснее при контролируемом образовании солей диазония; ii) он более поддается более высокой температуре реакции, 10°С по сравнению с -20°С; и iii) он более эффективен без выделения промежуточного диазония, состоящего из двух этапов в одном непрерывном процессе. В частно...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Ни один из авторов этого протокола не имеет каких-либо конкурирующих финансовых интересов или конфликта интересов.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить за поддержку Шэньчжэньской научно-технической программы (грант No KQTD20190929172447117).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
2-метилпиридин-3-аминRaffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008ВЭЖХ: >98%, вода по KF ≤ 0,5%
316 л поршневой насос постоянного расходаOushisheng (Beijing) Technology Co., LtdDP-S200
BF3. Et2OWhmall.comB802217
лимонной кислотойTitan Technology Co., LtdG83162G
кон. HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M   
Динамически смешанный проточный реакторAutichem LtdDM500316L reator с 500 мл внутреннего объема
HeptaneShenzhen HuachangHCH606Water by KF ≤ 0,5%
Микропроточный реакторCorning Reactor Technology Co.,LtdG1 GalssAFR Стеклянный модуль с 9 мл внутреннего объема
ПТФЭ поршневой насос постоянного расходаSanotac ChinaMPF1002C
гидроксид натрияFoshang Xilong Huagong1010310101700
трет-бутилметиловый эфирTitan Technology Co., Ltd01153694
трет-бутил нитритныеWhmall.comXS22030900060
TetrahydrofuranTitan Technology Co., Ltd1152930Water by KF ≤ 0,5%

Ссылки

  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
  3. Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
  4. Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
  5. Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).
  6. Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
  7. Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
  8. Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
  9. Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
  10. Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
  11. Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
  12. Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
  13. Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
  14. Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
  15. Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
  16. Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
  17. Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
  18. Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
  19. Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
  20. David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
  21. He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
  22. Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
  23. Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

Масштабируемый протокол реакции Бальца-Шимана в реакторе с непрерывным потоком
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.