Методическая статья

Сверхэкспрессия тропомодулина 3 в качестве маркера резистентности к платине и иммунной инфильтрации при раке яичников

3.4K просмотров

⸱

DOI:

10.3791/65841

⸱

2 августа 2024 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Clinic, School of Medicine, Yangzhou Polytechnic College, 2Department of Nuclear Medicine, Huangshi Central Hospital, Affiliated Hospital of Hubei Institute of Technology, 3School of Biology and Engineering, Guizhou Medical University, 4Hemorheology Center, Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

Тропомодулин-3 (TMOD3) в последние годы все чаще изучается в опухолях. Это исследование является первым, в котором сообщается, что TMOD3 высоко экспрессируется при раке яичников и тесно связан с резистентностью к платине и иммунной инфильтрацией. Эти результаты могут помочь улучшить терапевтические результаты при раке яичников.

Аннотация

Цитоскелет играет важную роль в резистентности к платине при раке яичников. Тропомодулин-3 (TMOD3) имеет решающее значение в развитии многих опухолей, но его роль в лекарственной устойчивости рака яичников остается неизученной. Анализируя данные из баз данных Gene Expression Omnibus (GEO), The Cancer Genome Atlas (TCGA) и Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), в этом исследовании сравнивалась экспрессия TMOD3 в раке яичников и нормальных тканях, а также изучалась экспрессия TMOD3 после лечения платиной при чувствительном к платине и резистентном к платине раке яичников. Метод Каплана-Мейера был использован для оценки влияния TMOD3 на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациенток с раком яичников. МикроРНК (микроРНК), нацеленные на TMOD3, были предсказаны с помощью TargetScan и проанализированы с помощью базы данных TCGA. Для определения взаимосвязи между экспрессией TMOD3 и иммунной инфильтрацией были использованы Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) и интегрированный портал репозитория для взаимодействия опухоли и иммунной системы (TISIDB). Сети коэкспрессии TMOD3 при раке яичников были изучены с помощью LinkedOmics, инструмента поиска для извлечения взаимодействующих генов/белков (STRING) и биоинформатики базы данных для аннотаций, визуализации и интегрированных открытий (DAVID). Результаты показали, что TMOD3 был высоко экспрессирован при раке яичников и был связан с классификацией, стадированием и метастазированием рака яичников. Экспрессия TMOD3 была значительно снижена в клетках рака яичников, получавших платину, и у пациентов. Тем не менее, экспрессия TMOD3 была выше в платинорезистентных клетках и тканях рака яичников по сравнению с чувствительными к платине. Более высокая экспрессия TMOD3 была в значительной степени связана с более низкими ОВ и ВБП у пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию на основе платины. Посттранскрипционная регуляция, опосредованная микроРНК, вероятно, ответственна за высокую экспрессию TMOD3 в раке яичников и платинорезистентных тканях яичников. Экспрессия мРНК TMOD3 была связана с иммунной инфильтрацией при раке яичников. Эти результаты указывают на то, что TMOD3 высоко экспрессируется при раке яичников и тесно связан с резистентностью к платине и иммунной инфильтрацией.

Введение

Рак яичников занимает второе место в мире по смертности от гинекологических опухолей1. На основе гистопатологии его можно классифицировать на три типа: герминоглеточные, гонадные, мезенхимальные и эпителиальные опухоли, из которых 90% пациентов относятся к эпителиальному раку яичников. Факторы риска, связанные с раком яичников, включают стойкую овуляцию, повышенное воздействие гонадотропина и воспалительные цитокины2. Более 75% случаев рака яичников не выявляются до поздних стадий, что приводит к отсутствию эффективного лечения. Пациенты с прогрессирующим раком яичников имеют плохой прогноз, с менее чем 20% от 5-летней выживаемости, несмотря на новые схемы химиотерапии, такие как внутрибрюшинное введение и таргетная терапия. Стандартное лечение рака яичников в основном состоит из операции по резекции опухоли с последующей химиотерапией такими препаратами, как платина и паклитаксел. Тем не менее, рецидив опухоли происходит примерно в 70% случаев1. Цисплатин оказывает свое терапевтическое действие, препятствуя репликации и транскрипции ДНК, и в настоящее время является агентом первой линии в химиотерапии рака яичников. Тем не менее, значительная часть пациентов с раком яичников устойчивы к платине3. Множественные клеточные процессы, такие как отток лекарств, клеточная детоксикация, репарация ДНК, апоптоз и аутофагия, имеют решающее значение для резистентности к платине в клетках рака яичников 4,5,6.

Изменение в цитоскелете является важным механизмом, влияющим на резистентность к платине при раке яичников. Недавно сообщалось, что гены, связанные с цитоскелетом, обычно экспрессируются аберрантно, а актиновый цитоскелет значительно модифицируется в присутствии цисплатин-индуцированного апоптоза. Многие исследования показали, что цисплатин модулирует наномеханику клеток рака яичников. Клеточная жесткость чувствительных клеток увеличивается с применением платины в зависимости от дозы, в основном за счет нарушения полимеризации актина. Напротив, резистентные к цисплатину клетки не показали существенных изменений в жесткости клеток после лечения цисплатином8. Кроме того, модули Юнга для цисплатин-чувствительных раковых клеток яичников были ниже, что было выявлено с помощью атомно-силовой микроскопии. Напротив, цисплатин-резистентные раковые клетки яичников демонстрируют цитоскелет, характеризующийся длинными стрессовыми волокнами актина. Ингибирование Rho GTPase снижает жесткость и повышает чувствительность к цисплатину в этих резистентных клетках. И наоборот, активация Rho GTPase в чувствительных к цисплатину клетках увеличивает жесткость клеток и снижает их чувствительность к цисплатину9. РНК-связывающий белок с множественным сплайсингом (RBPMS), ген-супрессор опухолей, снижает резистентность к цисплатину в клетках рака яичников, регулируя экспрессию белка в цитоскелетной сети и поддерживая клеточную целостность10. Актиновые стрессовые волокна более выражены в клетках A2780/CP по сравнению с клетками A2780. Развитие лекарственной устойчивости в клетках рака яичников вызывает обширную реорганизацию актинового цитоскелета, тем самым влияя на клеточные механические свойства, подвижность и внутриклеточный транспорт лекарственных препаратов11.

TMOD3 представляет собой цитоскелет-регуляторный белок, который предотвращает деполимеризацию актина путем закрытия медленно растущих (заостренных) концов актиновых филаментов12. TMOD3 играет различные роли в разных типах клеток, регулируя динамику актина, и участвует в различных процессах, таких как содействие формированию клетки, миграции клеток и сокращению мышц. Было показано, что делеция TMOD3 у мышей приводит к гибели эмбриона в E14,5-E18,5, что позволяет предположить, что TMOD3 может быть критическим фактором в эмбриональном развитии13. Основываясь на своих биологических функциях в стволовых клетках и клетках-предшественниках, TMOD3 может играть важную роль в прогрессировании опухоли. При гепатоцеллюлярной карциноме TMOD3 способствует росту, инвазии и миграции клеток гепатоцеллюлярной карциномы путем активации сигнального пути MAPK/ERK14 и способствует отдаленному метастазированию, активируя путь PI3K-AKT посредством взаимодействия с рецептором эпидермального фактора роста15. MiRNA-490-3p ингибирует пролиферацию и инвазию клеток гепатоцеллюлярной карциномы, нацеливаясь на TMOD316. MiR-145 улучшает радиочувствительность радиационно-резистентного немелкоклеточного рака легкого за счет ингибирования TMOD317. Эксперименты in vitro показали, что TMOD3 опосредует инвазию клеток рака пищевода, регулируя цитоскелет через взаимодействие с гомологом лизилоксидазы 2 (LOXL2)18. Кроме того, протеомный анализ показал, что высокая экспрессия TMOD3 потенциально может опосредовать этопозидную химиорезистентность при раке легких через апоптотический путь19. Хотя TMOD3 все чаще изучается в опухолях в последние годы, до сих пор нет сообщений о роли TMOD3 в развитии рака яичников и химиотерапии.

Это исследование показало, что TMOD3 активируется при раке яичников. Примечательно, что повышенная регуляция TMOD3 была связана с резистентностью к платине. В этом исследовании также оценивалась прогностическая ценность TMOD3 при раке яичников и его корреляция с иммунной инфильтрацией опухоли. Это исследование предполагает, что гиперэкспрессия TMOD3 при раке яичников связана с резистентностью к платине.

Протокол

1. Омнибус экспрессии генов (GEO)

ПРИМЕЧАНИЕ: Экспрессия TMOD3 при раке яичников, при раке яичников, получавших препараты платины, и при лекарственно-устойчивом раке яичников была получена из наборов данных GEO. Типом исследования для всех наборов данных было профилирование экспрессии по массиву, а организмы были Homo sapiens.

  1. Перейдите к базе данных GEO (см. Таблицу материалов) и введите в поисковую строку ключевые слова, такие как TMOD3, рак яичников и лекарственно-устойчивый или присоединение к данным (см. дополнительный рисунок 1A).
  2. Разделите данные на разные группы в поле Определить группу . В меню опций выберите Benjamini and Hochberg (False discovery rate) в поле Применить корректировку к P-значениям , а затем нажмите на analyze в меню GEO2R . Нажмите на «Скачать полную таблицу », чтобы получить результаты.
  3. Исследуйте и стройте графики загруженных данных с помощью программного обеспечения для построения графиков и статистики (см. дополнительный рисунок 1B).
  4. Используйте непарный t-критерий для сравнения между двумя группами.

2. TNMplot

ПРИМЕЧАНИЕ: TNMplot использует данные РНК-секвенирования из репозиториев Атласа генома рака (TCGA), Терапевтических исследований для создания эффективных методов лечения (TARGET) и экспрессии генотипа-тканей (GTEx)20. Экспрессия TMOD3 в нормальных тканях яичников и раке яичников была проанализирована с помощью TNMplot.

  1. Перейдите к веб-инструменту TNMplot (см. Таблицу материалов) и нажмите « Сравнить опухоль и норму».
  2. Вставьте TMOD3 в папку «Выберите ген», а затем выберите «Серозная цистаденокарцинома яичников» в папке «Выберите ткань ».
  3. Нажмите на кнопку «Начать анализ », чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 1C).

3. УАЛКАН

ПРИМЕЧАНИЕ: Портал анализа данных CANcer Университета Алабамы в Бирмингеме (UALCAN) является удобным онлайн-ресурсом для анализа общедоступных данных о раке21. Экспрессия TMOD3 на уровне белка в нормальных тканях и раке яичников по данным CPTAC была проанализирована с помощью UALCAN.

  1. Перейдите в UALCAN (см. Таблицу материалов) и нажмите на меню « Протеомика ».
  2. Вставьте TMOD3 в поле Введите имена генов и выберите рак яичников в поле набора данных CPTAC .
  3. Нажмите кнопку «Исследовать », чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 1D).

4. Прогностический анализ KM-плоттера

ПРИМЕЧАНИЕ: Прогностическое значение TMOD3 при раке яичников было проанализировано с помощью плоттера Каплана Мейера (KM-плоттер), включая общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП)22.

  1. Перейдите к KM-плоттеру (см. Таблицу материалов) и нажмите на кнопку Запустить KM-плоттер для рака яичников.
  2. Вставьте TMOD3 в поле Affy id/Gene symbol .
  3. Выберите Авто выбирать наилучшую границу в разделе Разделить пациентов по коробке.
  4. Выберите содержит платин в опции химиотерапии при проведении анализа прогноза для пациентов, получающих химиотерапию на основе платины.
  5. Выберите TCGA в поле Использовать следующие наборы данных для поля анализа .
  6. Нажмите кнопку Нарисовать график Каплана-Мейера , чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 2).

5. Плоттер ROC

ПРИМЕЧАНИЕ: Плоттер Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) был использован для анализа экспрессии TMOD3 у пациентов с резистентностью или чувствительностью к химиотерапии на основе платины и позволяет проверить интересующий ген в качестве прогностического маркера с помощью кривых ROC. Наборы данных ROC-плоттера на уровне транскриптома в основном взяты из баз данных TCGA и GEO и содержат данные о лечении и ответе 1816 пациентов с раком яичников23.

  1. Перейдите к плоттеру ROC (см. Таблицу материалов) и нажмите на плоттер ROC для рака яичников.
  2. Вставьте TMOD3 в поле Символ гена .
  3. Выберите «Безрецидивная выживаемость через 6 месяцев» в поле «Ответы» и выберите «Платин» в поле «Лечение».
  4. Нажмите кнопку «Рассчитать », чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 3).

6. Анализ мРНК-микроРНК

Примечание: МикроРНК, нацеленные на TMOD3, были предсказаны с помощью TargetScan24, а затем корреляция TMOD3 с этими микроРНК в наборе данных TCGA о раке яичников была проанализирована с помощью cBioportal25. Затем приведенный выше результат был визуализирован с помощью Cytoscape26. Экспрессия микроРНК у пациенток с цисплатин-чувствительным и лекарственно-устойчивым раком яичников была проанализирована с помощью LinkedOmics27.

  1. Перейдите в TargetScan (см. Таблицу материалов) и вставьте TMOD3 в поле Введите символ гена человека (см. дополнительный рисунок 4A).
  2. Перейдите на сайт cBioportal (см. Таблицу материалов).
  3. Выберите набор данных Ovarian Serous Cystadenocarcinoma (TCGA, Nature 2011) и вставьте символы TMOD3 и микроРНК в поле «Введите гены ».
  4. Нажмите кнопку «Отправить запрос », чтобы получить данные о корреляции TMOD3 с микроРНК в наборе данных TCGA по раку яичников (см. дополнительный рисунок 4B), затем визуализируйте результат с помощью Cytoscape (см. Таблицу материалов) (см. дополнительный рисунок 4C).
  5. Перейдите на сайт LinkedOmics (см. Таблицу материалов) и выберите TCGA_OV Пример когорты.
  6. Выберите клинический в поле Выбрать набор данных для поиска и выберите статус платинового в поле Выберите атрибут набора данных для поиска .
  7. Выберите miRNASeq в поле Выбор целевого набора данных и выберите t-критерий в поле Выбор статистического метода.
  8. Нажмите на кнопку «Отправить запрос », чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 4D).

7. Иммуноинфильтрационный анализ

Примечание: База данных Human Protein Atlas (HPA) была использована для анализа распределения TMOD3 в различных иммунных клетках. TIMER – это удобная онлайн-база данных, которая анализирует иммунную инфильтрацию, связанную с множественными типами рака28. В этом исследовании использовался TIMER для анализа взаимосвязи между экспрессией мРНК TMOD3 и чистотой рака яичников, а также инфильтрацией иммунных клеток. TISIDB – это онлайн-портал для взаимодействия опухоли и иммунной системы29. В этом исследовании использовался TISIDB для определения корреляции между TMOD3 и иммуномодуляторами при раке яичников.

  1. Перейдите в HPA (см. Таблицу материалов) и вставьте TMOD3 в поле поиска , затем получите результат.
  2. Выберите «Иммунный», чтобы показать распределение TMOD3 в различных иммунных клетках (см. дополнительный рисунок 5A).
  3. Перейдите в TIMER (см. Таблицу материалов) и вставьте TMOD3 в поле Gene Symbol .
  4. Выберите OV в поле типов рака и нажмите « Отправить », чтобы получить результат (см. дополнительный рисунок 5B).
  5. Перейдите в TISIDB (см. Таблицу материалов) и вставьте TMOD3 в поле «Символ гена ».
  6. Нажмите кнопку «Отправить», чтобы получить результат (см. дополнительный рисунок 5C).

8. Сети коэкспрессии TMOD3 при раке яичников

ПРИМЕЧАНИЕ: Гены, экспрессируемые совместно с TMOD3, были проанализированы с помощью LinkedOmics, а гены TOP50 были отображены с помощью тепловых карт. Гены, взаимодействующие с TMOD3, были предсказаны с помощью STRING30. Затем перекрывающиеся гены были отображены с помощью диаграммы Венна. Перекрывающиеся гены были функционально аннотированы с помощью DAVID31для путей Gene Ontology Biological Process (GO-BP), Gene Ontology Cellular Component (GO-CC), Gene Ontology Molecular Function (GO-MF) и Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

  1. Перейдите на сайт LinkedOmics и выберите TCGA_OV Пример когорты.
  2. Выберите RNAseq в поле Выбрать набор данных для поиска и Выберите целевой набор данных .
  3. Нажмите « Отправить запрос », чтобы получить результаты генов, экспрессируемых совместно с TMOD3.
  4. Перейдите в раздел STRING (см. Таблицу материалов) и вставьте TMOD3 в поле «Название белка ».
  5. Выберите homo sapiens в поле «Организмы» и нажмите на кнопку «Поиск », чтобы получить результат (см. дополнительный рисунок 6).
  6. Перейдите в раздел DAVID (см. Таблицу материалов).
  7. Вставьте перекрывающиеся гены в поле Введите список генов и выберите ENSEMBL _GENE_SYMBOL в поле Выбрать идентификатор .
  8. Нажмите на кнопку «Отправить список », чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 7).

9. База данных CTD

Примечание: База данных CTD является новым инструментом для анализа взаимосвязей между химией, генами, фенотипами, болезнямии окружающей средой. База данных CTD прогнозирует препараты, нацеленные на TMOD3. Затем база данных PubChem используется для определения окончательной молекулярной структуры препарата.

  1. Перейдите в базу данных CTD (см. Таблицу материалов) и выберите Химический - Запрос на взаимодействие генов в меню Поиск .
  2. Вставьте TMOD3 в поле GENE и нажмите кнопку «Поиск », чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 8).
  3. Перейдите в базу данных PubChem (см. Таблицу материалов) и введите лекарства в поле поиска , чтобы получить результаты (см. дополнительный рисунок 9).

Результаты

Экспрессия TMOD3 при раке яичников
Во-первых, база данных GEO показала, что уровни экспрессии мРНК TMOD3 были повышены в наборах данных микрочипов GSE51088 и GSE66957 (рис. 1A, B). TMOD3 также был высоко экспрессирован при раке яичников по сравнению с нормальными тканями яичников с помощью веб-инструмента TNMplot (рис. 1C). Анализ данных CPTAC с помощью веб-инструмента UALCAN показал, что уровень белка TMOD3 также был значительно выше при раке яичников, чем в нормальных тканях яичников (рис. 1D). Кроме того, GSE53963 набора данных GEO показал, что экспрессия TMOD3 была значительно выше при раке яичников 4 степени, чем при 2 и 3 степени (рисунок 1E), а набор данных GSE23554 показал, что уровни TMOD3 были выше у пациенток с раком яичников 3 стадии, чем у пациентов с 1 и 2 стадиями (рисунок 1F). Кроме того, набор данных GSE131978 показал, что экспрессия TMOD3 также была значительно выше в тканях рака яичников с метастазированием, чем в тканях без метастазирования (рис. 1G). Эти результаты свидетельствуют о том, что TMOD3 может влиять на прогрессирование рака яичников.

Влияние платины на экспрессию TMOD3 при раке яичников
Химиотерапия является важным фактором, влияющим на прогрессирование рака яичников33. Чтобы выяснить, влияет ли TMOD3 на прогрессирование рака яичников, влияя на химиотерапию, в этом исследовании сначала наблюдалось, изменяется ли экспрессия TMOD3 при раке яичников при лечении химиотерапевтическими препаратами. GSE47856 набор данных показал, что уровень экспрессии TMOD3 снижался после лечения цисплатином в клеточной линии CH1 рака яичников (рис. 2A). Набор данных GSE49577 показал, что экспрессия мРНК TMOD3 была ниже у мышей с раком яичников, получавших ксенотрансплантат, получавших карбоплатин, чем у необработанных (рис. 2B). Кроме того, набор данных GSE63885 также показал, что экспрессия TMOD3 была значительно снижена после химиотерапии на основе платины у пациентов с раком яичников, которые были высокочувствительны к платине, по сравнению с пациентами с раком яичников, которые не лечились химиотерапией, но не было никакой разницы у пациентов с раком яичников, которые были умеренно чувствительны к платине (рис. 2C). Вышеуказанные результаты свидетельствуют о том, что TMOD3 является возможной мишенью для платины.

Экспрессия TMOD3 при чувствительном к платине или резистентном раке яичников
Основываясь на вышеуказанных результатах, в этом исследовании была выдвинута гипотеза о том, что высокая экспрессия TMOD3 при раке яичников может влиять на прогрессирование рака яичников путем регуляции резистентности к платине. Таким образом, в этом исследовании впервые была изучена экспрессия TMOD3 в лекарственно-устойчивых клеточных линиях или раковых тканях пациента с помощью нескольких наборов данных GEO. Как GSE15372, так и GSE33482 наборы данных показали, что экспрессия TMOD3 в устойчивой к цисплатину клеточной линии рака яичников a2780 была значительно выше, чем в группе, чувствительной к цисплатину (рис. 3A, B). Набор данных GSE45553 показал, что экспрессия TMOD3 в сфероидах цисплатин-резистентного рака яичников была значительно выше, чем в группе, чувствительной к цисплатину (рис. 3C). Наконец, всесторонний анализ пациентов с химиотерапией рака яичников TCGA и GEO с использованием плоттера ROC показал, что экспрессия TMOD3 была значительно выше у пациентов с раком яичников с резистентностью к платине, чем у пациентов с чувствительностью к платине. Кроме того, ROC-кривая показала TMOD3 в качестве маркера для определения резистентности к платине при раке яичников (рис. 3E). Вышеуказанные результаты свидетельствуют о том, что высокая экспрессия TMOD3 может играть важную роль в резистентности к платине при раке яичников.

Влияние экспрессии TMOD3 на выживаемость пациентов с раком яичников
Прогностический анализ пациентов с раком яичников TCGA с помощью инструмента KM-plotter показал, что высокая экспрессия мРНК TMOD3 была в значительной степени связана с низкой ОВ и ВБП у пациентов с общим числом или пациентами, получавшими лечение платиной (рис. 4). Интересно, что ВБП у пациентов с лечением платиной была более значимой, чем у пациентов в целом (Рисунок 4D). Поскольку ВБП является лучшим индикатором результатов лечения, чем ОВ, прогностический анализ еще раз демонстрирует критическую роль TMOD3 у пациентов с химиотерапией на основе платины при раке яичников.

Анализ мРНК-микроРНК TMOD3 при раке яичников
Посттранскрипционная регуляция, опосредованная микроРНК, является важным механизмом, влияющим на экспрессию генов. Функция гена может быть предсказана на основе функции микроРНК, нацеленных нанего34. Чтобы изучить возможный механизм повышенной экспрессии TMOD3 при раке яичников, с помощью прогнозирования TargetScan была идентифицирована двадцать одна микроРНК, нацеленная на TMOD3. Их корреляция с TMOD3 также была подтверждена в образцах рака яичников TCGA (рис. 5A). Было показано, что все они опосредуют химиорезистентность опухоли, и большинство из них (17/21) связаны с резистентностью к цисплатину при раке яичников 35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48, кроме has-miR-301a-3p, has-miR -301b-3p, has-miR-365a-5p и has-miR-365b-5p. Кроме того, анализ образцов рака яичников TCGA показал, что как has-miR-454-3p, так и has-miR-133a-3p наиболее значимо отрицательно коррелировали с экспрессией TMOD3 (рис. 5A-C). Кроме того, было обнаружено, что has-miR-133a-3p низко экспрессируется при цисплатин-резистентном раке яичников с помощью анализа Linkedomics (Рисунок 5E), в то время как у has-miR-454-3p не было обнаружено никакой значимости (Рисунок 5D). Таким образом, возможно, что посттранскрипционная регуляция, опосредованная микроРНК, особенно has-miR-133a-3p, ответственна за высокую экспрессию TMOD3 при цисплатин-резистентном раке яичников.

Взаимосвязь между экспрессией TMOD3 и иммунной инфильтрацией при раке яичников
Иммунотерапия является новой и многообещающей терапевтической стратегией по сравнению с химиотерапией и хирургическим вмешательством. Около 50% пациентов с раком яичников имеют спонтанную множественную инфильтрацию иммунных клеток49,50. Кроме того, представляет интерес иммунотерапия у пациенток с раком яичников с химиорезистентностью. Например, ингибитор запрограммированной клеточной смерти 1-го лиганда 1 (PD-L1) дурвалумаб в сочетании с ингибитором PARP олапарибом показал хорошие терапевтические эффекты у пациентов с раком яичников срезистентностью к платине. Набор данных HPA показал, что TMOD3 широко распространен в различных иммунных клетках (рис. 6A, B), что означает, что TMOD3 играет важную роль в иммунных клетках. Таким образом, в этом исследовании изучалась корреляция между TMOD3 и иммунной инфильтрацией рака яичников с помощью TIMER. TMOD3 отрицательно коррелировал с чистотой опухоли (рис. 6C). Это говорит о том, что многие другие клетки проникают в ткань рака яичников и что TMOD3 потенциально может влиять на рак яичников через эти инфильтрированные клетки. Действительно, результаты также показали, что экспрессия TMOD3 положительно коррелирует с В-лимфоцитами, CD8+ Т-клетками, нейтрофилами и дендритными клетками, но не с CD4+ Т-клетками и макрофагами. В этом исследовании дополнительно изучалась связь между экспрессией TMOD3 и иммуномодуляторами или хемокинами при раке яичников. Было обнаружено, что экспрессия TMOD3 в значительной степени коррелирует с различными иммуномодуляторами (рисунок 7A), включая хорошо установленные иммунные контрольные точки, такие как запрограммированная смерть 1 (PD1), PD-L1 (CD274) и цитотоксический антиген Т-лимфоцитов 4 (CTLA4) (рисунок 7B-D). Эти результаты свидетельствуют о том, что TMOD3 может играть важную роль в иммунной инфильтрации рака яичников.

Сети коэкспрессии TMOD3 при раке яичников
В этом исследовании были изучены потенциальные механизмы TMOD3 в развитии рака яичников. Во-первых, в этом исследовании была построена сеть коэкспрессии TMOD3 при раке яичников. В общей сложности 4774 гена были значимо связаны с TMOD3 в образцах рака яичников TCGA, выявленных LinkedOmics. Тепловая карта показала ТОП50 генов, положительно или отрицательно связанных с TMOD3 (рис. 8A, B). Затем в этом исследовании был проведен скрининг 295 генов, взаимодействующих с TMOD3 с помощью STRING. После наложения 4774 генов, значимо ассоциированных с TMOD3, и 295 генов, взаимодействующих с TMOD3, был проведен скрининг 76 генов (рис. 8C). Анализ функционального обогащения этих 76 генов показал, что актиновый цитоскелет и фокальная адгезия были наиболее обогащены (рис. 8D). Анализ обогащения путей KEGG показал, что протеогликаны при раке были наиболее обогащены (рисунок 8E).

Низкомолекулярная терапия
Корреляции между TMOD3 и потенциальными лекарствами или малыми молекулами были проанализированы с использованием базы данных CTD. В общей сложности было выявлено восемь препаратов, обладающих потенциальными ингибиторными эффектами на TMOD3 (рисунок 9A), включая ацетаминофен, аристолоховую кислоту I, буфалин, доксорубицин, фолиевую кислоту, галоперидол, Т-2 токсин и тетрахлордибензодиоксин (рисунок 9B-I). Молекулярные структуры идентифицированных препаратов определяли по базе данных PubChem. Эти препараты дают ключ к преодолению процесса лекарственной устойчивости при раке яичников, опосредованного сверхэкспрессией TMOD3.

figure-results-1
Рисунок 1: Уровни экспрессии мРНК и белка TMOD3 в нескольких наборах данных о раке яичников. (A) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 в нормальных тканях яичников (n = 20) и раке яичников (n = 152) с помощью набора GSE51088 данных. (B) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 в нормальных тканях яичников (n = 12) и раке яичников (n = 57) GSE66957 наборе данных. (C) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 в нормальной ткани яичников (n = 133) и раке яичников (n = 374) с помощью плоттерного инструмента TNM. (D) Анализ экспрессии белка TMOD3 в нормальной ткани яичников (n = 25) и раке яичников (n = 100) по данным CPTAC с помощью инструмента UALCAN. (E) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 при раке яичников 2 и 3 степени (n = 94) и раке яичников 4 степени (n = 80) с помощью набора GSE53963 данных. (F) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 при раке яичников 1 и 2 стадии (n = 10) и раке яичников 3 стадии (n = 18) с помощью набора GSE23554 данных. Введите текст здесь. (G) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 при раке яичников с метастазированием или без метастазирования по набору данных GSE131978. Данные представлены в виде среднего значения ± SEM. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-2
Рисунок 2: Уровни экспрессии мРНК TMOD3 в клеточных линиях рака яичников, трансплантированных опухолях и пациентах после лечения препаратами платины. (A) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 в клеточных линиях рака яичников, обработанных цисплатином (n = 3) и необработанных CH1 (n = 3) с помощью набора данных GSE47856. (B) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 в обработанных цисплатином (n = 12) и необработанных мРНК TMOD3 в трансплантатах рака яичников CH1 (n = 19). (C) Анализ экспрессии мРНК TMOD3 у пациентов с раком яичников, получавших цисплатин, с высокой чувствительностью (HS, n = 13) и умеренно чувствительными к цисплатину (n = 28), а также у пациенток, не получающих лечение цисплатином (n = 26). Данные представлены в виде среднего значения ± SEM. *по сравнению с необработанными, P < 0,05. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

figure-results-3
Рисунок 3: Уровни экспрессии мРНК TMOD3 в платиночувствительных и платинорезистентных клеточных линиях рака яичников или у пациентов. (А,Б) Уровни экспрессии мРНК TMOD3 в цисплатин-чувствительных и цисплатин-резистентных клеточных линиях A2780 анализировали с помощью наборов данных GSE15372 (A) и GSE33482 (B). (C) Уровни экспрессии мРНК TMOD3 в цисплатин-чувствительном и цисплатин-резистентном сфероиде рака яичников были проанализированы с помощью набора данных GSE45553. (Д,Э) Уровни экспрессии мРНК TMOD3 у пациентов с платиночувствительным и платинорезистентным раком яичников были проанализированы с помощью плоттера ROC (D), и TMOD3 был идентифицирован в качестве маркера для определения резистентности к платине по кривым ROC (E). Данные представлены в виде среднего значения ± SEM. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-4
Рисунок 4: Корреляционный анализ уровней экспрессии мРНК TMOD3 с ОВ и ВБП у пациентов с раком яичников. (A,B) Корреляционный анализ уровней экспрессии мРНК TMOD3 с ОВ у всех пациентов с раком яичников TCGA (A) или пациентов, получающих химиотерапию на основе платины (B). (К,Г) Корреляционный анализ уровней экспрессии мРНК TMOD3 с ВБП у всех пациентов с раком яичников TCGA (C) или пациентов, получающих химиотерапию на основе платины (D). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

figure-results-5
Рисунок 5: Определение взаимосвязи между TMOD3 и лекарственной устойчивостью с помощью анализа взаимодействия мРНК и микроРНК. (A) Прогнозирование микроРНК, нацеленных на TMOD3. Цвет линии представляет процентиль оценки TargetScan Context++, а цвет узла представляет силу корреляции между этой микроРНК и TMOD3 в наборе данных TCGA о раке яичников. (В,В) Корреляция между уровнями экспрессии мРНК TMOD3 и has-miR454-3p (B) и has-miR133a-3p (C) в образцах рака яичников TCGA. (Д,Э) Экспрессия has-miR454-3p (D) и has-miR133a-3p (E) в чувствительном к цисплатину и резистентном раке яичников в образцах рака яичников TCGA. Данные представлены в виде среднего значения ± SEM. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-6
Рисунок 6: Корреляция уровней экспрессии мРНК TMOD3 с инфильтрацией иммунных клеток при раке яичников. (А,Б) Уровни экспрессии мРНК TMOD3 иммунных клеток в наборах данных HPA (A) и Monaco (B). (К-И) Корреляция уровней экспрессии мРНК TMOD3 с чистотой опухоли при раке яичников TCGA (C), B-лимфоцитах (D), CD4+ Т-клетках (E), CD8+ Т-клетках (F), макрофагах (G), нейтрофилах (H) и инфильтрации дендритных клеток (I). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

figure-results-7
Рисунок 7: Корреляционный анализ уровней экспрессии мРНК TMOD3 с иммунорегуляторными факторами у пациентов с раком яичников. (A) Тепловая карта корреляции между экспрессией мРНК TMOD3 и иммунорегуляторами при раке яичников TCGA, включая иммуноингибиторы, иммуностимуляторы, MHC, хемокины и рецепторы. (Б-Г) Корреляционный анализ уровней экспрессии мРНК TMOD3 с иммунными контрольными точками, такими как PD1 (B), PD-L1 (CD274) (C) и CTLA4 (D) в образцах рака яичников TCGA. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

figure-results-8
Рисунок 8: Сети коэкспрессии TMOD3 при раке яичников. (А,Б) Тепловые карты, показывающие 50 ведущих генов положительно (A) и отрицательно (B), коррелировали с TMOD3 в наборах данных TCGA о раке яичников с использованием LinkedOmics. Красный и синий представляют положительно и отрицательно коррелированные гены соответственно. (C) Диаграмма Венна, состоящая из 295 генов, взаимодействующих с TMOD3, и 4774 генов, коррелирующих с TMOD3 при раке яичников TCGA. (D) Анализ функционального обогащения 76 перекрывающихся генов. Пузырьковый график продемонстрировал 5 основных элементов, значительно обогащенных BP, CC и MF. (E) ТОП10 путей анализа обогащения путей KEGG. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

figure-results-9
Рисунок 9: Прогнозирование потенциальных лекарств или малых молекул, нацеленных на TMOD3. (A) Прогнозирование потенциальных лекарств, нацеленных на TMOD3, с использованием базы данных CTD, где красным цветом обозначен препарат, может ингибировать TMOD3. (В-Х) База данных PubChem раскрывает молекулярные структуры восьми таргетных препаратов. (B) ацетаминофен, (C) аристолоховая кислота I, (D) буфалин, (E) доксорубицин, (F) фолиевая кислота, (G) галоперидол, (H) T-2 токсин. (I) тетрахлордибензодиоксин. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этой цифры.

Дополнительный рисунок 1: Методы анализа уровней экспрессии мРНК и белка TMOD3 в нескольких наборах данных о раке яичников. (A) Анализ экспрессии TMOD3 с использованием базы данных GEO. (B) Дальнейший анализ данных, извлеченных из базы данных ГЭП, с использованием программного обеспечения для статистики и построения графиков. (C) Анализ экспрессии TMOD3 с использованием TNMplot. (D) Анализ экспрессии белка с помощью UALCAN. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 2: Прогностический анализ с использованием KM-плоттера. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 3: Анализ ROC-кривых с помощью ROC-плоттера. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 4: Методы анализа мРНК-микроРНК. (A) Прогнозирование микроРНК-мишеней TMOD3 с помощью TargetScan. (B) Корреляционный анализ TMOD3 с микроРНК с использованием cBioportal. (C) Визуализация корреляционного анализа с помощью Cytoscape. (D) Анализ экспрессии микроРНК с помощью LinkedOmics. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 5: Методы иммуноинфильтрационного анализа. (А) Анализ распределения TMOD3 в различных иммунных клетках. (B) Корреляционный анализ TMOD3 с иммунной инфильтрацией с помощью cBioportal. (C) Корреляционный анализ TMOD3 с иммуномодуляторами с использованием TISIDB. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 6: Предсказание генов, взаимодействующих с TMOD3, с помощью STRING. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 7: Функциональная аннотация с использованием DAVID. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 8: Прогнозирование лекарственных препаратов, нацеленных на TMOD3, с использованием базы данных CTD. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Дополнительный рисунок 9: Анализ молекулярной структуры лекарственных препаратов с использованием базы данных PubChem. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы загрузить этот файл.

Обсуждение

Цитоскелет считается важным в развитии и прогрессировании, лечении и прогнозе различных опухолей52. По сравнению с TMOD1, который ограничен эритроцитами и сердечно-сосудистой системой53, и TMOD2, который ограничен нервной системой54, TMOD3 имеет повсеместное распространение, что делает изучение TMOD3 в системных опухолях более популярным 14,15,16,17,18,19. Тем не менее, до сих пор нет исследований TMOD3 при раке яичников. Это исследование выявило высокую экспрессию TMOD3 при раке яичников и дополнительно проанализировало его роль в резистентности к платине и иммунной инфильтрации опухоли при раке яичников.

GEO является ведущей в мире полностью общедоступной базой данных экспрессии генов. Благодаря интеграции баз данных GEO и TCGA это исследование показало, что TMOD3 сверхэкспрессируется при раке яичников из нескольких независимых наборов данных как на уровне мРНК, так и на уровне белка. Аномальная экспрессия генов является важным механизмом развития опухоли55, и это исследование также показало, что TMOD3 в значительной степени связан с метастазированием, степенями, стадиями и прогнозом рака яичников. Таким образом, TMOD3 играет жизненно важную роль в развитии рака яичников.

В предыдущих исследованиях сообщалось, что гены, связанные с цитоскелетом, обычно аберрантно экспрессируются в апоптозе, вызванном цисплатином, а актиновый цитоскелет был значительно модифицирован7. Действительно, в качестве белка, закрывающего медленно растущие (заостренные) концы актиновых филаментов, TMOD3 был изменен после лечения цисплатином и карбоплатином, и анализ GO-term и анализ KEGG также показали, что цитоскелет актина может быть потенциальным механизмом влияния TMOD3 на процесс при раке яичников. Тем не менее, цитоскелет является сложным биологическим процессом, и это исследование продемонстрировало только то, что на экспрессию TMOD3 влияют препараты платины. Является ли TMOD3 прямой мишенью для препаратов платины и изменяют ли другие химиотерапевтические препараты экспрессию TMOD3, должно быть дополнительно доказано молекулярно-биологическими экспериментами. В этом исследовании экспрессия TMOD3 у пациентов с умеренной чувствительностью к платине существенно не изменилась после химиотерапии на основе платины, в то время как TMOD3 значительно снизилась у пациентов с высокой чувствительностью. Основываясь на высокой экспрессии TMOD3 при раке яичников, разумно предположить, что TMOD3 связан с резистентностью к платине при раке яичников. Используя экспериментальные наборы данных in vitro и наборы данных пациентов, это исследование также показало, что экспрессия TMOD3 была значительно выше в клеточных линиях или пациентах с платинорезистентным раком яичников, чем у чувствительных к платине. Поздняя диагностика заболевания и рецидив заболевания из-за химиорезистентности способствовали высокой смертности при раке яичников 1,2. Сообщалось, что анти-TMOD3b-аутоАт в сыворотке крови имеет чувствительность ≥80% при диагностике эндометриоза i-II стадии рАФС и УЗИ-отрицательного эндометриоза56. Это исследование показало, что TMOD3 является ценным маркером для определения резистентности к платине. Тем не менее, необходим дальнейший клинический анализ, чтобы определить, является ли TMOD3 ценным биомаркером во всех случаях, когда резистентность к платине проявляется в разное время или на разных уровнях.

МикроРНК-опосредованная посттранскрипционная регуляция является важным механизмом аберрантной экспрессии генов, ассоциированных с химиорезистентностью34. В этом исследовании анализ мРНК-микроРНК выявил возможную причину высокой экспрессии TMOD3 при раке яичников и платинорезистентном раке яичников. Было показано, что miR-133a повышает чувствительность рака молочной железы к доксорубицину за счет подавления экспрессии UCP-257 и повышает чувствительность клеточной линии рака гортани человека за счет подавления экспрессии ATP7B58. В этом исследовании также было обнаружено, что miR-133a нацелен на TMOD3 и значительно отрицательно коррелировал с TMOD3 в образцах рака яичников TCGA. Экспрессия miR-133a у пациентов с цисплатин-чувствительным раком яичников также была выше, чем у цисплатин-резистентных. Это означает, что miR-133a может опосредуть резистентность к цисплатину при раке яичников, влияя на экспрессию TMOD3 через посттранскрипционную регуляцию. МикроРНК считается ценным фактором в диагностике опухолей по нескольким причинам. Во-первых, возможно обнаружить микроРНК в жидкостях организма, таких как кровь, моча, молозиво и плевральная жидкость. Во-вторых, циркулирующие микроРНК очень стабильны в жидкостях организма и не подвержены влиянию эндогенных РНКазы. В-третьих, циркулирующие микроРНК переносят патологические сигналы от различных участков опухоли или метастатических локализаций, тем самым решая проблему гетерогенности опухоли59. Например, иммуногистохимия в сочетании с микровитамином miR-133a в плазме может значительно повысить специфичность и чувствительность ранней диагностики колоректального рака60. Таким образом, диагностическое применение miR133a при резистентности к платине при раке яичников заслуживает дальнейшего изучения.

Исследования роли TMOD3 в иммунных клетках ограничены. Корреляционный анализ между экспрессией TMOD3 и инфильтрацией иммунных клеток при раке яичников ранее не проводился. В этом исследовании мы обнаружили, что TMOD3 положительно коррелирует с количеством инфильтрирующих иммунных клеток, таких как CD8+ Т-клетки и дендритные клетки, в опухолевых тканях. Предыдущие исследования нашей группы показали, что TMOD1 способствует созреванию и иммунной функции дендритных клеток61, что позволяет предположить, что TMOD3 может играть аналогичную роль при раке яичников. Кроме того, в этом исследовании экспрессия TMOD3 также положительно коррелировала с экспрессией PD-L1, PDCD1 и CTLA4. Таким образом, хотя TMOD3 участвует в наборе иммунных клеток в опухолевую ткань, он также может приводить к увеличению экспрессии PD-L1, PDCD1 и CTLA4 на поверхности опухолевых клеток, что указывает на то, что высокая экспрессия этого гена все еще оказывает подавляющее действие на иммунные реакции опухолей. Необходимо дальнейшее изучение его механизма и изучение возможности реализации иммунотерапии при химиорезистентном раке яичников путем вмешательства в экспрессию TMOD3.

Для дальнейшего изучения возможности TMOD3 в качестве потенциальной терапевтической мишени при химиорезистентном раке яичников, в этом исследовании было проанализировано взаимодействие между TMOD3 и существующими препаратами и обнаружено, что несколько препаратов могут снижать экспрессию TMOD3. Тем не менее, необходима дальнейшая экспериментальная поддержка, включая доклинические и проспективные клинические исследования, чтобы определить, могут ли пациенты с TMOD3-гиперэкспрессирующим лекарственно-устойчивым раком яичников получить пользу от ингибирования TMOD3 или TMOD3 является перспективной терапевтической мишенью.

Настоящее исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, экспрессия и прогностическое значение TMOD3 были исследованы с помощью общедоступных онлайн-баз данных, и необходимы последующие анализы для дальнейшей проверки этих результатов в клеточных экспериментах и экспериментах на животных. Во-вторых, эксперименты in vitro и in vivo должны быть разработаны для выяснения подробных механизмов, с помощью которых TMOD3 опосредует резистентность к платине при раке яичников. В-третьих, возможно, лучше исследовать роль TMOD3 в сочетании с секвенированием одиночных клеток, чтобы избежать гетерогенности раковых клеток.

Таким образом, эти результаты показали, что экспрессия TMOD3 впервые повышается при лекарственно-устойчивом раке яичников. В этом исследовании также предварительно были изучены его потенциальные механизмы и потенциал в качестве терапевтической мишени.

Раскрытие информации

Авторы не сообщают о конфликте интересов.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке грантов Национального фонда естественных наук Китая (No 32171143, 31771280) и грантов Фонда естественных наук Департамента образования провинции Цзянсу (No 18KJD360003, 21KJD320004).

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterКорреляционный анализ  TMOD3 с таргетными микроРНК (https://www.cbioportal.org)
База данных CTDУниверситетКаролина Для анализа взаимосвязи между химией, генами, фенотипом, заболеванием и окружающей средой (https://ctdbase.org/)
CytoscapeНациональный институт общих медицинских наук Национальных институтов здравоохраненияИнтеграция сетевых данных, анализ и визуализация (www.cytoscape.org/)
DAVIDFrederick National Laboratory for CancerПолный набор инструментов функционального аннотирования для исследователей, позволяющих понять биологическое значение больших списков генов(https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIАнализ экспрессии генов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & Базаданных Атласа белков человека (HPA) помогла проанализировать распределение TMOD3 в различных иммунных клетках (https://www.proteinatlas.org/)
KM-плоттер  Кафедра биоинформатики Университета ЗеммельвейсаПрогностический анализ (https://kmplot.com/analysis/)
Для определения окончательной молекулярной структуры препарата
ROC Plotter  Кафедра биоинформатики Университета ЗеммельвайсаВалидация интересующего гена в качестве прогностического маркера (http://www.rocplot.org/)
УниверситетСистематический анализ иммунных инфильтратов при различных типах рака (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBУниверситет ГонконгаВеб-портал для взаимодействия опухолей и иммунной системы (http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotКафедра биоинформатики УниверситетаАнализ экспрессии генов (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANУниверситет Алабамы в Бирмингеме Анализ экспрессии генов (http://ualcan.path.uab.edu)
штата Северная Research LinkedOmics Baylor College of Medicine Платформа для биологов и клиницистов для доступа, анализа и сравнения мультиомиксных данных о раке внутри и между типами опухолей (http://www.linkedomics.org/)База данных PubChem Национальная медицинская библиотека США STRING Швейцарский институт биоинформатики Анализ сетей коэкспрессии(https://string-db.org)TargetScan Уайтхед Институт биомедицинских исследований Прогнозирование мишеней микроРНК (www.targetscan.org/)TIMER Гарвард Земмельвейса

Ссылки

  1. Gaona-Luviano, P., Medina-Gaona, L. A., Magaña-Pérez, K. Epidemiology of ovarian cancer. Chin Clin Oncol. 9 (4), 47(2020).
  2. Ahmed, N., et al. Ovarian cancer, cancer stem cells and current treatment strategies: A potential role of magmas in the current treatment methods. Cells. 9 (3), 719(2020).
  3. Song, M., Cui, M., Liu, K. Therapeutic strategies to overcome cisplatin resistance in ovarian cancer. Eur J Med Chem. 232, 114205(2022).
  4. Binju, M., et al. Mechanisms underlying acquired platinum resistance in high grade serous ovarian cancer - A mini review. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1863 (2), 371-378 (2019).
  5. El Bairi, K., Singh, S., Le Page, C. Revisiting platinum-resistant ovarian cancer: Advances in therapy, molecular biomarkers, and clinical outcomes. Semin Cancer Biol. 77, 1-2 (2021).
  6. Freimund, A. E., Beach, J. A., Christie, E. L., Bowtell, D. D. L. Mechanisms of drug resistance in high-grade serous ovarian cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 32 (6), 983-996 (2018).
  7. Shimizu, T., Fujii, T., Sakai, H. The relationship between actin cytoskeleton and membrane transporters in cisplatin resistance of cancer cells. Front Cell Dev Biol. 8, 597835(2020).
  8. Sharma, S., et al. Correlative nanomechanical profiling with super-resolution f-actin imaging reveals novel insights into mechanisms of cisplatin resistance in ovarian cancer cells. Nanomedicine. 8 (5), 757-766 (2012).
  9. Sharma, S., Santiskulvong, C., Rao, J., Gimzewski, J. K., Dorigo, O. The role of rho GTPase in cell stiffness and cisplatin resistance in ovarian cancer cells. Integr Biol (Camb). 6 (6), 611-617 (2014).
  10. Rabelo-Fernández, R. J., et al. Reduced RBPMS levels promote cell proliferation and decrease cisplatin sensitivity in ovarian cancer cells. Int J Mol Sci. 23 (1), 535(2022).
  11. Seo, Y. H., Jo, Y. N., Oh, Y. J., Park, S. Nano-mechanical reinforcement in drug-resistant ovarian cancer cells. Biol Pharm Bull. 38 (3), 389-395 (2015).
  12. Parreno, J., Fowler, V. M. Multifunctional roles of tropomodulin-3 in regulating actin dynamics. Biophys Rev. 10 (6), 1605-1615 (2018).
  13. Sui, Z., et al. Regulation of actin polymerization by tropomodulin-3 controls megakaryocyte actin organization and platelet biogenesis. Blood. 126 (4), 520-530 (2015).
  14. Jin, C., Chen, Z., Shi, W., Lian, Q. Tropomodulin 3 promotes liver cancer progression by activating the MAPK/ERK signaling pathway. Oncol Rep. 41 (5), 3060-3068 (2019).
  15. Zheng, H., et al. Tropomodulin 3 modulates EGFR-PI3K-AKT signaling to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Mol Carcinog. 58 (10), 1897-1907 (2019).
  16. Wang, H., Yang, G., Yu, Y., Gu, P. Microrna-490-3p suppresses the proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma cells via targeting tmod3. Oncol Lett. 20 (4), 95(2020).
  17. Li, H., et al. Mir-145 modulates the radiosensitivity of non-small cell lung cancer cells by suppression of TMOD3. Carcinogenesis. 43 (3), 288-296 (2021).
  18. Zhan, X. H., et al. Loxl2 upregulates phosphorylation of ezrin to promote cytoskeletal reorganization and tumor cell invasion. Cancer Res. 79 (19), 4951-4964 (2019).
  19. Paul, D., et al. Global proteomic profiling identifies etoposide chemoresistance markers in non-small cell lung carcinoma. J Proteomics. 138, 95-105 (2016).
  20. Bartha, Á, Győrffy, B. TNMplot.Com: A web tool for the comparison of gene expression in normal, tumor and metastatic tissues. Int J Mol Sci. 22 (5), 2622(2021).
  21. Chandrashekar, D. S., et al. UALCAN: A portal for facilitating tumor subgroup gene expression and survival analyses. Neoplasia. 19 (8), 649-658 (2017).
  22. Gyorffy, B., Lánczky, A., Szállási, Z. Implementing an online tool for genome-wide validation of survival-associated biomarkers in ovarian cancer using microarray data from 1287 patients. Endocr Relat Cancer. 19 (2), 197-208 (2012).
  23. Fekete, J. T., et al. Predictive biomarkers of platinum and taxane resistance using the transcriptomic data of 1816 ovarian cancer patients. Gynecol Oncol. 156 (3), 654-661 (2020).
  24. Mcgeary, S. E., et al. The biochemical basis of microRNA targeting efficacy. Science. 366, 6472(2019).
  25. Gao, J., et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 6 (269), pl1(2013).
  26. Shannon, P., et al. Cytoscape: A software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  27. Vasaikar, S. V., Straub, P., Wang, J., Zhang, B. Linkedomics: Analyzing multi-omics data within and across 32 cancer types. Nucleic Acids Res. 46 (D1), D956-D963 (2018).
  28. Li, T., et al. Timer: A web server for comprehensive analysis of tumor-infiltrating immune cells. Cancer Res. 77 (21), e108-e110 (2017).
  29. Ru, B., et al. TISIDB: An integrated repository portal for tumor-immune system interactions. Bioinformatics. 35 (20), 4200-4202 (2019).
  30. Szklarczyk, D., et al. String v11: Protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res. 47 (D1), D607-D613 (2019).
  31. Sherman, B. T., et al. A web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update). Nucleic Acids Res. 50 (W1), W216-W221 (2022).
  32. Grondin, C. J., et al. Predicting molecular mechanisms, pathways, and health outcomes induced by Juul e-cigarette aerosol chemicals using the comparative toxicogenomics database. Curr Res Toxicol. 2, 272-281 (2021).
  33. Wang, X., et al. Hif-1α is a rational target for future ovarian cancer therapies. Front Oncol. 11, 785111(2021).
  34. Liu, X., et al. Downregulation of nek11 is associated with drug resistance in ovarian cancer. Int J Oncol. 45 (3), 1266-1274 (2014).
  35. Tang, J., et al. Inhibition of lc3b can increase the chemosensitivity of ovarian cancer cells. Cancer Cell Int. 19, 199(2019).
  36. Wang, T., et al. Mir-211 facilitates platinum chemosensitivity by blocking the DNA damage response (DDR) in ovarian cancer. Cell Death Dis. 10 (7), 495(2019).
  37. Tian, J., Xu, Y. Y., Li, L., Hao, Q. Mir-490-3p sensitizes ovarian cancer cells to cisplatin by directly targeting abcc2. Am J Transl Res. 9 (3), 1127-1138 (2017).
  38. Liu, L., et al. Mir-101 regulates expression of ezh2 and contributes to progression of and cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer. Tumour Biol. 35 (12), 12619-12626 (2014).
  39. Li, Z., et al. Exosomes secreted by chemoresistant ovarian cancer cells promote angiogenesis. J Ovarian Res. 14 (1), 7(2021).
  40. Xue, B., Li, S., Jin, X., Liu, L. Bioinformatics analysis of mrna and miRNA microarray to identify the key miRNA-mRNA pairs in cisplatin-resistant ovarian cancer. BMC Cancer. 21 (1), 452(2021).
  41. Zong, C., Wang, J., Shi, T. M. Microrna 130b enhances drug resistance in human ovarian cancer cells. Tumour Biol. 35 (12), 12151-12156 (2014).
  42. Yu, P. N., et al. Downregulation of mir-29 contributes to cisplatin resistance of ovarian cancer cells. Int J Cancer. 134 (3), 542-551 (2014).
  43. Sheng, Q., et al. Cisplatin-mediated down-regulation of mir-145 contributes to up-regulation of pd-l1 via the c-myc transcription factor in cisplatin-resistant ovarian carcinoma cells. Clin Exp Immunol. 200 (1), 45-52 (2020).
  44. Luo, Y., Gui, R. Circulating exosomal circfoxp1 confers cisplatin resistance in epithelial ovarian cancer cells. J Gynecol Oncol. 31 (5), e75(2020).
  45. Liu, J., et al. Mir-200b and mir-200c co-contribute to the cisplatin sensitivity of ovarian cancer cells by targeting DNA methyltransferases. Oncol Lett. 17 (2), 1453-1460 (2019).
  46. Li, T., et al. Exosomal transfer of mir-429 confers chemoresistance in epithelial ovarian cancer. Am J Cancer Res. 11 (5), 2124-2141 (2021).
  47. Chen, S., Jiao, J. W., Sun, K. X., Zong, Z. H., Zhao, Y. Microrna-133b targets glutathione s-transferase π expression to increase ovarian cancer cell sensitivity to chemotherapy drugs. Drug Des Devel Ther. 9, 5225-5235 (2015).
  48. Zhou, Y., et al. Mir-133a targets yes1 to reduce cisplatin resistance in ovarian cancer by regulating cell autophagy. Cancer Cell Int. 22 (1), 15(2022).
  49. Marth, C., Wieser, V., Tsibulak, I., Zeimet, A. G. Immunotherapy in ovarian cancer: Fake news or the real deal. Int J Gynecol Cancer. 29 (1), 201-211 (2019).
  50. Wu, A., et al. Integrated analysis of prognostic and immune-associated integrin family in ovarian cancer. Front Genet. 11, 705(2020).
  51. Lampert, E. J., et al. Combination of PARP inhibitor Olaparib, and PD-l1 inhibitor Durvalumab, in recurrent ovarian cancer: A proof-of-concept phase II study. Clin Cancer Res. 26 (16), 4268-4279 (2020).
  52. Fife, C. M., Mccarroll, J. A., Kavallaris, M. Movers and shakers: Cell cytoskeleton in cancer metastasis. Br J Pharmacol. 171 (24), 5507-5523 (2014).
  53. Yao, W., Chu, X., Sung, L. A. Cell type-restricted expression of erythrocyte tropomodulin isoform41 in exon 1 knockout/lacz knock-in heterozygous mice. Gene Expr Patterns. 17 (1), 45-55 (2015).
  54. Omotade, O. F., et al. Tropomodulin isoform-specific regulation of dendrite development and synapse formation. J Neurosci. 38 (48), 10271-10285 (2018).
  55. Zhang, Q., Zhong, C., Duan, S. The tumorigenic function of linc00858 in cancer. Biomed Pharmacother. 143, 112235(2021).
  56. Greenbaum, H., Galper, B. L., Decter, D. H., Eisenberg, V. H. Endometriosis and autoimmunity: Can autoantibodies be used as a non-invasive early diagnostic tool. Autoimmun Rev. 20 (5), 102795(2021).
  57. Yuan, Y., Yao, Y. F., Hu, S. N., Gao, J., Zhang, L. L. Mir-133a is functionally involved in doxorubicin-resistance in breast cancer cells mcf-7 via its regulation of the expression of uncoupling protein 2. PLoS One. 10 (6), e0129843(2015).
  58. Wang, X., Zhu, W., Zhao, X., Wang, P. Mir-133a enhances the sensitivity of hep-2 cells and vincristine-resistant hep-2v cells to cisplatin by downregulating atp7b expression. Int J Mol Med. 37 (6), 1636-1642 (2016).
  59. Han, Y., Li, H. MiRNAs as biomarkers and for the early detection of non-small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Dis. 10 (5), 3119-3131 (2018).
  60. Luo, X., Wu, Y., Ji, M., Zhang, S. Combined plasma microRNA and fecal occult blood tests in early detection of colorectal cancer. Clin Lab. 65 (5), (2019).
  61. Liu, X., et al. Tropomodulin1 expression increases upon maturation in dendritic cells and promotes their maturation and immune functions. Front Immunol. 11, 587441(2020).

Перепечатки и разрешения

Теги

Экспрессия TMOD3белки цитоскелетахимиотерапия препаратами платинырегуляция микроРНКобщая выживаемостьвыживаемость без прогрессирования
Сверхэкспрессия тропомодулина 3 в качестве маркера резистентности к платине и иммунной инфильтрации при раке яичников
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.