Обзорная статья

Различные методологии, используемые для доклинических исследований пренатального воздействия каннабиса

86 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/69557

⸱

5 июня 2026 г.

 ,  , 
1Departments of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine

В этой статье

Краткое содержание

Доклинические исследования, связанные с пренатальным воздействием каннабиса (ПЦЭ), используют различные методы для изучения того, как каннабис, такой как трансдельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБД), влияет на беременных и развивающихся плодов. В этом обзоре мы представляем различные техники in vitro и in vivo , включая их преимущества и ограничения.

Аннотация

Легализация каннабиса по всей территории Соединённых Штатов привела к росту употребления человеком, особенно среди беременных женщин, что вызвало необходимость в активных научных исследованиях возможных последствий для здоровья человека и развивающихся плодов. Доклинические исследования, особенно включая трансдельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБД), открывают захватывающие возможности и значительные вызовы. Однако вариабельность формул каннабиса, путей введения (то есть пероральное, ингаляционное, местное применение) и дозировки создает трудности при оценке эффективности и безопасности из-за различий в фармакокинетике и биодоступности. Понимание как потенциальных преимуществ, так и рисков употребления каннабиса, включая краткосрочные и долгосрочные последствия для беременных и развивающихся плодов, крайне важно для понимания нейроразвитийных эффектов. В этом обзоре используются методы in vitro и in vivo , включая клеточные анализы, органоидные модели, животные модели, искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение (ML), чтобы оценить методологические ограничения и последствия для разработки доказательной терапии.

Введение

Национальные профессиональные организации, включая Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и Американскую академию педиатрии (AAP), рекомендуют прекратить или избегать употребления каннабиса у беременных или планирующихбеременность 1. По состоянию на август 2025 года 24 штата и округ Колумбия легализовали каннабис для рекреационного использованиявзрослыми 2 (рисунок 1). Каннабис — самый часто используемый на федеральном уровне незаконный наркотик у беременных3. Показатели воздействия пренатальных каннабиноидов (ПКЭ) растут с 5,5% беременностей в 2012 году до 9% в 2022 году. Распространённость употребления каннабиса во время беременности в США составляет от 3,9% до 16%. Растение Cannabis sativa содержит более 500 химических веществ и 144 различных каннабиноида, отвечающих за его психоактивные и лечебныесвойства, при этом самыми распространёнными являются трансдельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБД). ТГК — это основной психоактивный каннабиноид, ответственный за воздействие каннабиса и егопривыкающий потенциал 5. Количество ТГК в цветках каннабиса быстро выросло за последние два десятилетия — с 5% в 1990-х до более чем 40% в последниегоды.

Использование среди беременных людей, вероятно, увеличивается отчасти из-за распространённого мнения, что каннабис помогает при тревожности, стрессе, сне и депрессии, одновременно облегчая боль и тошноту. Существует также заблуждение, что каннабис является более безопасной альтернативой фармацевтическим препаратам, поскольку его воспринимают какнатуральную 6,7. Однако использование каннабиса во время беременности приводит к воздействию развивающегося плода, поскольку ТГК может пересекать плаценту и связываться с эндоканнабиноидными рецепторами — каннабиноидными рецепторами (КБ) 1 и 2. Эти рецепторы экспрессируются в репродуктивных тканях и плаценте, и их присутствие обнаруживается в мозге плода уже на14-й неделебеременности 8,9. После употребления беременной женщиной ТГК быстро попадает в кровоток, при этом максимальный уровень в плазме достигается в диапазоне от 3 до 10 минут обычно послевдыхания через 10 минут и 1–2 часа после перорального приема11 часа. Поскольку хроническое употребление каннабиса приводит к накоплению и накоплению в жировых тканях, наличие ТГК может сохраняться в беременности даже при прекращении активногоиспользования 11. После родов младенцы могут подвергаться воздействию черезгрудное молоко 12. Исследования показали, что ТГК можно обнаружить в грудном молоке до 6 дней после однократногоупотребления 13 и до 6 недель при хроническом употреблении из-за его накопления в жировыхзапасах 11,14.

Известно, что риски как для беременной женщины, так и для развивающегося плода присутствуют в условиях употребления каннабиса. Беременная женщина, употребляющая каннабис, подвержена повышенному риску множества осложнений, включая гестационную гипертензию, преэклампсию и отслоение плаценты, даже после учёта сопутствующих факторов. Показано, что ПЦЭ независимо связана с повышенной вероятностью преждевременных родов, небольшой для гестационного возраста и низкой массой при рождении умладенца 15,16. Аномальное развитие после PCE сохраняется и в подростковом и взрослом возрасте, при этом снижение памяти, контроль импульсов, решение проблем и вербальное развитиеизменяется 17,18,19. Ни одно количество каннабиса не доказано безопасно для использования во время беременности или грудноговскармливания 1,3.

Каннабис можно перерабатывать в различных формах для употребления, включая продукты для употребления в рот (например, съедобные продукты, капсулы/таблетки, настойки, леденцы/пленки, чаи), ингаляционные продукты (например, копчёные, вейпы, концентраты, спреи) или наносится на кожу (например, кремы, лосьоны, бальзамы, пластыри). Среди них курение остаётся доминирующим способом употребления, хотя последние тенденции показывают рост потребления съедобных препаратов и вейпинга средивзрослых 20 лет. Важно, что путь воздействия может влиять на начало и продолжительность действия; при вдыхании ТГК быстро всасывается, что приводит к высокому уровню плазмы и более быстрому началу эффектов. Если принимать перорально, наступление происходит с задержкой, но длительность действия дольше. Системное всасывание топических и сублингвальных форм —переменная 21. Также разрабатываются новые методы доставки для улучшения их целенаправленной доставки и биодоступности. С учётом продолжения разработки новых моделей важно пересматривать текущее состояние литературы с учётом стандартизации парадигм воздействия, когда это возможно, для повышения применимости результатов.

Область и структура
Этот обзор, ориентированный на методы, будет обобщён и сравнил доклинические модели и парадигмы воздействия, используемые для изучения каннабиса/каннабиноидов в PCE, а также обсудит последствия для строгости и трансляции. В PubMed был проведён поиск литературы статей, опубликованных до 2026 года. Ключевые слова включали: воздействие пренатального каннабиноида/каннабиса/марихуаны, доклинические модели, влияние каннабиноидов на беременность и исходы потомства. Критерии включения включали англоязычные исследования, доклинические исследования, ориентированные на PCE, и могли включать оригинальные исследования, обзоры или мета-анализы.

Важно связывать реальные разнородности с множеством форм и переменной силы, а также учитывать, почему доклинические методические выборы (путь, формулировка, доза, сроки) влияют на выводы. При разработке моделей и интерпретации публикаций, связанных с PCE, следует учитывать важные моменты, включая данные о режиме воздействия, дозе, частоте и длительности воздействия.

Обзор и перспектива

Доклинические исследования ПЦЭ играют ключевую роль в понимании сложных эффектов каннабиноидов, таких как ТГК и КБД, до проведения исследований на людях, при этом используемые подходы обладают множеством преимуществ, включая контроль над экспериментальными условиями, такими как доза, способ введения и факторы окружающей среды. Животные модели и исследования in vitro могут помочь раскрыть базовые биологические и молекулярные механизмы действия каннабиса благодаря способности контролировать посторонние факторы. Доклинические исследования в области PCE являются важным дополнением к клиническим исследованиям каннабиноидов, где этические вопросы возникают при их введении, особенно в уязвимых группах. Необходимы дополнительные исследования для более глубокого понимания нейропротекторного потенциала и ограничения риска употребления каннабиса.

Модели in vitro
Модели in vitro позволяют изучать конкретные клеточные ответы более изолированно и определённо, но имеют серьёзные ограничения из-за невозможности воспроизводить сложные системы всего тела. Модели использования каннабиса in vitro используются для изучения воздействия каннабиса и его компонентов на клетки и ткани вне живого организма. Эти модели ценны для изучения биологических механизмов каннабиса, оценки его потенциальных терапевтических эффектов и оценки потенциальных рисков, связанных с применением. Клеточные линии плацентарных трофобластов использовались для изучения дисфункции плаценты и переноса каннабиноидов между матерью и плодом. В одном исследовании использована человеческая экстравиллированная трофобластная клетка (HTR8/SVneo) для анализа влияния ТГК на пролиферацию клеток (после 48 часов воздействия), инвазию и функцию митохондрий и показало, что пролиферация и инвазия клеток значительно снизились, а функция митохондрий негативнопострадала 22. В другом исследовании использовалась линия человеческих трофобластных клеток, полученная из хориокарциномы (клетки BeWo), которые часто применяются для изучения обмена питательных веществ плаценты и метаболического стресса, вызванного ТГК. Было установлено, что он вызывает снижение секреции хорионического гонадотропина человека (hCG) и выработки плацентарного лактогена и фактора роста инсулина 2 — трёх гормонов, известных как важные для облегчения ростаплода 23 (см. рисунок 2).

Физиологически основанная фармакокинетическая (PBPK) модель — это пример модели in vitro, в котором математическое моделирование объединяет данные in vitro с другой информацией (например, физиологией человека) с целью прогнозирования фармакокинетического поведения. Была разработана модель PBPK для ТГК и 11-гидрокси-дельта-9-тетрагидроканнабинола (11-OH-THC). 11-OH-THC является основным активным метаболитомTHC 24, который обладает высокой силой и сохраняется дольше. ТГК вводили через ингаляцию и вводили внутривенно здоровой небеременной группе для подтверждения модели. Модель затем использовалась для экстраполирования и прогнозирования воздействия ТГК у беременных людей из-за этических соображений при введении ТГК беременнойпопуляции 24,25.

Эти исследования in vitro важны для конкретных исследований, но основным ограничением является невозможность исследовать более сложные результаты, такие как обобщённая разработка или воздействия на несколько систем. Модели не полностью воспроизводят сложность и физиологическую значимость систем in vivo из-за отсутствия полного взаимодействия между разными типами клеток и тканями.

Органоидные модели
Органоидная модель предоставляет трёхмерные (3D) мини-органы из стволовых клеток, которые имитируют сложность человеческих тканей и, таким образом, могут решать некоторые ограничения моделей in vitro. Однако органоидные модели часто не имеют жизненно важных компонентов, таких как иммунные клетки и кровеносные сосуды, что мешает их использованию для изучения сложных системных взаимодействий. Органоидные модели преодолевают разрыв между традиционными клеточными культурами и животными моделями, предоставляя релевантные человеку 3D-системы, которые лучше предсказывают поведение лекарств в реальном мире (рисунок 2). Органоиды оказываются ценными инструментами для изучения воздействия каннабиса, особенно на развивающийся мозг. Длягиппокампа 26 и мозжечка27 и других областей мозга были созданы паттернированные органоиды, специфичные для области мозга, чтобы создать способ моделирования развития и заболеваний мозга человека. Исследования с использованием органоидов мозга выявили важные данные о влиянии каннабиса и его компонентов на мозг, особенно ТГК и КБД 28,29,30.

Исследование Ао и соавт. моделировало PCE с использованием человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC) для сборки и культивирования церебральныхорганоидов 28. При воздействии ТГК на чипе церебральные органоиды демонстрировали снижение созревания нейронов, снижение уровня CB1-рецепторов, ухудшение роста невритов и снижение спонтанного воздействия нейронов. Это открытие подчёркивает потенциальное негативное влияние ТГК на развитие мозга, в частности на созревание корковых нейронов. Миранда и соавт. использовали две индуцированные человеком плюрипотентные линии стволовых клеток (hiPSC) для дифференцировки в нейронные клетки и подвергли их воздействию ТГК и КБД с 19-го дня по 30-й день дифференцировки при концентрациях 1-10 мкм29. Это привело к формированию функционально нарушенных нейронов и выделяет возможное объяснение связи между ПХЭ и психическими расстройствами. Нейроны, обработанные ТГК, также демонстрировали синаптические и глутаматные сигнальные изменения. Таким образом, органоидные модели выявили негативное влияние ТГК на определённые типы клеток мозга.

Из-за этических соображений при введении каннабиса беременным женщинам органоиды могут стать бесценным способом для изучения воздействия воздействия во время пренатального развития — периода, когда мозг особенно уязвим. Традиционные клеточные и животные модели имеют ограничения в полном представлении нервной системы человека, что делает органоиды более подходящей системой для изучения влияния воздействия каннабиса на развитиенейронов 31. Хотя исследования органоидов добились значительных успехов, такие проблемы, как воспроизводимость и гетерогенность внутри органоидных культур, остаются нерешёнными. Отсутствие васкуляризации у органоидов — ещё одно ограничение, хотя исследуются биоинженерные подходы для преодоления этой проблемы. Будущие исследования с использованием органоидов будут крайне важны для всестороннего понимания влияния каннабиса на развивающуюся нервную систему и информирования государственных политик и медицинскихрекомендаций 30.

Модели in vivo
Этот тип модели более специфичен и надёжен для наблюдения биологических эффектов и оценки токсичности, метаболизма и общей эффективности. При интерпретации результатов необходимо проявлять осторожность, так как результаты напрямую не распространяются на человеческую популяцию. Доклинические модели использования каннабиса in vivo позволяют изучать влияние каннабиноидов, таких как ТГК и КБД, на поведение, функцию мозга и возможные терапевтические эффекты. Эти модели помогают исследователям понять, как каннабис влияет на организм и мозг, и имеют решающее значение для разработки возможных методов лечения проблем, связанных с каннабисом, и других состояний. Эти модели позволяют изучить, как каннабис влияет на процессы в контролируемой среде и его влияние на метаболические, сердечно-сосудистые и нейроразвитийные результаты11. В этих моделях используется несколько различных видов — от нематод до нечеловеческих приматов (рисунок 3).

Одним из наиболее часто используемых видов является Caenorhabditis elegans (C. elegans) из-за пересечения генов с человеком (60%-80% предполагаемого перекрытия) с короткой продолжительностью жизни 2-3 недели32. Они полезны для изучения базового развития на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях. C. elegans обладает функциональным ЭКС, состоящим из эндоканнабиноидных лигандов, ферментов и рецепторов, хотя они более примитивны, чем системымлекопитающих 33. Модели, использующие C. elegans , исследуют влияние пренатального воздействия каннабиса и его токсичность

Плодовая мушка, Drosophila melanogaster, — ещё одна модель, используемая для изучения влияния каннабиса на функцию мозга и продолжительность жизни. У него относительно короткая продолжительность жизни (50–90 дней) и геном, схожий с человеческим (70%). У них хорошо проработана нервная система, что полезно для изучения функциймозга 34. Однако недостатком является отсутствие сложных мозговых структур, таких как гиппокамп, и отсутствиеECS 35.

Эндоканнабиноидная система (ECS) отличается высокой консервативностью у видов позвоночных, особенно у грызунов и нечеловеческих приматов (NHP)35. Благодаря высокой степени сохранения она позволяет проводить трансляционные исследования, где результаты в значительной степени применимы к здоровью человека и болезням. Как и C. elegans, данио (Danio rerio) используются для моделирования доклинического воздействия каннабиса, имеют продолжительность жизни примерно 3 года и геном, схожий с человеческим. У данио-религии есть функциональные рецепторы ECS/каннабиноидов, что делает их распространённым модельным организмом для изучения функции каннабиноидов и раннего развития. Данио-рерио полезен для изучения развития благодаря быстрому развитию эмбрионов и личинок, а их прозрачность тела заметна на ранних этапах развития. Поэтому данио использовался для изучения влияния каннабиса на эмбриогенез, поведение, развитие нейронов инейровоспаление 36.

Хотя они встречаются реже, для изучения влияния воздействия каннабиса можно использовать для изучения влияния каннабиса. Эта модель продемонстрировала эмбрионтоксические эффекты и снижение эмбриональной жизнеспособности после введения ТГК на ранних срокахбеременности 37. Хотя эта модель может иметь ограниченное применение, она может дать представление о конкретных вопросах, на которые может быть сложно ответить из-за этических ограничений.

Широко используемая модель in vivo — грызуны (мыши и крысы различных штаммов), благодаря их генетическому и физиологическому сходству счеловеком 38,39. Особенно мышей можно генетически манипулировать, что даёт огромное преимущество40. Крысы поведенчески более сложны, поэтому они полезны для изучения социальных взаимодействий, обучения и памяти, страха и тревоги, при этом изменения в них наблюдаются после PCE улюдей 41,42. Грызуны имеют схожую эндоканнабиноидную систему (ECS) с CB-рецепторами, эндогенными лигандами и ферментами, отвечающими за биосинтез и деградацию эндоканнабиноидов. Существует множество моделей, использующих грызунов для изучения различных аспектов воздействия каннабиса. Одним из недостатков модели грызуна является то, что их гестационный период значительно короче, чем у человека, что приводит к тому, что значительная часть развития мозга происходит постродовально.

Наконец, модели NHP обеспечивают более высокую степень трансляционной значимости для человека благодаря более близким биологическим и поведенческим сходствам, особенно в таких областях, как вознаграждение, когниция, память, моторная координация и нейроразвитие43. Самые популярные модели NHP — макаки резус и белоковые обезьяны. Белоковые обезьяны могут надёжно самостоятельно вводитьTHC 44, который позволяет изучать положительные эффекты каннабиса и оценивать возможные методы лечения расстройства употребления каннабиса (CUD). Макаки резус могут стабильно есть печенье с ТГК, и было установлено, что оно вредно влияет на развитие лёгких и функциюпотомства. Хотя преимущество регулярного приема позволяет изменять дозу, затраты и нормативные требования часто мешают многим учёным использовать модели NHP, несмотря на их трансляционные преимущества.

Все модели in vivo осложняют способ введения каннабиса и используемой дозы. Каннабис можно употреблять разными способами, и исторически применялась инъекция компонента каннабиса через IP или подкожное (SC). Инъекции могут повысить роль для первичного метаболизма и задержать начало эффекта по сравнению с другими методами введения. Гаваж также часто применяется при необходимости перорального употребления и имеет преимущество в виде контакта каннабиса с желудочно-кишечной системой. Хотя такие подходы могут быть уместны, использование инъекций и гаважа может вызывать у животных значительный стресс (и физиологические изменения), вызывая вопросы по поводу клинической трансляции. Исследователи продолжают изучать альтернативные методы введения и разрабатывать методы, которые лучше отражают модели употребления каннабиса у человека, такие как модели вдыхания пара и различные пероральные продукты, с целью повышения трансляционной ценности доклинических исследований. Дополнительные исследования изучали, как каннабис влияет на тревожность и поведение, похожее на депрессию, а также на когнитивные функции (обучение, память и внимание). Исследования PCE на сегодняшний день стабильно демонстрируют долгосрочные когнитивные и аффективные поведенческие нарушения, аналогичные сообщениям у людей41,46

Модели для изучения добровольного употребления, особенно съедобных продуктов с ТГК, используются для лучшего понимания того, как каннабис влияет на тех, кто выбирает его перорально. Примеры добровольного перорального дозирования включают модель, использующую шоколадный желатин (THC-E-гель) для стимулирования добровольного употребления высоких доз умышей 47 , а также другую модель добровольного употребления с помощью мини-шоколадного печенья и арахисового масла, смешанного с ТГК, для умеренного пренатального воздействия ТГК укрыс 48. Добровольное потребление помогает снимать стресс при введении дозы, но ограничение заключается в том, что доза может варьироваться в зависимости от фактического потребления, поэтому для интерпретации полученной дозы могут потребоваться измерения сыворотки.

Животные модели ценны для изучения сложных конечных точек, включая поведенческие нарушения и невропатологические изменения, которые невозможно оценить in vitro. Животные модели также могут оценивать методы лечения, которые могут помочь снизить употребление каннабиса и предотвратить рецидивы в моделях зависимости. Они предоставляют возможность изучать аспекты употребления и злоупотребления каннабисом, которые было бы сложно или невозможно исследовать у людей по этическим соображениям.

Ландшафт доклинических исследований меняется, в первую очередь благодаря технологическим достижениям. Хотя традиционные модели животных остаются актуальными, всё больше применяются инновационные методы из-за ограничений их моделей. В частности, различия в видах, этические соображения и тот факт, что животные модели могут не точно воспроизводить человеческие реакции, продолжают стимулировать разработку новых подходов. Вычислительное моделирование предоставляет больше релевантных для человека данных для конкретных научных вопросов и может снизить необходимость тестирования на животных.

Искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение (ML)
ИИ и машинное обучение трансформируют доклинические исследования (рисунок 2). ML всё чаще используется в исследованиях, связанных с каннабисом, для улучшения анализа данных и моделирования. Обзор масштаба, проведённый Нг и соавторами, показал, что алгоритмы машинного обучения могут использоваться для прогнозирования рисков и факторов, влияющих на употребление каннабиса, а также для извлечения информации оканнабисе 49. Одной из сложностей, связанных с алгоритмом, было введение смещений в результаты. ИИ и машинное обучение генерируют данные, релевантные для человека, но они сильно зависят от качества и характера данных, на которых обучаются, поэтому в результаты могут вноситься предвзятости.

Доклинические исследования необходимы для понимания многогранных эффектов каннабиса и каннабиноидов. Таблица 1 сравнивает классы доклинических моделей, рассмотренные в этом обзоре, с ключевыми преимуществами и ограничениями. Используя различные животные модели и постоянно совершенствуя методологии, учёные работают над предоставлением необходимых доказательств для создания безопасных и эффективных лекарств на основе каннабиса и принятия решений в области общественного здравоохранения.

Выводы

Качественные исследования в методологиях воздействия каннабиса, включая пренатальные модели, имеют большое значение. Доклинические исследовательские подходы предоставляют ценные инструменты для понимания сложных эффектов каннабиса, выявления потенциальных терапевтических применений и разработки безопасных и эффективных методов лечения заболеваний, связанных с каннабисом. С ростом использования среди беременных эти доклинические результаты выглядят обнадёживающими, но важно подчеркнуть, что у этих исследований есть ключевые ограничения (Таблица 1), включая неспособность in vitro экспериментов воспроизводить системы всего тела, воспроизводимость/гетерогенность органоидов, отсутствие васкуляризации, различия видов в животных моделях и риск смещения AI/ML. Кроме того, регуляторные барьеры в доклинических исследованиях каннабиса могут препятствовать доступу к материалам и создавать административные трудности. Каннабис остаётся веществом Списка I, находящимся под самым высоким уровнем регуляторного надзора, что указывает на высокий потенциал злоупотребления и отсутствие признанного медицинского использования на федеральном уровне, хотя было рекомендовано перейти на вещество Списка III для медицинскогоиспользования 50.

Будущие направления доклинических исследований, особенно связанные с пренатальным использованием, должны включать стандартизацию парадигм воздействия по возможности для улучшения трансляционного согласования между моделями. Вариации в эффективности используемых продуктов (содержание и чистота каннабиноидов, значительно более высокие концентрации ТГК) и сопоставимость формул остаются серьёзными препятствиями для сравнения исследований на данный момент. Необходимо учитывать дозы, путь введения и сроки гестационного периода (триместр) воздействия, чтобы обеспечить перенос в клинические исходы. Также следует проводить доклинические исследования с учётом факторов окружающей среды, таких как жильё, воспитание и стресс. Использование доклинических моделей особенно важно для беременных и развивающихся плодов, для которых проведение клинических испытаний было бы неэтичным.

Клинические исследования на людях необходимы для дальнейшего понимания того, как эти результаты влияют на реальные исходы, учитывая, что польза действительно существует в конкретных показаниях. Каннабис может облегчить хроническую/невропатическуюболь 51,52, а также тошноту ирвоту 53,54. Каннабис также оказывает ряд негативных эффектов, включая усиление материнской анемии во время беременности и неонатальные проблемы, такие как снижение веса при рождении и необходимость интенсивной терапии55. Поэтому современная нехватка в литературе требует продуманного сочетания методологически строгих доклинических исследований и исследований на людях для определения наиболее безопасных и эффективных показаний для употребления каннабиса.

В заключение, доклинические исследования играют ключевую роль в проглаждении нашего понимания каннабиса и его потенциальных терапевтических применений. Эти исследования дают ценные сведения о механизмах действия, потенциальной пользе и возможных рисках каннабиса, прокладывая путь для будущих клинических испытаний и разработки новых терапий на основе каннабиса, а также принимая решения о здоровье. Существуют убедительные доказательства того, что употребление каннабиса во время беременности представляет значительный риск для нейроразвития. В дальнейшем трансляционные исследования, связывающие работу человека и животных, важны для того, чтобы нарисовать картину ущерба, нанесённого ПЦЭ, и в конечном итоге найти способ преодолеть или лечить некоторые разрушительные последствия.

figure-results-1
Рисунок 1: Хронология легализации рекреационного каннабиса в Соединённых Штатах. Начиная с 1970 года, был принят Закон о всеобъемлющем контроле и контроле наркотиков (CSA). Этот федеральный закон установил регулирование производства, распространения и хранения контролируемых веществ, включая каннабис. Конгресс США не может обязывать штаты отражать или следовать федеральным законам, что приводит к принятию местного законодательства, регулирующего легальность таких веществ, как каннабис. Первыми штатами, легализовавшими рекреационное использование каннабиса, стали Вашингтон и Колорадо в 2012 году. С тех пор 24 из 50 штатов и округ Колумбия легализовали рекреационное употребление каннабиса. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-2
Рисунок 2: In vitro органоидные и AI-модели. Модели in vitro , такие как линии клеточной культуры, помогают изучать компоненты клеток и тканей вне живого организма. Органоиды — это трёхмерные тканевые культуры, имитирующие архитектуру и функциональность человеческих органов. Эти модели варьируются от мозговых органоидов до человеческих церебральных органоидов. Линии стволовых клеток также широко используются в исследованиях каннабиса. Искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение (ML) в последнее время используются для разработки моделей, влияющих на исследования в области каннабиса. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

figure-results-3
Рисунок 3: Модели in vivo . Изображение моделей in vivo , которые часто используются в доклинических исследованиях каннабиса, включая животных, таких как нематоды и нечеловеческие приматы. Эти модели помогают изучать поведение, работу мозга и возможные терапевтические эффекты, а также другие области интереса. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Используемый методКлючевые преимуществаОграничения
In vitro Эксперименты Высокий контроль над экспериментальными параметрамиНеспособность воспроизводить сложные системы целого тела / биологические процессы
Этические преимущества по сравнению с исследованиями на животных и на людяхНевозможно зафиксировать системное воздействие соединений на весь организм
Выделить специфические клеточные ответы и механизмыРезультаты, не подлежащие прямому переносу эффектов in vivo
Подвержен высокопроизводительному скринингу
Недорого и обычно довольно быстро
Органоидные моделиПредоставлять релевантные для человека 3D-системыЧасто с ограниченной воспроизводимостью
Может анализировать поведение наркотиков в реальном миреНедостаток жизненно важных компонентов, таких как иммунные клетки и кровеносные сосуды (васкуляризация).
Воздействие соединений на органы человекаОграниченное поступление кислорода и питательных веществ
Взаимодействие на развитие нейроновГетерогенность
Эксперименты in vivoКонтролируемая среда (дозировка и введение)Видовые различия
Этические преимущества по сравнению с исследованиями на людяхЭтический недостаток
Модели самоуправленияРезультаты обычно нельзя напрямую перевести в человеческие реакции
Модели вдыхания парамиСтрогие нормы и стандарты соблюдения
Может изучать влияние на поведение, функцию мозга и терапевтические эффектыДорого и занимает много времени
Помощь в принятии решений в области общественного здравоохранения
AI/MLДанные, релевантные для человека,Потенциал внесения искажений в результаты
Сократить потребность в исследованиях на животных
Прогнозирование рисков и факторов, способствующих употреблению соединений

Таблица 1: Ключевые преимущества и ограничения различных методов, используемых в доклинических исследованиях пренатального воздействия каннабиса.

Раскрытие информации

У авторов нет конфликтов интересов, которые нужно раскрывать.

Благодарности

При поддержке гранта Комитета по распределению исследований Центра медицинских наук Университета Нью-Мексико, кафедры педиатрии Университета Нью-Мексико и отделения неонатологии Университета Нью-Мексико.

Ссылки

  1. Ryan, S. A., Ammerman, S. D., O'Connor, M. E. Marijuana Use During Pregnancy and Breastfeeding: Implications for Neonatal and Childhood Outcomes. Pediatrics. 142 (3), e20181889 (2018).
  2. UNODC. World Drug Report 2025. United Nations publication. , (2025).
  3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Cannabis use during pregnancy and lactation. Committee Opinion N. 722. Obstet. Gynecol. 146, 600-611 (2025).
  4. Richardson, K. A., Hester, A. K., McLemore, G. L. Prenatal cannabis exposure - The "first hit" to the endocannabinoid system. Neurotoxicol Teratol. 58, 5-14 (2016).
  5. ElSohly, M. A., et al. Changes in Cannabis Potency Over the Last 2 Decades (1995-2014): Analysis of Current Data in the United States. Biol Psychiatry. 79 (7), 613-619 (2016).
  6. Chang, J. C., et al. Beliefs and attitudes regarding prenatal marijuana use: Perspectives of pregnant women who report use. Drug Alcohol Depend. 196, 14-20 (2019).
  7. Young-Wolff, K. C., et al. Perceptions About Cannabis Following Legalization Among Pregnant Individuals with Prenatal Cannabis Use in California. JAMA Netw. Open. 5 (12), e2246912 (2022).
  8. Rokeby, A. C. E., Natale, B. V., Natale, D. R. C. Cannabinoids and the placenta: Receptors, signaling and outcomes. Placenta. 135, 51-61 (2023).
  9. Mato, S., Del Olmo, E., Pazos, A. Ontogenetic development of cannabinoid receptor expression and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 17 (9), 1747-1754 (2003).
  10. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet. 42 (4), 327-360 (2003).
  11. Krishnan, P., Yen, E. The changing landscape of cannabis use: impact on maternal health and neonatal outcomes. Pediatr. Res. 99 (2), 451-461 (2025).
  12. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA, 2024). . Marijuana and pregnancy. Learn about marijuana risks. , (2024).
  13. Bertrand, K. A., et al. Marijuana Use by Breastfeeding Mothers and Cannabinoid Concentrations in Breast Milk. Pediatrics. 142 (3), e20181076 (2018).
  14. Young-Wolff, K. C., et al. Prenatal Cannabis Use and Maternal Pregnancy Outcomes. JAMA Intern Med. 184 (9), 1083-1093 (2024).
  15. Lo, J. O., et al. Prenatal Cannabis Use and Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Pediatr. 179 (7), 738-746 (2025).
  16. Sharapova, S. R., et al. Effects of prenatal marijuana exposure on neuropsychological outcomes in children aged 1-11 years: A systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 32 (6), 512-532 (2018).
  17. Badowski, S., Smith, G. Cannabis use during pregnancy and postpartum. Can Fam Physician. 66 (2), 98-103 (2020).
  18. Lin, A., et al. Prenatal cannabinoid exposure: why expecting individuals should take a pregnancy pause from using cannabinoid products. Front Pediatr. 11, 1278227 (2023).
  19. Baldwin, G. T., et al. Current Cannabis Use in the United States: Implications for Public Health Research. Am J Public Health. 114 (S8), S624-S627 (2024).
  20. Ebbert, J. O., Scharf, E. L., Hurt, R. T. Medical Cannabis. Mayo Clin Proc. 93 (12), 1842-1847 (2018).
  21. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits invasion of HTR8/SVneo human extravillous trophoblast cells and negatively impacts mitochondrial function. Sci Rep. 11 (1), 4029 (2021).
  22. Walker, O. S., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol disrupts mitochondrial function and attenuates syncytialization in human placental BeWo cells. Physiol Rep. 8 (13), e14476 (2020).
  23. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Development and Verification of a Linked Δ9-THC/11-OH-THC Physiologically Based Pharmacokinetic Model in Healthy, Nonpregnant Population and Extrapolation to Pregnant Women. Drug Metab Dispos. 49 (7), 509-520 (2021).
  24. Patilea-Vrana, G. I., Unadkat, J. D. Quantifying Hepatic Enzyme Kinetics of (-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and Its Psychoactive Metabolite, 11-OH-THC, through In Vitro Modeling. Drug Metab Dispos. 47 (7), 743-752 (2019).
  25. Sakaguchi, H., et al. Generation of functional hippocampal neurons from self-organizing human embryonic stem cell-derived dorsomedial telencephalic tissue. Nat Commun. 6, 8896 (2015).
  26. Muguruma, K., et al. Self-organization of polarized cerebellar tissue in 3D culture of human pluripotent stem cells. Cell Rep. 10 (4), 537-550 (2015).
  27. Ao, Z., et al. One-Stop Microfluidic Assembly of Human Brain Organoids to Model Prenatal Cannabis Exposure. Anal Chem. 92 (6), 4630-4638 (2020).
  28. Miranda, C. C., et al. hiPSC-Based Model of Prenatal Exposure to Cannabinoids: Effect on Neuronal Differentiation. Front Mol Neurosci. 13, 119 (2020).
  29. Estudillo, E., et al. Modeling the Effect of Cannabinoid Exposure During Human Neurodevelopment Using Bidimensional and Tridimensional Cultures. Cells. 14 (2), 70 (2025).
  30. Chen, B., et al. Organoids as preclinical models of human disease: progress and applications. Med Rev (2021). 4 (2), 129-153 (2024).
  31. Zhang, S., et al. Caenorhabditis elegans as a Useful Model for Studying Aging Mutations. Front Endocrinol (Lausanne). 11, 554994 (2020).
  32. Estrada-Valencia, R., et al. The Endocannabinoid System in Caenorhabditis elegans. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 184, 1-31 (2023).
  33. Scheffer, L. K., et al. A connectome and analysis of the adult Drosophila central brain. Elife. 9, e57443 (2020).
  34. Silver, R. J. The Endocannabinoid System of Animals. Animals (Basel). 9 (9), 686 (2019).
  35. Lachowicz, J., et al. Zebrafish as an Animal Model in Cannabinoid Research. International Journal of Molecular Sciences. 24 (13), 10455 (2023).
  36. Psychoyos, D., Hungund, B., Cooper, T., Finnell, R. H. A cannabinoid analogue of Delta9-tetrahydrocannabinol disrupts neural development in chick. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 83 (5), 477-488 (2008).
  37. Bryda, E. C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research. Mo Med. 110 (3), 207-211 (2013).
  38. Chang, M. C. J., Grieder, F. B. The continued importance of animals in biomedical research. Lab Anim. 53, 295-297 (2024).
  39. Vandamme, T. F. Use of rodents as models of human diseases. J Pharm Bioallied Sci. 6 (1), 2-9 (2014).
  40. Campolongo, P., et al. Developmental consequences of perinatal cannabis exposure: behavioral and neuroendocrine effects in adult rodents. Psychopharmacology (Berl). 214 (1), 5-15 (2011).
  41. Carter, C. S., Richardson, A., Huffman, D. M., Austad, S. Bring Back the Rat!. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 75 (3), 405-415 (2020).
  42. Tarantal, A. F., Noctor, S. C., Hartigan-O'Connor, D. J. Nonhuman Primates in Translational Research. Annu Rev Anim Biosci. 10, 441-468 (2022).
  43. Justinova, Z., Tanda, G., Redhi, G. H., Goldberg, S. R. Self-administration of delta9-tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology (Berl). 169 (2), 135-140 (2003).
  44. Shorey-Kendrick, L. E., et al. Effects of maternal edible THC consumption on offspring lung growth and function in a rhesus macaque model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 328 (3), L463-L477 (2025).
  45. Jenkins, B. W., Moore, C. F., Jantzie, L. L., Weerts, E. M. Prenatal cannabinoid exposure and the developing brain: Evidence of lasting consequences in preclinical rodent models. Neurosci Biobehav Rev. 175, 106207 (2025).
  46. English, A., et al. A preclinical model of THC edibles that produces high-dose cannabimimetic responses. Elife. 12, RP89867 (2024).
  47. Davies, S., Dominguez, Z. M., Maxwell, J. R. Preclinical Model of Prenatal Delta-9-Tetrahydrocannabinol Exposure to Assess Its Impact on Neurodevelopmental Outcomes. J Vis Exp. (216), e68119 (2025).
  48. Ng, J. Y., Lad, M. M., Patel, D., Wang, A. Applications of machine learning in cannabis research: A scoping review. Eur. J Integr Med. 74, 102434 (2025).
  49. Ortiz, N. R., Preuss, C. V. . Controlled Substance Act. , (2024).
  50. Arthur, P., Kalvala, A. K., Surapaneni, S. K., Singh, M. S. Applications of Cannabinoids in Neuropathic Pain: An Updated Review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 41 (1), 1-33 (2024).
  51. Barnes, M. P. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 7 (5), 607-615 (2006).
  52. Blebea, N. M., Pricopie, A. I., Vlad, R. A., Hancu, G. Phytocannabinoids: Exploring Pharmacological Profiles and Their Impact on Therapeutical Use. Int J Mol Sci. 25 (8), 4204 (2024).
  53. Tafelski, S., Häuser, W., Schäfer, M. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting--a systematic review of systematic reviews. Schmerz. 30 (1), 14-24 (2016).
  54. Gunn, J. K., et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 6 (4), e009986 (2016).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Похожие статьи