Протокол роботизированной нейронавигации транскраниальной магнитной стимуляции, нацеленной на индивидуализированные сети мозга при биполярном расстройстве

Краткое содержание

В этом исследовании предлагается метод улучшения когнитивных нарушений во время ремиссии биполярного расстройства с помощью роботизированной нейронавигированной транскраниальной магнитной стимуляции.

Аннотация

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) является неинвазивным методом нейромодуляции, способным модулировать пластичность коры головного мозга и все чаще применяется в лечении психических расстройств. Тем не менее, обычная ТМС часто нацелена на одну область мозга и может страдать от неточного позиционирования катушки, что потенциально ограничивает ее терапевтическую эффективность. Роботизированная нейронавигационная транскраниальная магнитная стимуляция (RNNMS) — это точный метод вмешательства ТМС, который основан на данных структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) человеческого мозга для формулирования индивидуальных целей стимуляции и повышения точности стимуляции с помощью роботизированной руки. С помощью анализа визуализации мозга мы выбрали мишень стимуляции на основе областей мозга с аномальной функциональной связностью у пациентов с биполярным расстройством (ББ) и индивидуальные мишени вмешательства на основе структурного магнитного резонанса каждого пациента, а также использовали роботизированную нейронавигационную ТМС для точного вмешательства на соответствующие мишени пациентов, чтобы снизить вероятность неэффективной стимуляции из-за сдвига катушки в течение всего процесса вмешательства. таким образом, улучшаются когнитивные нарушения у пациентов с ББ. Этот протокол описывает наш подход к нацеливанию на пациентов на основе изображений их мозговой сети и подробно демонстрирует процедуру выполнения роботизированных нейронавигационных вмешательств ТМС у пациентов.

Введение

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) в настоящее время является наиболее широко используемым методом неинвазивной нейромодуляции для стимуляции корковых областей головного мозга, в основном с помощью коротких импульсов магнитного поля. В настоящее время рТМС одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения большого депрессивного расстройства (БДР). рТМС имеет частоту ответа и ремиссии < 50% и < 20% соответственно у пациентов с БДР, не реагирующих на лекарственные препараты¹. Несколько исследований депрессии ТМС при биполярном расстройстве (ББ) достигли положительной эффективности, но количество исследований, посвященных когнитивным нарушениям при ББ, невелико и нуждается в дальнейшем изучении².

Несмотря на то, что параметры рТМС могут быть скорректированы, такие как местоположение, режим, частота, интенсивность и количество импульсов стимуляции, шаблоны параметров, которые в основном использовались в предыдущих исследованиях, а также в текущих клинических приложениях, являются более фиксированными, например, в основном выбор стимуляции левого дорсолатерального префронтального коры (DLPFC) с частотой 10 Гц, тета-взрывной стимуляции (TBS). и стимуляция правой DLPFC с частотой 1 Гц³. Выбор мишеней стимуляции в коре головного мозга является важным фактором в транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), и эффективные цели коры головного мозга могут варьироваться в зависимости от заболевания, а также у разных людей. Было показано, что эффективность рТМС при рефрактерной депрессии может быть значительно улучшена за счет персонализированной стимуляции с использованием DLPFC⁴ на основе нейронавигации, что также свидетельствует о важности индивидуализированных мишеней для эффективности ТМС.

С развитием функциональной нейровизуализации было обнаружено, что изменения в активности определенных областей мозга, связанных, например, с галлюцинациями, тревогой и депрессией, могут служить терапевтическими мишенями для этих симптомов в исследованиях и анализе ряда психиатрических^{симптомов.} Более того, стимулирующие эффекты ТМС не ограничиваются стимулируемой областью, но могут также воздействовать на области мозга, удаленные от места стимуляции, модулируя функциональную связь между областями мозга⁶. Напротив, функциональные связи внутри и между сетями мозга в состоянии покоя также могут быть изменены^{при нейропсихиатрических} заболеваниях, и эти измененные сети мозга могут подвергнуться частичной нормализации^{после улучшения состояния.} Выбор DLPFC в качестве мишени для традиционных методов нацеливания на ТМС, а также тот факт, что различные области в DLPFC сопоставляются с различными распределенными сетями мозга¹⁰, также, вероятно, выявят вариабельность в ответе на лечение между различными пациентами при традиционной ТМС. Идентификация мишеней rTMS на основе связей между различными областями мозга может обеспечить более индивидуализированный подход¹¹. Например, в одном исследовании была локализована координата DLPFC, которая наиболее антикоррелировала с субгенуальной поясной корой (SGC), и использовалась нейронавигация для^{оптимизации} антидепрессивного ответа. С одной стороны, современные клинические вмешательства для пациентов с ББ по-прежнему в основном следуют традиционным мишеням БДР, а с другой стороны, существующие протоколы больше сосредоточены на симптомах настроения у пациентов с ББ и менее изучены для мишеней когнитивных нарушений при ББ, поэтому по-прежнему необходимо дальнейшее изучение соответствующих мишеней.

В дополнение к выбору целевого местоположения, способность ТМС достигать интенсивности стимула, соответствующей ожиданиям, также тесно связана с тем, является ли она нецелевой или нет; Было обнаружено, что эластичные колпачки, расположенные для размещения спиралей, достигают корковых мишеней со значительно меньшей стимуляцией, при этом некоторые индивидуумы получают только 48,6% ожидаемого целевого электрического поля, в то время как нейронавигационная целенаправленная стимуляция обеспечивает более точную и точную локализацию ТМС для получения целевого коркового уровня с ожидаемой интенсивностью^{стимуляции13}. Во время лечения иногда положение головы пациента может смещаться¹⁴, что также может привести к несоответствию между фактической целью стимуляции и ожидаемым положением мишени, что приводит к недостижению ожидаемой интенсивности стимуляции¹³. Использование роботизированной нейронавигации может быть откалибровано во время вмешательств ТМС и сохранять положение стимуляции как можно более точным, но эффективность вмешательств при биполярной депрессии в этой модальности нуждается в более глубоком изучении.

В этой статье мы описываем безопасный, перспективный и более точный метод транскраниальной магнитотерапии, основанный на сетях функциональных связей, для определения мишеней для вмешательства с использованием роботизированной нейронавигации с транскраниальной магнитной стимуляцией для улучшения когнитивных нарушений у пациентов с биполярным расстройством.

Протокол

Это исследование было рассмотрено и одобрено Этическим комитетом Первой аффилированной больницы Медицинской школы Чжэцзянского университета в соответствии с Хельсинкской декларацией, и это исследование было зарегистрировано в Китайском реестре клинических испытаний (http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx) под регистрационным номером ChiCTR2000030675. Здесь пациенты были набраны из психиатрической амбулаторной клиники Первой аффилированной больницы Медицинской школы Чжэцзянского университета. Все участники были подробно проинформированы о цели, процедурах, потенциальных рисках и преимуществах исследования, а также получили письменное информированное согласие до начала участия.

1 Участники, право на участие и рандомизация

1. Критерии включения: Включите пациентов, которые соответствуют следующим критериям:
   1. Пациенты в возрасте 16-65 лет.
   2. Пациенты, у которых психиатр диагностировал ББ по данным Mini-International Neuropsychiatry Interview (MINI).
   3. Пациенты, которые находятся на стабильном приеме лекарств.
   4. Пациенты с оценкой по шкале Young Mania Rating Scale (YMRS) ≤ 6,¹⁵ и 17-балльной шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS-17) ≤ 7 баллов.
   5. Пациенты, находящиеся в клинической ремиссии более трех месяцев¹⁶.
   6. Пациенты с когнитивными нарушениями и дефицитом восприятия по собственной оценке с помощью опросника «Когнитивные расстройства и дефицит восприятия» (PDQ-D) ≥ 17, ^17,18.
   7. Пациенты, которые являются правшами.
   8. Пациенты, имеющие образование не менее 9 лет.
2. Критерии исключения: Исключите пациентов со следующими заболеваниями:
   1. Пациенты, имеющие коморбидность с любым другим психическим расстройством, как определено в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5).
   2. Пациенты с тяжелыми неврологическими расстройствами в анамнезе, такими как эпилепсия или черепно-мозговая травма.
   3. Пациенты с серьезными и нестабильными заболеваниями.
   4. Пациенты, которые злоупотребляли наркотиками или алкоголем в анамнезе.
   5. Беременные или кормящие женщины.
   6. Пациенты с генерализованной дальтонизмом, гипохромией или нарушением слуха.
   7. Пациенты, которые в настоящее время принимают лекарства с антидепрессантами, антихолинергическими и другими препаратами.
   8. Пациенты с другими заболеваниями.
   9. Пациенты, которые не могут пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) или имеют противопоказания к проведению рТМС.
3. Рандомизация и сокрытие распределения
   1. Сгенерируйте последовательность случайных чисел с помощью компьютерной программы для распределения пациентов по активным или фиктивным группам рТМС.
   2. Подготовьте последовательность рандомизации и храните ее у независимого исследователя, который не участвует в наборе, оценке или лечении.
   3. Скройте распределение по группам с помощью запечатанных непрозрачных конвертов и вскрывайте конверт только во время вмешательства.
   4. Поддерживайте ослепление на протяжении всего исследования, чтобы как пациенты, так и лечащие/оценивающие исследователи не знали о назначении лечения.
   5. Проинструктируйте пациентов не обсуждать свое лечение с другими участниками.

2 Получение магнитно-резонансных изображений

ПРИМЕЧАНИЕ: После регистрации пройдите процедуру структурной и функциональной МРТ, чтобы получить данные визуализации, необходимые для индивидуального выбора мишени на последующих этапах. Визуализация проводилась в Первой аффилированной больнице Медицинской школы Чжэцзянского университета с использованием сканера Telsa 3.0 со стандартной катушкой для всей головки.

1. Попросите участников лечь на спину с закрытыми глазами. Расположите поролоновые подушечки, чтобы свести к минимуму движение, и предусмотрите беруши для снижения шума.
2. Получение анатомических 3D-изображений с высоким разрешением с помощью подготовленной к намагничиванию последовательности быстрого градиентного эха (MPRAGE) с Т1-взвешенным контрастом.
3. Установите следующие параметры сбора данных: TR = 7,1 мс; TE = 2,9 мс; FOV = 260 x 260 мм²; матрица = 256 × 256; количество срезов = 146; толщина ломтика = 1 мм; угол откидывания = 8°
4. Получение планарной эхо-визуализации (ЭПИ) в состоянии покоя с: TR 1800 мс; TE 30 мс; Угол обзора 240 x 240 мм²; зазор 0,8 мм; матрица 64 × 64; 28 ломтиков; толщина 4 мм; Укажите продолжительность прогона (временные точки).

3 Индивидуальный выбор мишени на основе МРТ

ПРИМЕЧАНИЕ: Используя полученные данные МРТ, выполните предварительную обработку фМРТ и получите функциональную связь на основе затравок для определения координаты мишени стимуляции, а затем сгенерируйте индивидуализированную структурную модель для нейронавигации.

1. Предварительная обработка данных фМРТ:
   1. Предварительная обработка данных фМРТ с помощью платформы DPABI (версия 8.2).
   2. Выполните преобразование DICOM в NIfTI.
   3. Отбросьте начальные 10 временных точек и переровняйте движение головы, чтобы исключить участников со смещением > 1,5 мм или поворотом > 1,5° в любом направлении (x, y или z).
   4. Переориентируйте Т1-взвешенные и функциональные изображения на переднюю спайку. Зарегистрируйте изображение T1 в качестве функционального изображения.
   5. Сегментируйте изображение T1 и нормализуйте сегментированные изображения в соответствии со стандартным пространством Монреальского неврологического института (MNI) с помощью DARTEL.
   6. Применить параметры преобразования к функциональным изображениям и регрессировать 24 ковариаты движения головы (Фристон-24).
   7. Измените разрешение функциональных изображений до размера вокселя 3 мм x 3 мм x 3 мм.
   8. Пространственное сглаживание передискретизированных изображений с помощью гауссова ядра с полной шириной в половине максимума (FWHM) 4 мм, которое было выбрано для сохранения пространственной специфичности относительно небольших ROI, таких как ACC и V1, при одновременном улучшении соотношения сигнал/шум.
   9. Удаление сигналов спинномозговой жидкости и белого вещества с помощью регрессионного анализа. Полосовая фильтрация временных рядов в диапазоне от 0,01 до 0,1 Гц.
   10. Удалите временные точки с чрезмерным движением в соответствии с заданными пороговыми значениями.
2. Определим координаты целевой точки по функциональной связи:
   1. Определите область интереса (ROI) передней поясной коры (ACC) как сферу радиусом 9 мм с центром в MNI (−4, 50, 4) на основе ранее сообщенных координат из более раннего исследования BD¹⁹.
   2. Извлеките временные ряды из ROI ACC и постройте карты функциональной связности (FC) на основе начальных значений (воксельные) с использованием временного курса ACC.
   3. Используйте вычисленную ФК на основе затравок для определения оптимизированных координат нацеливания ТМС в первичной зрительной коре (V1). Параллельно определите тот же ROI ACC априори в референтной когорте из 30 здоровых субъектов.
   4. Определите вокселы V1, показывающие значимый FC с ACC (воксельный p < 0,001; кластеризованный p, скорректированный FWE, < 0,05) на основе определенного выше ROI ACC.
   5. Выберите пиковую координату V1 в MNI (−3, −66, 18), которая показывает значительную связь с ACC (r = 0,269), в качестве мишени для группы активной стимуляции (рис. 1).
3. Предварительная обработка структурной МРТ и создание индивидуальной модели перед лечением:
   1. Анонимизируйте данные структурного изображения пациента, чтобы удалить все личные идентификаторы и обеспечить безопасную передачу данных.
   2. Стандартизируйте необработанные изображения, регулируя разрешение, расстояние между вокселами, ориентацию и интенсивность сигнала.
   3. Сегментируйте стандартизированные изображения по отдельным классам тканей, включая серое вещество, белое вещество, спинномозговую жидкость, череп и внутренние ядра.
   4. Зарегистрируйте сегментированные изображения в стандартной системе координат изображения (MNI152) в соответствии с требованиями протокола стимуляции и извлеките соответствующие области мозга, стандартизированные координаты и другие важные параметры.
   5. Реконструируйте 3D-модели областей мозга и черепа по отдельности, а также определите координаты мишени стимуляции в модельном пространстве.

4 Измерение порога двигателя в состоянии покоя (RMT)

1. Определив индивидуализированную цель и подготовив модель головы, определите порог моторики покоя каждого участника на M1, чтобы масштабировать интенсивность стимуляции для предстоящего вмешательства.
   1. Удобно усадите пациента в лечебное кресло.
   2. Наденьте на пациента оголовье, оснащенное датчиком. Убедитесь, что он надежно закреплен и что ни один объект не загораживает линию видимости между датчиками и камерами слежения.
   3. Введите идентификационный номер пациента в нейронавигационную систему, проверьте информацию и получите доступ к соответствующему интерфейсу.
   4. Отобразите на экране модель головы пациента, показав маркеры в центре лба, двусторонние ушные раковины, носовой кончик и макушку. Отрегулируйте положение маркеров с помощью мыши, чтобы точно выровнять их.
   5. С помощью нейронавигационного указателя отметьте анатомические ориентиры на голове пациента (глабеллу, двусторонние ушные раковины, носовой кончик и макушку). Нажмите ножную педаль, чтобы подтвердить каждое местоположение. Убедитесь, что каждая успешно отмеченная точка отображается на экране в виде зеленой точки.
   6. Переместите указатель нейронавигации по коже головы пациента. Наблюдайте за траекторией движения по зеленым точкам, проецируемым на экран, чтобы подтвердить соответствие между положением головы пациента и загруженной моделью МРТ. Завершите пространственную регистрацию.
   7. Используйте роботизированную нейронавигационную систему с катушкой в виде восьмерки, чтобы расположить катушку над левым целевым местом M1, рекомендованным системой.
   8. Подайте одиночные импульсы ТМС в левый M1. Запишите моторные вызванные потенциалы (MEP) из полностью расслабленной правой первой дорсальной межкостной мышцы (FDI) с помощью поверхностной электромиографии.
   9. Определите RMT как наименьшую интенсивность стимуляции, при которой генерируются MEP с амплитудой не менее 50 мкВ по крайней мере в 5 из 10 последовательных испытаний²⁰.

5 Роботизированное нейронавигационное вмешательство rTMS

1. С учетом интенсивности стимуляции, заданной измеренной РМТ и мишенью V1, зарегистрированной в нейронавигационной системе, провести роботизированную ТМС в соответствии с запланированными сеансами лечения.
   1. Вводите робот-ассистированную нейронавигационную ТМС один раз в день в течение 10 дней подряд всем участникам.
   2. Проводите каждую сессию в виде 60 тренировочных блоков по 5 с стимуляцией 10 Гц на 110% от RMT, с интервалами между тренировками 20 с, всего 3000 импульсов за сессию и общей продолжительностью 25 минут. Для симуляции стимуляции применяйте тот же протокол, но используйте фиктивную катушку ТМС, производящую аналогичный звук без применения магнитного поля.
   3. Введите координаты MNI, соответствующие целевой точке стимуляции в области V1 пациента.
   4. Отрегулируйте угол наклона и высоту сиденья, чтобы положение головы пациента находилось в пределах зеленого прямоугольника на экране, и позвольте роботу привести катушку в соответствующее целевое положение пациента в соответствии с нейронавигационной системой. Используйте навигацию робота, чтобы настроить целевую точку фактического стимула (отображается красным шаром) так, чтобы она совпадала с положением на модели головы пациента на экране (отображается зеленым шаром). Отобразите расстояние между двумя точками в левом нижнем углу экрана. Когда расстояние станет менее 1 мм, начните стимуляцию рТМС.
   5. Отображайте расстояние между катушкой и целевой точкой на экране на протяжении всего лечения и калибруйте при смещении головы пациента, чтобы убедиться, что кожа головы остается близко к катушке (Рисунок 2).
   6. После каждого ежедневного сеанса лечения проинструктируйте пациента заполнить анкету для самостоятельного сообщения о побочных эффектах, которая включает в себя пункты о головокружении, головных болях и других возможных симптомах.

6 Сбор клинических данных

1. Оцените когнитивные функции участников на исходном уровне и через 2 недели после лечения с помощью инструмента интеграции THINC (THINC-IT).
2. Проведите опросник воспринимаемого дефицита депрессии, задание на идентификацию (IDN), задание на одну спину (1-BACK), тест на замену символов цифр (DSST) и тест на создание следа-часть B (TMT-B) для оценки когнитивного дефицита, внимания, скорости обработки информации, рабочей памяти и исполнительной функции соответственно.

Результаты

В данном исследовании инструмент THINC-it использовался для оценки когнитивных изменений у пациентов до и после лечения. В таблице 1 показана исходная ситуация двух групп пациентов, в которой не было различий между двумя группами на исходном уровне ни по одному из шести показателей, связанных с когнитивными функциями. В то время как в индикаторе Symbol Check (Accuracy) было обнаружено значимое взаимодействие, по ряду других индикаторов существенного взаимодействия обнаружено не было (табл. 2

Обсуждение

Этот протокол предлагает идентифицировать мишени на основе функциональной связи V1-ACC и улучшить когнитивные нарушения при биполярном расстройстве с помощью рТМС на частоте 10 Гц в условиях роботизированной нейронной навигации. Оценка когнитивных функций пациентов до и после вмешательства с помощью инструмента THINC-it показала, что тенденция улучшения когнитивных функций была более выражена у пациентов, которым проводилась активная стимуляция ТМС.

Ключевые ш...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Навигационный робот TMS Black Dolphin	Си Цзиньпин модуляция твердого мозга	СмарФин С-50	Интегрированная система с активными/фиктивными катушками, роботом TMS, оптическим слежением, отслеживающим оголовьем, нейронавигацией и берушами; позволяет нацеливаться на МРТ и катушки в реальном времени; Контроль расстояния до цели.
МРТ-сканер GE Signa Premier 3.0T	GE Healthcare	https://www.gehealthcare.com/products/magnetic-resonance-imaging/3t-mri-scanners
Инструмент когнитивной оценки THINC-it	Лундбек	1.26 1	Включает четыре когнитивных задания и одну шкалу самоотчета, оценивающую внимание/концентрацию/бдительность, рабочую память и исполнительную функцию.