Исследовательская статья

Сетевая фармакология и экспериментальное исследование клеток in vitro для изучения терапевтического потенциала производных тиазолонов при рабдомиосаркоме

DOI:

10.3791/69464

⸱

14 ноября 2025 г.

 ,  ,  ,  , 
1Research Institute for Doping Control, Shanghai University of Sport, 2Drug and Food Anti-doping Laboratory, China Anti-Doping Agency

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Мы представляем исследование, в котором систематически изучается терапевтический потенциал производных тиазолонов против рабдомиосаркомы на основе сетевой фармакологии и вычислительной химии, с валидацией и оценкой, выполненными с помощью экспериментов на клетках in vitro .

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Рабдомиосаркома (РД) – злокачественная опухоль, происходящая из рабдомиобластов, которая представляет серьезную угрозу для здоровья детей и подростков. Основываясь на потенциале производных тиазолонов в различных биологических активностях, данное исследование направлено на систематическое изучение механизмов использования производных тиазолонов в лечении ПД путем сочетания сетевой фармакологии и экспериментов на клетках in vitro . С помощью сетевой фармакологии были интегрированы данные с высокой пропускной способностью для прогнозирования потенциальных мишеней тиазолона. Кроме того, программное обеспечение AutoDock Vina использовалось для расчета энергии связи соединения и молекулы целевого белка, выявив его сигнальный путь, связанный с RD. Наконец, эксперименты с клетками in vitro еще раз подтвердили опухолевое супрессивное действие соединений. Для анализа мишеней производных тиазолонов в лечении ПД была использована сетевая фармакология, и в конечном итоге было получено 172 гена-мишени путем объединения и дедупликации. Пять белковых мишеней с низкой энергией связывания были обследованы путем стыковки между соединением и молекулой белка-мишени: PIK3CD, AKT1, GSK3B, HSP90AB1 и ITGB1. Результаты экспериментов на клеточных культурах in vitro показали, что специфическое производное тиазолона оказывает значительное ингибирующее действие на клеточные линии РД, обеспечивая научную основу для открытия новых мишеней и эффективных соединений для лечения ПД. Это исследование выявило механизмы использования производных тиазолона в лечении ПД посредством комбинации сетевой фармакологии и экспериментов in vitro и предоставило новую перспективу для будущей разработки лекарств и стратегий лечения.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Рабдомиосаркома (РД) – высокоагрессивная саркома мягких тканей у детей, представляющая значительную угрозу для здоровья детей, с ограниченными терапевтическими возможностями. Эпидемиологические исследования показывают, что, хотя ПД демонстрирует относительно низкие показатели заболеваемости, ее высокая злокачественность и плохой прогноз создают значительные клинические проблемы. РД классифицируется на четыре различных гистологических подтипа: эмбриональный, альвеолярный, веретеноклеточный/склерозирующий и плеоморфный, при этом наиболее распространенной формой является эмбриональная рабдомиосаркома (ЭРМС) 1,2,3. Современные терапевтические стратегии для пациентов с впервые диагностированной ERMS с низким риском в первую очередь включают хирургическую резекцию локализованных опухолей в сочетании с химиотерапевтическими агентами, включая винкристин, дактиномицин и циклофосфамид. Пациенты с высоким риском обычно получают интенсивные схемы мультиагентной химиотерапии, включающие ифосфамид и этопозид 4,5. Несмотря на то, что мультимодальный подход, сочетающий хирургию, химиотерапию и лучевую терапию, продемонстрировал эффективность в достижении локального контроля опухоли и эрадикации микрометастазов5, значительные проблемы остаются нерешенными. Значительные профили токсичности современных химиотерапевтических средств, включая нейротоксичность и необратимое повреждение почек и мочевого пузыря6, представляют особый риск для детей и подростков. Кроме того, присущая ПД гетерогенность и ее склонность к рецидивам подчеркивают критическую необходимость разработки более эффективных и целенаправленных терапевтических средств7.

В этом контексте исследование здесь сосредоточено на классе производных тиазолонов с различными фармакологическими свойствами. Производные тиазолонов проявляют значительную противовоспалительную, антиоксидантную и апоптоз-регулирующую активность8, демонстрируя широкую биологическую активность и многообещающий потенциал для разработки лекарств 9,10. Моделирование молекулярного докинга, проведенное Elgubbi et al., выявило сильное сродство связывания производных тиазолонов с ключевыми мишенями, такими как человеческая карбоангидраза IX (CA IX), индуцируемый гипоксией фермент, сверхэкспрессируемый в агрессивных опухолях, что позволяет предположить механизм их антипролиферативныхэффектов. Вычислительное исследование выясняет молекулярные взаимодействия между производными тиазолонов и белками, связанными с раком. В 2024 году El-Helw et al. сообщили, что производные тиазолонов на основе бензохинолина проявляют мощную активность против линий раковых клеток, при этом аналоги тиазолетиона и тиазола демонстрируют самую высокую эффективность12. Механистические исследования 10,13 показывают, что эти соединения нарушают жизнеспособность опухолевых клеток двумя путями: (1) индукцией окислительного стресса через модуляцию антиоксидантного пути и (2) прямым ингибированием пролиферации. Эти результаты подчеркивают широкий фармакологический профиль тиазолонов, включая противовоспалительные и антимикробные свойства. Примечательно, что такие соединения, как пиоглитазон14 и троглитазон15, в основном используются при лечении сахарного диабета 2 типа16, в то время как производные 4-тиазолонов проявляют антипролиферативное действие против клеток лейкемии17 (Рисунок 1). Эти соединения не только демонстрируют значительные терапевтические перспективы в клинических исследованиях, но и целенаправленно нацелены на несколько клеточных сигнальных путей, включая ингибирование пролиферации опухолевых клеток, индукцию апоптоза и регуляцию клеточного цикла. Противоопухолевые механизмы производных тиазолонов включают несколько сигнальных путей, которые эффективно препятствуют росту и выживанию опухолевых клеток путем модуляции критических путей, таких как пути PI3K/Akt и NF-κB. Кроме того, производные тиазолонов также проявляют регуляторное действие на микроокружение опухоли, включая ингибирование ангиогенеза и модуляцию иммунныхреакций. Многогранное механистическое действие производных тиазолона делает их идеальными кандидатами для разработки новых методов лечения рака.

В предыдущих исследованиях мы эффективно конструировали производные тиазолонов с соседними хиральными центрами с помощью реакции дистального асимметричного пропаргилирования, катализируемой медью. Используя пропаргиловые эфиры и тиазолоны в качестве субстратов, реакцию катализировали CuI в присутствии фенилзамещенного пиридинового бис(оксазолина) лиганда. Оптимизировав условия реакции, мы добились высокой эффективности в синтезе этих производных тиазолона19. Сетевая фармакология, как подход системной биологии, выявляет сложные взаимодействия между лекарствами, мишенями и путями заболевания, революционизируя понимание и разработку методов лечения сложных заболеваний, таких как рак20. Данное исследование предварительно направлено на выявление потенциальной терапевтической ценности новых производных тиазолонов в лечении ПД. С помощью интегрированной сетевой фармакологии и клеточных экспериментов будут идентифицированы соединения с превосходной активностью, которые могут оказывать терапевтические эффекты на несколько мишеней, координируя регуляцию пяти основных мишеней, включая PIK3CD и AKT1, тем самым влияя на ключевые сигнальные пути, такие как PI3K-Akt. Молекулярный докинг и моделирование молекулярной динамики будут использоваться для демонстрации характеристик связывания между соединением и белками-мишенями. Кроме того, будет создана предварительная модель взаимосвязи «структура-деятельность», которая послужит основой для последующей структурной оптимизации. Эта работа не только предлагает новые молекулы-кандидаты для разработки лекарств от рабдомиосаркомы, но и подчеркивает положительную роль междисциплинарных стратегий в изучении многоцелевых терапевтических механизмов лекарств.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Все процедуры сетевой фармакологии проводились в соответствии с Руководством по методам оценки сетевой фармакологии21. Комплексный рабочий процесс сетевой фармакологии, принятый в этом исследовании, схематически проиллюстрирован на рисунке 2.

Синтез производных тиазолона
Производные тиазолонов в этом исследовании были синтезированы в нашей предыдущей работе19 с помощью катализируемой медью реакции дистанционного асимметричного пропаргилирования. В реакции использовали CuI в качестве катализатора и хиральный лиганд Pybox (L1) в качестве стереоуправляющего ядра в основе DIPEA и системе растворителя метанола при -10 °C в течение 48 ч, достигая высокой энантиоселективной связи между пропаргиловыми эфирами и тиазолонами. Целевой продукт получали с выходом до 89%, энантиомерным отношением (er) 97,8:2,2 и диастереомерным отношением (dr) 17,8:1. Для получения подробной информации о методах синтеза этого ряда соединений обратитесь к предыдущим исследованиям19. Этот метод продемонстрировал широкую применимость субстрата, вмещая арильные (орто-, мета-, пара-заместители), алифатические цепи и пропаргиловые эфиры с слитыми кольцами, а также различные замещенные тиазолоны, с выходом от 51% до 98%. Эта стратегия впервые эффективно конструирует тиазолоновые каркасы с несколькими хиральными центрами в рамках одноэтапного процесса, обеспечивая высокоселективный и прямой подход к синтезу молекул хиральных лекарств со значительным потенциалом применения в медицинской химии.

Сетевое фармакологическое прогнозирование
Целевое предсказание производного тиазолона: Структурные представления производных тиазолона были сгенерированы с помощью программного обеспечения KingDraw, а соответствующие структурные файлы впоследствии были преобразованы в SMILES ID с помощью программного обеспечения Open Babel. Для прогнозирования потенциальных терапевтических мишеней на фоне ПД мы применили комплексный вычислительный подход с использованием трех различных баз данных прогнозирования мишеней: SwissTargetPrediction (http://swisstargetprediction.ch/), TargetNet (http://targetnet.scbdd.com) и SuperPred (https://prediction.charite.de). Для анализа TargetNet мы реализовали строгий критерий фильтрации, выбрав гены с вероятностью > 0. В базе данных SuperPred мы применили более строгие параметры отбора, сохранив только те гены, которые демонстрируют точность модели > 90% и вероятность > 60%, что обеспечивает прогнозирование целей с высокой степенью достоверности.

Прогнозирование мишеней ПД: На основе базы данных GeneCards (https://www.genecards.org/) и базы данных OMIM (https://omim.org/) мы провели поиск рабдомиосаркомы. Для данных, полученных из базы данных GeneCards, мы отфильтровали результаты с оценкой более 20, чтобы получить гены, связанные с рабдомиосаркомой.

Построение и анализ сетей белок-белковых взаимодействий (ИПП): Были пересечены потенциальные мишени производных тиазолонов и генов, ассоциированных с RD. Потенциальные мишени для лечения рабдомиосаркомы эмбриона человека производными тиазолона были загружены в базу данных STRING (https://www.string-db.org/) для анализа взаимосвязи между белками и белками (белок-белковое взаимодействие) с высокой степенью достоверности. Сеть PPI была построена в программном обеспечении Cytoscape (http://www.cytoscape.org/), а основные мишени были проверены на основе значений степени.

Построение сети пути соединения-заболевания-мишени: Сеть «лекарство-мишень-путь» может четко видеть мишени соединений и заболеваний, а также пути, участвующие в этих мишенях, чтобы определить возможные ключевые мишени и пути для комбинированной терапии при РД. Сначала постройте таблицу сети и таблицу атрибутов в электронной таблице. Содержимое таблицы сети в основном включает соответствие между соединением и основной мишенью, соответствие между основной мишенью и вовлеченным путем, а также соответствие между RD и основным путем. Содержимое таблицы атрибутов в основном предназначено для классификации и именования всей информации в таблице сети. После этого откройте программу Cytoscape, загрузите список цепей в место загрузки, установите начальную и конечную точки, загрузите таблицу атрибутов и, наконец, измените форму изображения.

Комплексный функциональный анализ аннотаций и сетевой фармакологии - Construction Gene Ontology (GO) Enrichment, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): анализ обогащения основных мишеней методом GO и KEGG был выполнен с помощью базы данных DAVID (https://david.ncifcrf.gov/). В порядке убывания значения P от малого к большому для анализа были выбраны топ-10 элементов в биологическом процессе (BP), клеточном компоненте (CC) и молекулярной функции (MF) в GO, а также проанализированы топ-20 в KEGG, а также созданы пузырьковые карты GO и KEGG основных мишеней на основе онлайн-платформы микробиоинформации.

Молекулярный докинг: основные белки-мишени были выбраны из базы данных PDB (https://www.rcsb.org/), и были загружены структурные файлы основных мишеней. Первоначально белки были обезвожены с помощью программного обеспечения PyMol с последующим разделением лигандов и рецепторов. Впоследствии белки были гидрированы с помощью программного обеспечения ADFRSuite, и были получены параметры сетчатого бокса для программного обеспечения молекулярного докинга AutoDock. Файлы pdbqt производных тиазолидинона и основных белков-мишеней были подготовлены с помощью программного обеспечения AutoDock Vina. Затем было проведено моделирование молекулярного докинга производных тиазолонов и основных белков-мишеней. Наконец, модели молекулярного докинга были визуализированы с помощью программного обеспечения PyMol.

Моделирование молекулярной динамики: PDB-файл был преобразован в GROMACS-совместимый формат GRO с использованием силового поля amber99sb-ildn и модели воды TIP3P:
gmx pdb2gmx -f Pro.pdb -o Pro_temp_H.gro -ff amber99sb-ildn -water tip3p -ignh
Был добавлен кубический периодический пограничный бокс с расстоянием 1,2 нм от белка:
gmx editconf -f Pro_temp_H.gro -o Pro_temp_H_box.gro -c -d 1.2 -bt cubic
Коробка была заполнена молекулами воды TIP3P:
gmx solvate -cp Pro_temp_H_box.gro -o Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top
Нейтрализация системы проводилась путем добавления ионов Na:
gmx grompp -f ions.mdp -c Pro_temp_H_box_water.gro -p topol.top -ions.tpr
gmx genion -s ions.tpr -o Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top -neutral
Минимизация энергопотребления была выполнена:
gmx grompp -f minim.mdp -c Pro_temp_H_box_water_ion.gro -p topol.top -o em.tpr
gmx mdrun -v -deffnm em
Балансировка ОНВ проводилась:
gmx grompp -f nvt.mdp -c em.gro -r em.gro -p topol.top -o nvt.tpr
gmx mdrun -deffnm nvt -v
Уравновешивание ДНЯО проводилось:
gmx grompp -f npt.mdp -c nvt.gro -r nvt.gro -t nvt.cpt -p topol.top -o npt.tpr
gmx mdrun -deffnm npt -v
Начато моделирование молекулярной динамики производства:
gmx grompp -f md.mdp -c npt.gro -t npt.cpt -p topol.top -o md_0_1.tpr
gmx mdrun -deffnm md_0_1 -v

По завершении моделирования результирующие траектории были проанализированы с помощью Visual Molecular Dynamics (VMD) и PyMOL, а анализ свободной энергии связывания между белками и низкомолекулярными лигандами был выполнен с помощью программы g_mmpbsa.

Оценка влияния препарата на жизнеспособность клеток РД
Клетки РД (Embryonal Rhabdomyosarcoma Cell; STR Authenticated) в логарифмической фазе роста трипсинизировали с получением клеточной суспензии в концентрации 1 х105 клеток/мл. Затем эту суспензию засеивали в 96-луночный планшет с плотностью 1 x 104 клеток/лунку (100 μл на лунку) и инкубировали при 37 °C с 5%CO2 для обеспечения адгезии клеток. После адгезии среду заменяли 100 мкл бессывороточной среды, содержащей 1% FBS, и клетки голодали в течение 12 ч. Затем среду заменяли на 100 мкл соответствующей среды, содержащей различные концентрации испытуемого соединения. Контрольные скважины обрабатывали либо средой, содержащей растворители, либо обычной средой, а глухие лунки, содержащие только соответствующую среду без ячеек, включали. Планшеты инкубировали при 37 °С с 5%СО2 в течение 24 ч (продолжительность была определена в предварительных экспериментах как оптимальная для наблюдения максимального ингибирующего действия этого класса соединений на клетки РД. То есть время, необходимое для того, чтобы значение OD плотности ячеек достигло примерно 1,0%. После этого в каждую лунку добавляли по 10 мкл раствора CCK-8, и планшеты инкубировали еще 1-4 ч. Наконец, поглощение на длине волны 450 нм измеряли с помощью считывателя микропланшетов. Ячейки, обработанные растворителем, служили контрольной группой, а глухие лунки использовались для коррекции исходного уровня. Жизнеспособность клеток рассчитывали на основе показаний абсорбции.

Выживаемость % = [(контрольная группа-пустой)-(экспериментальная группа-пустой)]/(контрольная группа-пустой) x 100%

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В этом исследовании 13 производных тиазолонов (соединения a-m; Рисунок 3, рисунок 4) были ранее синтезированы,19 были отобраны для оценки их ингибирующей активности в отношении раковых клеток (рисунок 5). Среди этих соединений соединение m в концентрации 100 мкМ показало самую высокую скорость ингибирования в отношении клеток RD (Embryonal Rhabdomyosarcoma Cell) (STR Authenticated)22. ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Сетевая фармакология обычно используется для прогнозирования и скрининга потенциальных активных молекул в сложных компонентах традиционной китайской медицины, а также для выяснения синергетических механизмов многокомпонентных, многоцелевых и многопутных действий в растительных формах. В этом исследовании мы применили подход сетевой фармакологии для систематического изучения потенциального механизма нашего недавно синтезированного производного тиазолона против РД путем создания сети соеди...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Исследование, представленное в этой публикации, было поддержано исследовательским проектом Шанхайского университета спорта (2025STD004).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Пробный набор CCK-8Beyotime Biotechnology Co., Ltd.C0038Набор, используемый для измерения жизнеспособности и пролиферации клеток на основе восстановления водорастворимой соли тетразолия для образования цветного продукта.
Чистая скамейкаSuzhou Antai Airtech Co., LtdSW-CJ-1FDРабочая станция с ламинарным воздушным потоком, обеспечивающая стерильную среду для обработки клеточных культур и других чувствительных материалов.
CO2 ИнкубаторСила исцеленияHF90Для культивирования клеток используется среда, контролируемая температура, влажность и CO2 для поддержания оптимальных условий роста.
DMEM Высокий уровень глюкозыCytivaSH30022.01Среда для культивирования клеток с высокой концентрацией глюкозы (4,5 г/л), подходящая для различных типов клеток, включая быстрорастущие клетки млекопитающих.
FBSYEASEN40130ES76Распространённая добавка в клеточной культуре, обеспечивающая необходимые факторы роста, гормоны и питательные вещества для пролиферации клеток.
Инвертированный микроскопОЛИМПIX51Микроскоп, спроектированный с объективной линзой под уровнем, позволяющий наблюдать клеточные культуры в колбах или пластинах снизу.
Считыватель микропластинДиатекDR-200BПрибор, используемый для обнаружения биологических, химических или физических событий в образцах микропластин путём измерения абсорбции, флуоресценции или люминесценции.
PBSJinuo Biomedical Technology Co., Ltd.GNM20012Буферный раствор широко используется в биологических исследованиях для промывки клеток, разведения растворов и поддержания стабильности pH.
RD (эмбриональная клетка рабдомиосаркомы) (STR подтверждено)Shanghai FuHeng Biotechnology Co., Ltd.FH0712Клеточная линия была подтверждена с помощью анализа короткого тандемного повтора (STR), обладает чётко определённым генетическим фоном и чёткой идентичностью клетки, что обеспечивает надёжность и воспроизводимость экспериментальных данных.
Средняя модификация RMPI (1640)CytivaSH30809.01Широко используемая среда для культивирования клеток, изначально разработанная для человеческих лейкоцитарных клеток, теперь применяется для различных типов клеток млекопитающих.
Trypsin-EDTAJinuo Biomedical Technology Co., Ltd.GNM25200Раствор, используемый для отделения приклеенных клеток от поверхностей культуры путём переваривания внеклеточных белков и хелатирования ионов кальция.

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Chen, C., Dorado Garcia, H., Scheer, M., Henssen, A. G. Current and future treatment strategies for rhabdomyosarcoma. Front Oncol. 9, 1458(2019).
  2. Skapek, S. X., et al. Rhabdomyosarcoma. Nat Rev Dis Primers. 5 (1), 1(2019).
  3. Leiner, J., Le Loarer, F. The current landscape of rhabdomyosarcomas: An update. Virchows Archiv. 476 (1), 97-108 (2020).
  4. Hawkins, D. S., et al. Addition of vincristine and irinotecan to vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide does not improve outcome for intermediate-risk rhabdomyosarcoma: A report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 36 (27), 2770-2777 (2018).
  5. Weigel, B. J., et al. Intensive multiagent therapy, including dose-compressed cycles of ifosfamide/etoposide and vincristine/doxorubicin/cyclophosphamide, irinotecan, and radiation, in patients with high-risk rhabdomyosarcoma: A report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 34 (2), 117-122 (2016).
  6. Chisholm, J., et al. Frontline and relapsed rhabdomyosarcoma (far-rms) clinical trial: A report from the european paediatric soft tissue sarcoma study group (epssg). Cancers. 16 (5), 998(2024).
  7. Robinson, G. W., et al. Irreversible growth plate fusions in children with medulloblastoma treated with a targeted hedgehog pathway inhibitor. Oncotarget. 8 (41), 69295-69302 (2017).
  8. Finiuk, N., et al. 4-thiazolidinone derivative les-3833 effectively inhibits viability of human melanoma cells through activating apoptotic mechanisms. Croat Med J. 58 (2), 129-139 (2017).
  9. Petrou, A., Fesatidou, M., Geronikaki, A. Thiazole ring-a biologically active scaffold. Molecules. 26 (11), 3166(2021).
  10. Gupta, S., Jha, S., Rani, S., Arora, P., Kumar, S. Medicinal perspective of 2,4-thiazolidinediones derivatives: An insight into recent advancements. ChemistryOpen. 13 (11), e202400147(2024).
  11. Elgubbi, A. S., El-Helw, E. aE., Alzahrani, A. Y. A., Ramadan, S. K. Synthesis, computational chemical study, antiproliferative activity screening, and molecular docking of some thiophene-based oxadiazole, triazole, and thiazolidinone derivatives. RSC Adv. 14 (9), 5926-5940 (2024).
  12. El-Helw, E. aE., Asran, M., Azab, M. E., Helal, M. H., Ramadan, S. K. Synthesis, cytotoxic, and antioxidant activity of some benzoquinoline-based heterocycles. Polycyc Aromatic Comp. 44 (9), 5938-5950 (2024).
  13. Chawla, P. A., Wahan, S. K., Negi, M., Faruk, A., Chawla, V. Synthetic strategies and medicinal perspectives of 4-thiazolidinones: Recent developments and structure-activity relationship studies. J Heterocyc Chem. 60 (8), 1248-1286 (2023).
  14. Alam, F., et al. Efficacy and safety of pioglitazone monotherapy in type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Sci Rep. 9 (1), 5389(2019).
  15. Moon, J. H., Hong, J. M., Park, S. Y. The antidiabetic drug troglitazone protects against prp (106-126)-induced neurotoxicity via the pparγ-autophagy pathway in neuronal cells. Mol Med Rep. 23 (6), 430(2021).
  16. Datar, P. A., Aher, S. B. Design and synthesis of novel thiazolidine-2, 4-diones as hypoglycemic agents. J Saudi Chem Soc. 20, S196-S201 (2016).
  17. Tiber, P. M., et al. Evaluation of hydrazide-hydrazone and 4-thiazolidinone derivatives of etodolac as potential anticancer agents in leukemia cells. Lett Drug Design Disc. 21 (12), 2396-2406 (2024).
  18. Tilekar, K., Shelke, O., Upadhyay, N., Lavecchia, A., Ramaa, C. S. Current status and future prospects of molecular hybrids with thiazolidinedione (tzd) scaffold in anticancer drug discovery. J Mol Str. 1250, 131767(2022).
  19. Wang, Z. -H., Wang, J. -R., Wei, Y. -Y., Liu, B., Lin, T. -Y. Copper-catalyzed remote asymmetric yne-allylic substitution: Construction of thiazolone derivatives with adjacent chiral centers. Org Chem Front. 11 (21), 6083-6088 (2024).
  20. Wang, X., Wang, Z. Y., Zheng, J. H., Li, S. Tcm network pharmacology: A new trend towards combining computational, experimental and clinical approaches. Chin J Nat Med. 19 (1), 1-11 (2021).
  21. Li, S. Network pharmacology evaluation method guidance - draft. World J Trad Chinese Med. 7 (1), 146-154 (2021).
  22. Hinson, A. R. P., et al. Human rhabdomyosarcoma cell lines for rhabdomyosarcoma research: Utility and pitfalls. Front Oncol. 3, 183(2013).
  23. Zhang, Q., et al. Clinical and genetic analysis of immunodeficiency-related diseases associated with pik3cd mutations. Pediat Investigat. 2 (4), 257(2019).
  24. Bae, S., et al. Akt is negatively regulated by the Mulan E3 ligase. Cell Res. 22 (5), 873-885 (2012).
  25. Padi, S. K., et al. Phosphorylation of depdc5, a component of the gator1 complex, releases inhibition of mtorc1 and promotes tumor growth. Proc Natl Acad Sci. 116 (41), 20505-20510 (2019).
  26. Duda, P., et al. Targeting gsk3 and associated signaling pathways involved in cancer. Cells. 9 (5), 1110(2020).
  27. Manduca, J. D., Thériault, R. K., Perreault, M. L. Glycogen synthase kinase-3: The missing link to aberrant circuit function in disorders of cognitive dysfunction. Pharmacol Res. , 157(2020).
  28. Lai, S., Wang, P., Gong, J., Zhang, S. New insights into the role of gsk-3β in the brain: From neurodegenerative disease to tumorigenesis. PeerJ. 11, e16635(2023).
  29. Haase, M., Fitze, G. Hsp90ab1: Helping the good and the bad. Gene. 575 (2), 171-186 (2016).
  30. Su, C., et al. Integrinβ-1 in disorders and cancers: Molecular mechanisms and therapeutic targets. Cell Comm Signal. 22 (1), 71(2024).
  31. Sun, L., Guo, S., Xie, Y., Yao, Y. The characteristics and the multiple functions of integrin β1 in human cancers. J Translat Med. 21 (1), 787(2023).
  32. Prota, A. E., et al. A new tubulin-binding site and pharmacophore for microtubule-destabilizing anticancer drugs. Proc Natl Acad Sci. 111 (38), 13817-13821 (2014).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Rhabdomyosarcoma TreatmentIn Vitro ExperimentsTumor SuppressionProtein DockingTarget PredictionCell CultureSignaling PathwaysDrug Development

Похожие статьи