Методическая статья

Сетевой фармакологический анализ формул ТКМ на основе онтологии синдрома и вычислительной платформы многомерных количественных ассоциаций

622 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/68026

⸱

22 августа 2025 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1West China Second Hospital, Sichuan University, 2Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children (Sichuan University), Ministry of Education, 3West China School of Clinical Medicine, Sichuan University, 4Guangdong Pharmaceutical University, 5The first affiliated hospital of Guangdong Pharmaceutical University, 6Panyu Hospital of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

Мы предлагаем метод построения сети «Формула-Ингредиент-Мишень-Путь-Синдром-Болезнь», основанный на платформе SoFDA, сетевой фармакологии и традиционной китайской медицине (ТКМ). По сравнению с популярными в настоящее время методами сетевой фармакологии, эта сеть включает в себя критический элемент синдрома, который воплощает в себе фундаментальный принцип дифференциации синдрома при ТКМ.

Аннотация

Современные методы сетевой фармакологии для формул ТКМ предсказывают потенциальные активные ингредиенты и механизмы действия при конкретных заболеваниях путем создания сети формула-ингредиент-мишень-путь-заболевание.

Дифференциация и лечение синдрома, основной принцип ТКМ, воплощает в себе целостный и динамичный подход, подчеркивая индивидуальную вариабельность и прогрессирование заболевания. Интегрируя характеристики синдрома в эту сеть, исследователи могут разрабатывать многоцелевые препараты, адаптированные к каждой стадии заболевания, обеспечивая точное и персонализированное лечение. Онтология синдрома ТКМ и платформа многомерных количественных ассоциативных вычислений (SoFDA) позволяют включать синдромы ТКМ в сетевой фармакологический анализ.

В этом исследовании мы использовали отвар Лингуйчжугань (формула) в качестве примера, чтобы продемонстрировать его применение в лечении ожирения с синдромом дефицита Ян и синдромом влажности-мокроты (синдромами). Сначала мы определили ключевые активные ингредиенты из базы данных TCMSP. Затем мы построили сеть, связывающую заболевания, синдромы, гены-мишени и сигнальные пути с помощью SoFDA. Наконец, мы интегрировали эти данные для создания сети формула-ингредиент-мишень-путь-синдром-заболевание.

Введение

Интегрировав концепцию диалектического лечения в китайскую медицину и используя платформу SoFDA 1,2, мы исследовали новый подход к сетевой фармакологии, а именно интегративную фармакологию, для построения сетевой диаграммы формулы-лекарства-мишени-пути-синдрома-заболевания лекарственных препаратов китайской медицины.

По сравнению с популярными в последние годы методами сетевой фармакологии, этот метод включает в себя элемент синдрома в ТКМ. Доказательство, или синдром, является одним из уникальных понятий ТКМ, и представляет собой обобщение патологических свойств заболевания на определенном этапе его развития.

Синдром является основным методом диагностики и лечения в китайской медицине. Существует несколько синдромов для одного заболевания, и по мере того, как болезнь возникает, развивается и излечивается, синдром будет меняться соответственно.

Практикующие специалисты ТКМ будут использовать разные формулы для лечения различных синдромов. Таким образом, включение синдрома в сетевую фармакологию является важным шагом в оригинальных теоретических исследованиях и методологическом совершенствовании ТКМ 3,4.

Платформа онтологии синдрома ТКМ и многомерных количественных ассоциаций (SoFDA) — это платформа с открытым исходным кодом, разработанная Китайской академией традиционной китайской медицины 1,2. Это первая доступная коллекция онтологии синдрома традиционной китайской медицины (ТКМ), инструмент классификации синдромов и связанных с ними ассоциаций с заболеванием и рецептов для исследования патологических связей и терапевтических механизмов.

Он оценивает уровни ассоциаций синдром-синдром, синдром-заболевание, формула синдром-болезнь и формула синдром-болезнь путем вычисления симптома, целевого гена, элемента онтологии обогащенного гена, сходств на основе пути и сетевого модуля и плотности сети, а также использует различные типы визуализации, такие как тепловая карта, многоуровневая сеть и расстроенный вид, для иллюстрации результатов расчета связи.

В настоящее время основной путь сетевого фармакологического анализа выглядит примерно следующим образом: первым шагом является извлечение баз данных ТКМ/трав-химикатов, баз данных мишеней болезней и баз данных мишеней болезней для сбора формул/ингредиентов трав/химикатов ТКМ, мишеней химических веществ и болезней. Затем база данных белковых взаимодействий используется для расширения и анализа белок-белковых взаимодействий (ИПП). Результаты окончательно проверяются in vitro, in vivo или in silico.

Результаты киберфармакологии представлены в виде фитотерапии/состава-гена-мишени-маршрута-компонента-современного заболевания, а ее конечной целью является прогнозирование основы и механизма действия формул ТКМ. Для дальнейшего раскрытия материальной основы, механизма действия и теории лечебных свойств ТКМ мы решили внедрить платформу SoFDA в киберфармакологию. Мы называем этот метод компьютерного фармакологического анализа, который приводит к рецепту-лекарству-мишени-пути-синдрому-заболеванию, интегрированной фармакологии 1,2.

Ожирение, как распространенное хроническое заболевание печени во всем мире, ложится огромным экономическим бременем на мировое общество.

В концепции традиционной китайской медицины ожирение – это комплексное заболевание с синдромами дефицита Ян, синдрома мокроты-влажности, селезенки и желудка
синдром дефицита, синдром застоя крови и т.д. 5,6. Поэтому целесообразно принять лечение, направленное на укрепление Ян Ци, устранение мокроты и влажности, а также регулирование основных органов7.

Отвар Лингуйчжугань (Фулин, Гуйчжи, Байчжу, Ганцао, массовое соотношение 4:3:3:2) получен из Эссенциалов Золотой Палаты, и эффективен при лечении ожирения посредством клинической практики. Он также называется ФУ ЛИН ГУЙ ЧЖИ БАЙ ЧЖУ ГАНЬ ЦАО ТАН на китайском языке.

В следующем протоколе мы продемонстрируем использование инновационного сетевого фармакологического анализа китайских травяных формул на основе SoFDA на отваре Линггуйчжугань для лечения синдрома дефицита Ян и синдрома влажности-мокроты при ожирении. Мы продемонстрируем методологию, проведя сетевой анализ компонентов, мишеней и путей применения отвара Линггичжугань для лечения неалкогольного синдрома дефицита жирного Ян и синдрома влажности-мокроты.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Прием отвара Лингуйчжугань для лечения «Синдрома дефицита Ян» и «Синдрома сырости-мокроты» абдоминального ожирения в качестве примера. Отвар Линггуйчжуган состоит из 4 трав: Пория кокос (Фулин), Корица рамулус (Гуйчжи), Ризома Atractylodis macrocephalae (Байчжу), Глицирриза радикс и Ризома (Ганцао). Сайт платформы SoFDA находится по http://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/. Веб-сайт базы данных систем традиционной китайской медицины (TCMSP) находится по https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php

1. Отсеивание активных ингредиентов формулы

  1. Получите доступ к базе данных фармакологической базы данных и аналитической платформы систем традиционной китайской медицины (TCMSP)8 .
  2. Введите Фулин, Гуйчжи, Байчжу и Ганьцао соответственно в столбце Название травы , а затем нажмите кнопку поиска.
  3. Нажмите кнопку рядом с OB, выберите больше или равно в разделе Показать элементы со значением that:, и введите 30.00 в столбец с числом ниже.
  4. Нажмите кнопку фильтра DL, выберите больше или равно в разделе Показать элементы со значением that:, и введите 0.18 в столбец с числом ниже.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Скрининг пероральной биодоступности (OB) ≥ 30% и лекарственных свойств (DL) ≥ 0,18 химических ингредиентов 4 трав 2,8 в соответствии с абсорбцией, распределением, метаболизмом и выведением (ADME)9,10.
  5. Скопируйте последовательно молекулярные названия отсортированных химических компонентов четырех трав Фулин, Гуйчжи, Байчжу и Ганьцао и вставьте их в таблицу, чтобы свести их в таблицу.

2. Отсеивание мишеней формулы, синдромов и заболеваний

  1. Войдите на платформу SoFDA, выберите ассоциацию «Болезнь-Синдром-Формула » в столбце «Оценка ассоциации ».
    Примечание: Термин «уровень ассоциации » включает в себя пять категорий: «Совершенно разные», «Низкие», «Умеренные», «Высокие» и «Идентичные». Выбор «Идентичный», «Высокий » и «Умеренный » указывает на высокую и умеренную степень корреляции между ассоциативным элементом и заболеванием или травяной формулой соответственно. Чем больше корреляция элемента «Ассоциация» с заболеванием или травяной формулой, тем точнее будут результаты анализа. Поэтому следует выбирать идентичный, Высокий и Умеренный .
  2. В подгруппе « Болезнь-Синдром-Формула» с подгруппой «Одна и та же болезнь » выберите ожирение в качестве «Болезни». Выберите синдром дефицита Ян и синдром влажности-мокроты для синдрома. Выберите «Первичный и вторичный симптом» в поле «Симптом».
  3. Выберите Гены, связанные с симптомами для элемента Ассоциация. Выберите «Идентичный», «Высокий» и «Умеренный» для уровня ассоциации. Выберите FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG/formula 134 для формулы.
    ПРИМЕЧАНИЕ: При вводе абдоминального ожирения в строку поиска заболеваний на платформе SoFDA можно получить два результата: абдоминальное ожирение-метаболический синдром 1/ABD014 и абдоминальное ожирение-метаболический синдром 3/ABD013. Оба типа ожирения характеризуются абдоминальным ожирением, но они различаются по соответствующим симптомокомплексам. Синдром 3 связан с симптомами: инфаркт миокарда, ожирение туловых, гиперхолестеринемия, стеноз коронарных артерий, абдоминальное ожирение, аутосомно-доминантное наследование, гипертония, инсульт, в то время как синдром 1 связан с: аутосомно-доминантным наследованием, гипертонией, абдоминальным ожирением. Поэтому для последующего анализа был выбран синдром 1.
  4. Нажмите «Отправить», затем получите набор генов, связанных с синдромом дефицита Янга, синдромом сырости-мокроты, абдоминальным ожирением и смесью.
  5. Нажмите «Синдром дефицита Янга» и «Синдром влажности-мокроты» соответственно, скопируйте гены, связанные с первичными и вторичными симптомами, двух синдромов и сохраните их в файлах.
  6. Зайдите на онлайн-сайт STRING, нажмите на раздел «Множественные белки» слева и введите в поисковую строку гены, полученные от двух синдромов на шаге 2.2. Выберите homo sapiens для организмов, затем нажмите на поиск-продолжить, чтобы получить сетевую диаграмму белок-белкового взаимодействия (PPI). В разделе настроек выберите ядро с высокой доверительной вероятностью (0,700) и, наконец, экспортируйте файлы TSV отдельно11,12.
  7. Запустите программу Cytoscape, нажмите « Файл» > «Импортировать > сеть из файла », чтобы открыть файл TSV, полученный на предыдущем шаге в Cytoscape. Затем на вкладке «Стиль » программного обеспечения настройте параметры цвета и макета для сети PPI. Наконец, нажмите кнопку Файл > Экспорт > Экспорт в изображение , чтобы получить окончательную схему сети PPI.

3. Функциональное прогнозирование

  1. Перейдите в раздел « Функциональное обогащение общих генов/Сетевой модуль среди ассоциированных синдромов-болезней-формул» на платформе SoFDA.
  2. Выберите биологический процесс, клеточный компонент, молекулярную функцию и реактомный путь в разделе «Тип обогащения».
  3. Нажмите «Отправить», чтобы получить результаты.
  4. Нажмите кнопку ↓ в правом нижнем углу изображения, чтобы загрузить файлы электронных таблиц, связанные с биологическим процессом, клеточным компонентом, молекулярной функцией и реактомным путем.
  5. После завершения выбора нажмите кнопку «Отправить », чтобы увидеть модуль «Функциональное обогащение общих генов/Сеть среди формул ассоциированных синдромов-заболеваний», а также данные графика биологического процесса (АД), клеточного компонента (КК), описания молекулярной функции (МФ) и пути реактома.
  6. Откройте онлайн-сайт Вэй Шэн Синь (https://www.bioinformatics.com.cn/), выберите столбец с цветовым градиентом , затем импортируйте описание BP, CC, MF и данные реактомного пути, полученные на этот веб-сайт, чтобы получить гистограмму с цветовым градиентом.

4. Построение сети формула-мишень-путь-синдром-болезнь

  1. Следуя шагу 2.1, после завершения выбора, нажмите «Перейти к сети » внизу первой страницы и войдите на вторую страницу.
  2. Выберите синдром дефицита Ян и синдром влажности-мокроты для синдрома. Выберите «Первичный и вторичный симптом » в качестве симптома и выберите «Абдоминальное ожирение » в качестве симптома. Выберите FU LING GUI ZHI BAI ZHU GAN CAO TANG/formula 134 для формулы. Затем в разделе «Показать» выберите все пути «Болезнь», «Синдром», «Формула», «Симптом» и «Реактомия».
  3. Затем нажмите «Отправить » и получите сетевую диаграмму «Формула-Мишень-Путь-Синдром-Болезнь».

5. Формула-Ингредиент-Мишень-Путь-Синдром-Болезнь Построение сети

ПРИМЕЧАНИЕ: На платформе SoFDA поиск формул Poria (Fu Ling), Cinnamon Twig (Gui Zhi), Atractylodes Macrocephala (Бай Чжу) и Отвар солодки (Gan Cao) не дает основных активных ингредиентов. Поэтому рекомендуется извлекать только основные активные ингредиенты Poria, Cinnamon Twig, Atractylodes Macrocephala и солодки из базы данных TCMSP. Выполните шаги 1.1.3-1.1.4, чтобы получить основные активные ингредиенты отвара пория (Фу Лин), веточки корицы (Гуй Чжи), Атрактилодес Макроцефала (Бай Чжу) и Лакрицы (Гань Цао). Затем импортируйте их в сеть «Формула-Мишень-Путь-Синдром-Болезнь », чтобы создать сетевую диаграмму «Формула-Ингредиент-Мишень-Путь-Синдром-Болезнь ». Следовательно, нет гетерогенности данных между идентификаторами генов и путями в SoFDA и TCMSP.

  1. Загрузите сетевые данные Formula-Target-Pathway-Syndrome-Disease с платформы SoFDA, сгенерированные в разделе 4, и поместите их в электронную таблицу.
  2. После этого добавьте активные ингредиенты отвара Лингуйчжугань, просеянный в разделе 2, в эту таблицу и переименуйте таблицу в Сетевая. Создайте еще одну новую таблицу с именем type , чтобы сохранить типы каждого узла, созданные в разделе 4.
  3. Откройте программу Cytoscape (тип 3.9.1), нажмите кнопку Импортировать сеть из файла , чтобы импортировать сетевой файл, и нажмите кнопку Импортировать таблицу из файла , чтобы импортировать файл типа . Затем нажмите кнопку стиля , чтобы настроить и изменить сеть Формула-Ингредиент-Мишень-Путь-Синдром-Болезнь 13.
  4. Нажмите кнопку «Экспортировать с файлом изображения », чтобы получить сеть «формула-ингредиент-мишень-путь-синдром-заболевание ».

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

В состав отвара Линггуйчжугань мы отобрали 103 активных компонента четырех китайских трав по критериям биодоступности ≥30% и фармакофора ≥0,18%. Основными действующими веществами были кверцетин, кемпферол, нарингенин, β-ситостерин, изорамнетин. Он согласуется с компонентами лабораторной экстракции и скрининга Jiang et al.14.

Для синдрома влажности-мокроты и синдрома дефицита Ян отвара лингуйчжугань (рис. 1)...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

SoFDA — это первая онтологическая база данных с открытым исходным кодом для синдромов ТКМ, данные и результаты анализа которой полностью доступны для общественности. Такой открытый исходный код предоставляет исследователям большую гибкость. Платформа использует систему оценки ассоциаций, основанную на сходстве, с использованием показателей Жаккара или косинусного сходства для количественной оценки взаимосвязи между ассоциациями болезнь-синдром и формула-синдром. Эта возможность динамичес...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

У всех авторов нет конфликта интересов.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами Научно-технической программы провинции Сычуань (2024YFFK0158), Национального фонда естественных наук Китая (82104716), Проекта инновационной программы последипломного образования провинции Гуандун (2022SFKC073) и Проекта Фонда естественных наук провинции Гуандун (2023A1515220146).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Цитоспейп (тип 3.9.1)Национальный институт изучения генома человека (NHGRI) https://cytoscape.org/
База знаний по онтологии генов (GO)Глобальные основные ресурсы биоданныхhttps://www.geneontology.org/
KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномовЛаборатории Канэхисаhttps://www.genome.jp/kegg/
Платформа SoFDAКитайская академия китайских медицинских наукhttp://www.tcmip.cn/Syndrome/front/#/
Веб-сайт STRING12.0Глобальная коалиция по биоданным? ЭЛИКСИРhttps://cn.string-db.org/
Платформа TCMSPЧжэцзян Цзювэй Хелс Ко., Лтдhttps://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php
Веб-сайт Вэй Шэн СиньНЬЮКОРhttps://www.bioinformatics.com.cn/

Ссылки

  1. Zhang, Y., et al. SoFDA: an integrated web platform from syndrome ontology to network-based evaluation of disease-syndrome-formula associations for precision medicine. Sci Bull. 67, 1097-1101 (2022).
  2. Liu, Y., et al. Ontology characterization, enrichment analysis, and similarity calculation-based evaluation of disease-syndrome-formula associations by applying SoFDA. iMeta. 2, e80(2023).
  3. Zhang, P., et al. Network pharmacology: towards the artificial intelligence-based precision traditional Chinese medicine. Brief Bioinform. 25 (1), bbad518(2023).
  4. Yue, W., et al. SDPR: Prescription recommendation with syndrome differentiation in traditional Chinese medicine. IEEE J Biomed Health Inform. 29 (5), 3736-3749 (2025).
  5. Zhang, C. H., et al. Mechanism and Basis of Traditional Chinese Medicine Against Obesity: Prevention and Treatment Strategies. Front. Pharmacol. 12, 615895(2021).
  6. Chen, Y. K., Liu, T. T., Teia, F. K. F., Xie, M. Z. Exploring the underlying mechanisms of obesity and diabetes and the potential of Traditional Chinese Medicine: an overview of the literature. Front Endocrinol. (Lausanne). 14, 1218880(2023).
  7. Luo, J., Shen, S., Xia, J., Wang, J., Gu, Z. Mitochondria as the Essence of Yang Qi in the Human Body. Phenomics. 2 (5), 336-348 (2022).
  8. Zhou, G., Feng, X., Tao, A. Explore the Lipid-Lowering and Weight-Reducing Mechanism of Lotus Leaf Based on Network Pharmacology and Molecular Docking. Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2021, 1464027(2021).
  9. Dai, L., et al. Lingguizhugan Decoction, a Chinese herbal formula, improves insulin resistance in overweight/obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease: a translational approach. Front Med. 16 (5), 745-759 (2022).
  10. Nie, W., et al. Comparison of pharmacokinetic profiles of seven major bioactive components in normal and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) rats after oral administration of Ling-Gui-Zhu-Gan decoction by UPLC-MS/MS. Front Pharmacol. 14, 1174742(2023).
  11. Chen, L. P., et al. decoction ameliorates nonalcoholic fatty liver disease via modulating the gut microbiota. Microbiol Spectr. 12 (6), e0197923(2024).
  12. Liu, K., Yang, X., Zhang, G., Xiang, Z. Therapeutic effect and mechanism prediction of Fuzi-Gancao herb couple on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) based on network pharmacology and molecular docking. Comb Chem High Throughput Screen. 27 (5), 773-785 (2024).
  13. Nogales, C., et al. Network pharmacology: curing causal mechanisms instead of treating symptoms. Trends Pharmacol Sci. 43 (2), 136-150 (2022).
  14. Tan, O. J., Loo, H. L., Thiagarajah, G., Palanisamy, U. D., Sundralingam, U. Improving oral bioavailability of medicinal herbal compounds through lipid-based formulations - A scoping review. Phytomedicine. 90, 153651(2021).
  15. Szklarczyk, D., et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 51, D638-D646 (2023).
  16. Xu, J., et al. Pharmacological mechanisms underlying the neuroprotective effects of Alpinia oxyphylla Miq. on Alzheimer's disease. Int J Mol Sci. 21, 2071(2020).
  17. Doncheva, N. T., et al. Cytoscape stringApp 2.0: Analysis and visualization of heterogeneous biological networks. J Proteome Res. 22 (2), 637-646 (2023).
  18. Chen, X. Y., Huang, C. F. Network pharmacology analysis of "Ling Gui Zhu Gan Decoction" in the treatment of obesity-associated non-alcoholic fatty liver disease. Pak J Pharm Sci. 38 (3), 1011-1021 (2025).
  19. Udhaya Kumar, S., et al. Involvement of Essential Signaling Cascades and Analysis of Gene Networks in Diabesity. Genes. (Basel). 11 (11), 1256(2020).
  20. Martínez-Reyes, I., Chandel, N. S. Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease. Nat Commun. 11, 102(2020).
  21. Zhao, L., et al. Network pharmacology, a promising approach to reveal the pharmacology mechanism of Chinese medicine formula. J Ethnopharmacol. 309, 116306(2023).
  22. Li, M., Wang, L., Wu, Q., Zhu, J., Zhang, M. Diagnosis knowledge constrained network based on first-order logic for syndrome differentiation. Artif Intell Med. 147, 102739(2024).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Видео скоро будет доступно

Похожие статьи