Методическая статья

Орослизистая оболочка как альтернативный способ введения продуктов каннабиса у грызунов

DOI:

10.3791/68104

⸱

22 августа 2025 г.

 ,  ,  ,  ,  , 
1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Пероральное введение через зонд у грызунов может вызвать дистресс, связанный с ограничением свободы. Мы исследовали введение обогащенного КБД экстракта каннабиса в оромозальную/буккальную оболочку, где крыс в течение 15 дней обрабатывали экстрактом в дозе 3 мг/кг/день. Лечение проводилось перорально с помощью микропипетки, с использованием техники ласковых прикосновений для обращения с животными.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Пероральное введение лекарственных препаратов лабораторным грызунам, таким как крысы, традиционно выполняется с помощью техники зондажа. Несмотря на эффективность, зонд может вызывать стресс, связанный с удержанием, особенно после многократного обращения с животными. Чтобы смягчить эти побочные эффекты и снизить заболеваемость, связанную с традиционными методами, мы исследовали оромукозальное/буккальное введение экстракта каннабиса, обогащенного каннабидиолом (КБД). В этом методе самцов крыс ежедневно в течение 15 дней обрабатывали среднецепочечными триглицеридами (ТКМ), полученными из кокосового масла или экстракта каннабиса, обогащенного КБД. Каждая процедура проводилась индивидуально, в то время как животных аккуратно обездвиживали с помощью техники ласковых прикосновений. Введение включало использование микропипетки для нанесения маслянистого состава непосредственно на слизистую оболочку полости рта. Дозировка была рассчитана на основе концентрации КБД в экстракте каннабиса, стандартизированной на уровне 3 мг/кг/день. Чтобы обеспечить точность, животных взвешивали ежедневно, что позволяло корректировать дозу в соответствии с изменениями веса в течение периода лечения. Этот метод предлагает неинвазивное и снижающее стресс лечение, потенциально улучшая благополучие животных в экспериментальных условиях. Лечение экстрактом каннабиса, обогащенным КБД, было безопасным, а анализ гиппокампа этих животных показал изменения в уровнях экспрессии белков GluA1 и GFAP, которые напрямую связаны с функциональностью глутаматергических рецепторов и нейровоспалением соответственно. Это говорит о том, что экстракт конопли может применяться при патологических состояниях, где наблюдается глутаматергическая эксайтотоксичность и астроглиоз.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Введение лекарственных средств и веществ, обладающих терапевтическим потенциалом, лабораторным животным по-прежнему является важнейшим компонентом экспериментального плана доклинических исследований. Несмотря на то, что общие методы включают внутрибрюшинные инъекции, подкожные инъекции или пероральные инъекции, они часто имеют ограничения в своей трансляционной способности из-за проблем с благополучием животных, вызванных стрессом 1,2. Кроме того, эти пути введения не всегда отражают путь, который будет рекомендован для использования у людей, что потенциально влияет на применимость полученных результатов в клинических условиях. Грызуны, в частности, играют решающую роль в этих исследованиях, выступая в качестве модельных организмов для моделирования клинических сценариев человека. Чтобы обеспечить обоснованность и надежность этих исследований, необходимо создать экспериментальные условия, минимизирующие стресс для подопытных животных и имитирующие использование таких веществ человеком. Кроме того, существует несколько протоколов введения лекарственных средств, и этот выбор требует тщательного рассмотрения и планирования для оптимизации доставки вещества животному при минимизации потенциальных побочных эффектовот процедуры.

В этом контексте цель состояла в том, чтобы создать протокол, имитирующий введение экстракта каннабиса в орослизистую оболочку 4,5, аналогично текущей клинической практике 6,7,8,9, облегчающий долгосрочное лечение у крыс10. Иммобилизация с помощью аффективного прикосновения выполняется таким образом, что кожа за шеей животного мягко оттягивается назад, и они поднимаются над клетками до тех пор, пока их хвосты не перестанут касаться подстилки, чтобы имитировать, как самки переносят своих детенышей. С помощью микропипетки экстракт каннабиса, маслянистый раствор, точно вводится в их ротовую полость, касаясь внутренней оболочки щеки, после чего крысы возвращаются в свои клетки. Этот подход направлен не только на то, чтобы избежать стресса и потенциально улучшить благополучие животных, но и на то, чтобы доклинические методы более тесно согласовывались с клинической практикой. Исследование показало, что у здоровых крыс, подвергшихся воздействию этого протокола введения оромоглюкозы и получавших экстракт каннабиса, наблюдались значительные нейрохимические модификации10. Эти изменения свидетельствуют о потенциальном нейропротекторном эффекте лечения. В частности, было обнаружено, что обогащенные КБД экстракты каннабиса модулируют молекулярную архитектуру глутаматергических синапсов, регулируют экспрессию GFAP в астроцитах и изменяют морфологию клеток микроглии. Примечательно, что эти нейрохимические и клеточные адаптации происходили в отсутствие наблюдаемых поведенческих изменений, что подчеркивает нюансы биохимическоговоздействия лечения.

Растения конопли широко известны своими лечебными свойствами, которые были изучены с древних времен11, но только в последние несколько десятилетий их биохимический состав и фармакологический потенциал были исследованы более широко 12,13,14. Основные фитоканнабиноиды, каннабидиол (КБД) и Δ 9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК), а также минорные фитоканнабиноиды и терпены, отвечают за несметное количество терапевтических эффектов, описанных при нескольких патологиях 15,16,17. В этом смысле использование продуктов на основе каннабиса в клинической практике было одобрено и рекомендовано при нескольких клинических состояниях 6,7,8,18. В дополнение к этим клиническим достижениям, наблюдается всплеск доклинических исследований с использованием продуктов на основе каннабиса 9,19,20,21. Такие исследования ценны для оценки физиологических реакций, потенциальных побочных эффектов и поведенческих изменений22. Способ введения препарата является важнейшим компонентом исследований, и в литературе используется несколько терапевтических подходов для введения фитоканнабиноидов или продуктов на основе каннабиса, таких как ингаляция23,24 (или дым), внутрибрюшинная инъекция25, мини-насосы 26,27,28 и гаваж 29. Эти методы различаются по сложности, продолжительности лечения и времени его завершения, а также приводят к различному времени физиологической реакции, влияя на поведение животных. Кроме того, ошибки в применении этих методов могут привести к неэффективному лечению, высокой вариабельности в исследовании и даже смерти индивидуума 3,30,31,32,33,34.

Появляется все больше доказательств того, что стимуляция механоафферентов может быть направлена на снижение стресса не только у грызунов, но и у людей. Таким образом, физическое прикосновение также модулирует психологические особенности, помимо единственного воздействия на нервную стимуляцию, способствуя улучшению нарушений, вызванных длительным умереннымстрессом. Этот неинвазивный метод был разработан для облегчения долгосрочного лечения за счет сокращения времени двигательного ограничения животных и последующего стресса из-за чрезмерного обращения, сохранения качества жизни и выживаемости этих животных. Кроме того, метод может быть использован для других видов грызунов и пероральных препаратов.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Исследование проводилось в соответствии с этическими нормами. Все процедуры были одобрены Этическим комитетом по использованию животных в научных исследованиях (CEUA) Центра медицинских наук (CCS) Федерального университета Рио-де-Жанейро (UFRJ); CEUA: 079/22 (код протокола 014/19, утвержден 27 марта 2019 года).

1. Расчет дозировки в зависимости от массы животного

  1. Перед началом применения протокола введения разделите самцов крыс Вистар (Rattus norvegicus) в возрасте 45-60 дней после родов на группы лечения. Одна группа получала среднецепочечные триглицериды (MCT), полученные из кокосового масла, в качестве контроля, в то время как другая группа получала обогащенный CBD экстракт каннабиса полного спектра. Применяйте обе процедуры ежедневно в течение 15 дней. Стандартизируйте дозировку экстракта каннабиса на уровне 3 мг/кг/день, ежедневно корректируя его в зависимости от веса каждого животного, чтобы обеспечить точную дозировку.
  2. Взвешивание животного: Поместите каждую крысу по отдельности на весы с помощью небольшого контейнера. Подождите, пока груз в г стабилизируется. Снимите животное с весов.
  3. Расчет дозировки: Рассчитайте дозу, которую следует вводить, исходя из веса животного. Используйте формулу:
    Доза (мг) = [Вес (г) x концентрация КБД (мг/кг)]/1 000
    ПРИМЕЧАНИЕ: Для этого протокола мы использовали обогащенный КБД экстракт каннабиса с концентрацией КБД 24 мг/мл. В этом случае, например, общий объем раствора, вводимого животному в массе 200 г, составлял 25 мкл, что является небольшим объемом для размещения во внутренней части щеки.
    1. Используйте следующую стандартную формулу для расчета объема для введения
      Объем (μл) = [D (мг/кг) x W (г)]/C (мг/мл)
      где D = вводимая доза, W = масса животного и C = концентрация раствора
  4. Запишите необходимую дозировку для каждого животного.

2. Иммобилизация и введение экстракта конопли

  1. Приготовление: Во время введения возьмите животное по отдельности из его группы клеток, чтобы избежать беспокойств. С помощью микропипетки нарисуйте рассчитанную дозировку экстракта конопли для каждого отдельного животного.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Животные были изолированы на короткое время, только во время процедуры введения, чтобы свести к минимуму нарушения. Крысы не содержались в постоянной изоляции.
  2. Иммобилизация: Аккуратно обездвижите животное, осторожно оттянув кожу за его шеей назад. Держите его над полом клетки до тех пор, пока хвост не перестанет касаться домашней подстилки. Убедитесь, что движения животного адекватно ограничены, не причиняя вреда.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Этот шаг требует крепкого, но мягкого захвата, чтобы избежать стресса.
    1. В случае возбуждения животного выполните мягкие качания с поднятым животным, чтобы оно стало спокойнее.
  3. Применение: Осторожно поместите наконечник пипетки, содержащий экстракт каннабиса, во внутреннюю сторону щеки животного. Убедитесь, что животное проглотит экстракт каннабиса. Этот шаг занимает около 30 с.
    1. Из-за расположения микропипетки в ротовой полости животного и небольшого объема вводимого раствора маловероятно, что животное будет выплевывать раствор. Но если это произошло, не вводите дозу повторно во избежание передозировки.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Используемый исходный раствор экстракта каннабиса, обогащенного КБД, содержал 24 мг/мл КБД в своей формуле, используемым средством использования был MCT (среднецепочечные триглицериды, обеспечиваемые кокосовым маслом). Масла широко используются в качестве растворителей экстрактов труднорастворимых в воде наркотиков, таких как КБД, полученных из растений каннабиса. MCT является эффективным средством, обеспечивающим лучшую биодоступность и стабильность этих препаратов 38,39,40. Такая повышенная концентрация и высокая вязкость за счет маслянистого раствора позволяли разместить во внутренней части щеки животного очень малый объем и очень низкую вероятность высыпания его наружу. Несмотря на то, что такие потери могут иметь место в некоторых случаях, помимо того, что часть его объема непосредственно проглатывается, а не всасывается через слизистую оболочку, это очень надежное представление о том, что происходит в клинической практике, в основному детей.
  4. Убедитесь, что каждый комплекс процедур выполняется одним и тем же оператором и что оператор не использует косметические продукты с ароматизаторами.

3. Послеоперационный уход и анализ

  1. Аккуратно отпустите животное и верните его в свою группу.
  2. После введения кратко понаблюдайте за животными (примерно 5-10 минут) на предмет любых немедленных побочных реакций. Это включает в себя тщательное наблюдение за изменениями в поведении, в частности, за признаками, связанными с каннабиноидной тетрадой (каталепсия, снижение двигательной активности, птоз и гипотермия), которые могут указывать на неожиданную или чрезмерную реакцию на экстракт каннабиса. Кроме того, следите за животными на наличие признаков респираторного дистресса (затрудненное дыхание, хрипы) и раздражения полости рта (воспаление, чрезмерное слюноотделение).
  3. Обратите особое внимание на признаки желудочно-кишечного расстройства, такие как рвота или диарея, так как они могут поставить под угрозу благополучие животных и потенциально помешать лечению41. Важно отметить, что в этом исследовании не наблюдалось никаких побочных реакций.
  4. Чтобы дополнительно оценить влияние 15-дневного лечения, проведите полный набор анализов. К ним относятся поведенческие оценки с использованием теста открытого поля для оценки локомоторной активности и теста на распознавание новых объектов для оценки кратковременной памяти.
  5. Усыпляйте животных и собирайте ткани гиппокампа для вестерн-блоттинга, чтобы количественно оценить уровни белка, связанные с синаптической пластичностью и глиальной активностью. Проведите иммуногистохимию для изучения морфологии микроглии и фагоцитарной активности в гиппокампе, обеспечивая подробное понимание клеточных и молекулярных изменений, вызванных длительным воздействием экстракта каннабиса, обогащенного КБД10.

4. Протокол испытаний в открытом поле

  1. Разместите животное в центре квадратной арены по отдельности. Начните запись с помощью камеры, подключенной к компьютеру. Убедитесь, что камера расположена над квадратной ареной, чтобы вы могли видеть всю территорию арены.
  2. Установите секундомер на 5 мин. Каждой крысе предстоит свободно исследовать арену. По истечении промежутка времени поставьте на паузу секундомер и запись.
  3. Уберите животное с квадратной арены.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Методология ранее использовалась нашей группой. В этом исследовании изучаются долгосрочные эффекты экстракта каннабиса, обогащенного каннабидиолом, уделяя особое внимание росту, поведению и синаптическим изменениям. Оромукозальное введение обогащенного КБД экстракта каннабиса в дозе 3 мг/кг/день не оказывало негативного влияния на рост животных от подросткового до раннего взрослого возраста. Были тщательно оценены ключевые физиологические параметры, включая диурез, потребление пищи и вод...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Описанный протокол предлагает усовершенствованный подход к оромукозальному введению экстрактов каннабиса у крыс, представляя заметное преимущество, заключающееся в том, что он комфортен как для оператора, так и, что наиболее важно, для животного, обеспечивая благополучие, безопасность и точный контроль над вводимой дозой для эффективного абсорбции. Оромукозальный способ является экономичным и относительно безопасным, и некоторые животные могут быть обучены добровольному сотрудничеству

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в связи с публикацией данной статьи.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы выражают признательность за поддержку команде в животном комплексе, расположенном в Промежуточной лаборатории клеточной биофизики. Мы также выражаем признательность Комитету по этике использования животных Федерального университета Рио-де-Жанейро за их надзор. Эта работа финансировалась Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) и Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Экстракт каннабиса, обогащённый КБДПроект Farmacannabis — Федеральный университет Рио-де-Жанейро (UFRJ)xКонцентрации каннабиноидов: CBD = 24,0 мг/мл; ?9-THC = 1,0 мг/мл; CBDA = 0,5 мг/мл; THCA и CBN не были обнаружены.
ПерчаткиNUGARDCA 41.485Синтетический резиновый материал (нитрил)
МикропипеткаLabmate pro/LabMate+LMP-20020-200UL
Маслянистый раствор среднецепочечных триглицеридов (MCT)MCT; Мозговая ТКМ, Пуравида7907981000102Использование как транспортное решение
Шкала123 util1783912Минимальная и максимальная чувствительность составляют 1 g и 10 кг соответственно

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Miguelena Chamorro, B., Swaminathan, G., Mundt,, Paul, S. Towards more translatable research: Exploring alternatives to gavage as the oral administration route of vaccines in rodents for improved animal welfare and human relevance. Lab Animal. 52, 195-197 (2023).
  2. Vanhecke, D., Bugada, V., Steiner, R., Polić, B., Buch, T. Refined tamoxifen administration in mice by encouraging voluntary consumption of palatable formulations. Lab Animal. 53 (8), 205-214 (2024).
  3. Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Animal Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
  4. Atcha, Z., et al. Alternative method of oral dosing for rats. J Am Assoc Lab Animal Sci. 49 (3), 335-343 (2010).
  5. Shojaei, A. H. Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: a review. J Pharm Pharm Sci. 1 (1), 15-30 (1998).
  6. Devinsky, O., et al. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy Behav. 86, 131-137 (2018).
  7. Barchel, D., et al. Oral cannabidiol use in children with autism spectrum disorder to treat related symptoms and co-morbidities. Front Pharmacol. 9, 1521(2019).
  8. Ueberall, M. A., Essner, U., Mueller-Schwefe, G. H. Effectiveness and tolerability of THC: CBD oromucosal spray as add-on measure in patients with severe chronic pain: analysis of 12-week open-label real-world data provided by the German Pain e-Registry. J Pain Res. 12, 1577-1604 (2019).
  9. Legare, C. A., Raup-Konsavage, W. M., Vrana, K. E. Therapeutic potential of cannabis, cannabidiol, and cannabinoid-based pharmaceuticals. Pharmacology. 107 (3-4), 131-149 (2022).
  10. Aguiar, A. F., et al. Long-Term Treatment with Cannabidiol-Enriched Cannabis Extract Induces Synaptic Changes in the Adolescent Rat Hippocampus. Int J Mol Sci. 24 (14), 11775(2023).
  11. Bonini, S. A., et al. Cannabis sativa: A comprehensive ethnopharmacological review of a medicinal plant with a long history. J Ethnopharmacol. 227, 300-315 (2018).
  12. Mechoulam, R., Hanuš, L. A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys Lipids. 108 (1-2), 1-13 (2000).
  13. Ligresti, A., De Petrocellis, L., Di Marzo, V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol Rev. 96 (4), 1593-1659 (2016).
  14. Cristino, L., Bisogno, T., Di Marzo, V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 16 (1), 9-29 (2020).
  15. Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., Mechoulam, R. Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol Sci. 30 (10), 515-527 (2009).
  16. Russo, E. B., Marcu, J. Cannabis pharmacology: the usual suspects and a few promising leads. Adv Pharmacol. 80, 67-134 (2017).
  17. Sampson, P. B. Phytocannabinoid pharmacology: medicinal properties of Cannabis sativa constituents aside from the "Big Two". J Natural Prod. 84 (1), 142-160 (2020).
  18. Solimini, R., Rotolo, M. C., Pichini, S., Pacifici, R. Neurological disorders in medical use of cannabis: an update. CNS Neurol Disord Drug Targets. 16 (5), 527-533 (2017).
  19. Abraham, A. D., et al. Orally consumed cannabinoids provide long-lasting relief of allodynia in a mouse model of chronic neuropathic pain. Neuropsychopharmacology. 45 (7), 1105-1114 (2020).
  20. Comelli, F., Giagnoni, G., Bettoni, I., Colleoni, M., Costa, B. Antihyperalgesic effect of a Cannabis sativa extract in a rat model of neuropathic pain: mechanisms involved. Phytother Res. 22 (8), 1017-1024 (2008).
  21. Maayah, Z. H., Takahara, S., Ferdaoussi, M., Dyck, J. R. The molecular mechanisms that underpin the biological benefits of full-spectrum cannabis extract in the treatment of neuropathic pain and inflammation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1866 (7), 165771(2020).
  22. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cannabinoids. Clin Pharmacokin. 42, 327-360 (2003).
  23. Fried, P. A., Nieman, G. W. Inhalation of cannabis smoke in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1 (4), 371-378 (1973).
  24. Wagner, J. K., Gambell, E., Gibbons, T., Martin, T. J., Kaplan, J. S. Sex Differences in the Anxiolytic Properties of Common Cannabis Terpenes, Linalool and β-Myrcene, in Mice. NeuroSci. 5 (4), 635-649 (2024).
  25. Greco, R., et al. Characterization of the biochemical and behavioral effects of cannabidiol: implications for migraine. J Headache Pain. 24 (1), 48(2023).
  26. Colasanti, B. K., Brown, R. E., Craig, C. R. Ocular hypotension, ocular toxicity, and neurotoxicity in response to marihuana extract and cannabidiol. Gen Pharmacol. 15 (6), 479-484 (1984).
  27. Weydt, P., et al. Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 6 (3), 182-184 (2005).
  28. Geurts, L., Muccioli, G. G., Delzenne, N. M., Cani, P. D. Chronic endocannabinoid system stimulation induces muscle macrophage and lipid accumulation in type 2 diabetic mice independently of metabolic endotoxaemia. PloS One. 8 (2), e55963(2013).
  29. Lima, K. S. B., et al. Cannabis roots: Pharmacological and toxicological studies in mice. J Ethnopharmacol. 271, 113868(2021).
  30. Bonnichsen, M., Dragsted, N., Hansen, A. K. The welfare impact of gavaging laboratory rats. Animal Welfare. 14 (3), 223-227 (2005).
  31. Laferriere, C. A., Leung, V. S., Rousseau-Blass, F., Lalonde-Robert, V., Pang, D. S. Intrahepatic Injection of Sodium Pentobarbital as an Alternative to Intraperitoneal Injection for the Euthanasia of Rats (Rattus norvegicus). J Am Assoc Lab Anim Sci. 61 (2), 201-207 (2022).
  32. Ballard, T. Intraperitoneal route of administration - how accurate is this technique. Anim Technol Welfare. 8 (1), 17-18 (2009).
  33. Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. J Am Assoc Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
  34. Murphy, S. J., Smith, P., Shaivitz, A. B., Rossberg, M. I., Hurn, P. D. The effect of brief halothane anesthesia during daily gavage on complications and body weight in rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 40 (2), 9-12 (2001).
  35. Costa, R., et al. Tactile stimulation of adult rats modulates hormonal responses, depression-like behaviors, and memory impairment induced by chronic mild stress: Role of angiotensin II. Behav Brain Res. 379, 112250(2020).
  36. Walker, S. C., et al. C-low threshold mechanoafferent targeted dynamic touch modulates stress resilience in rats exposed to chronic mild stress. Eur J Neurosci. 55 (9-10), 2925-2938 (2022).
  37. Gonsalves, M. A., et al. Mechanical affective touch therapy for anxiety disorders: effects on resting state functional connectivity. Neuromodulation. 25 (8), 1431-1442 (2022).
  38. Ramella, A., et al. Impact of lipid sources on quality traits of medical cannabis-based oil preparations. Molecules. 25 (13), 2986(2020).
  39. Yamahira, Y., Noguchi, T., Takenaka, H., Maeda, T. Biopharmaceutical studies of lipid-containing oral dosage forms: Relationship between drug absorption and gastric emptying of lipid formulations. J Pharmacobio-dynamics. 1 (3), 160-167 (1978).
  40. Pavlovic, R., et al. Quality traits of "cannabidiol oils": cannabinoids content, terpene fingerprint and oxidation stability of European commercially available preparations. Molecules. 23 (5), 1230(2018).
  41. Loewe, S. Studies on the pharmacology and acute toxicity of compounds with marihuana activity. J Pharmacol Exp Ther. 88 (2), 154-161 (1946).
  42. Millar, S. A., Maguire, R. F., Yates, A. S., O'Sullivan, S. E. Towards better delivery of cannabidiol (CBD). Pharmaceuticals. 13 (9), 219(2020).
  43. Tabboon, P., Pongjanyakul, T., Limpongsa, E., Jaipakdee, N. Mucosal delivery of cannabidiol: influence of vehicles and enhancers. Pharmaceutics. 14 (8), 1687(2022).
  44. O'Sullivan, S. E., et al. Strategies to improve cannabidiol bioavailability and drug delivery. Pharmaceuticals. 17 (2), 244(2024).
  45. Moore, C. F., et al. Pharmacokinetics of oral minor cannabinoids in blood and brain. Cannabis Cannabinoid Res. 8 (S1), S51-S61 (2023).
  46. Aran, A., et al. Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial. Mol Autism. 12 (1), 6(2021).
  47. Dahlgren, M. K., et al. Clinical and cognitive improvement following full-spectrum, high-cannabidiol treatment for anxiety: open-label data from a two-stage, phase 2 clinical trial. Commun Med. 2 (1), 139(2022).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Похожие статьи