Обзорная статья

Механистические связи между депрессией и прогрессированием рака легких: терапевтические последствия антидепрессантов

612 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/69574

⸱

20 февраля 2026 г.

 ,  , 
1Department of Thoracic Oncology, Shulan (Hangzhou) Hospital, Shulan International Medical College, Zhejiang Shuren University

В этой статье

Краткое содержание

Этот повествованный обзор исследует биологические механизмы, связывающие депрессию с прогрессированием рака лёгких, с акцентом на нейроэндокринные и иммунные пути. Также рассматриваются доказательства противоопухольного потенциала различных классов антидепрессантов. Понимание этих взаимодействий может помочь интегрированным стратегиям лечения для улучшения исходов для пациентов с раком лёгких и сопутствующей депрессией.

Аннотация

Рак лёгких остаётся одной из ведущих причин смертности от рака во всем мире. Депрессия, широко распространённая среди пациентов с раком лёгких, не только ухудшает качество жизни, но и негативно влияет на прогрессирование заболевания и результаты лечения через сложные биологические пути. Ранее считавшаяся лишь психологической реакцией, депрессия теперь признана тем, что разделяет двунаправленные патофизиологические взаимодействия с раком легких. Этот повествованный обзор всесторонне рассматривает современные данные о молекулярных механизмах, связывающих депрессию с прогрессированием рака лёгких, с акцентом на дисрегуляцию оси гипоталамо-гипофиз-надпочечник (HPA) и симпатической нервной системы (SNS), воспаление, опосредованное цитокином, и оси легко-мозг, включающую сигнализацию BDNF/TrkB. Мы также обсуждаем возможные терапевтические эффекты антидепрессантов, включая их влияние на апоптоз, аутофагию и иммуномодуляцию. Ключевые данные показывают, что депрессия способствует прогрессированию опухоли через хронические пути стресса, тогда как антидепрессанты могут противодействовать этим эффектам с помощью различных механизмов. Понимание этих путей может помочь в разработке комплексных стратегий лечения и улучшить прогноз при раке лёгких при сопутствующей депрессии.

Введение

Рак лёгких — самая распространённая злокачественная опухоль в мире. Согласно последней статистике Международного агентства по изучению рака (IARC), в 2022 году в мире было зарегистрировано 2,5 миллиона новых случаев и 1,8 миллиона смертей от рака легких, что составляет 12,4% и 18,7% от общего числа новых случаев и смертей от злокачественных опухолей в мире соответственно. 1. Рак лёгких можно классифицировать на два подтипа: мелкоклеточный рак лёгких (SCLC) и немелкоклеточный рак лёгких (NSCLC). Среди них немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ) составляет примерно 80% случаев рака лёгких, при этом большинство пациентов диагностируют на запущенной, неоперабельнойстадии 2. Таким образом, системная химиотерапия является основным методом лечения для улучшения выживаемости пациентови качества жизни 3. Несмотря на значительные прорывы в таргетной терапии и иммунотерапии в последние годы, которые значительно увеличили период выживаемости некоторых пациентов, общий прогноз остаётся неблагоприятным, при этом устойчивость к лечению и рецидивы заболеваний создают серьёзные проблемы в клиническойпрактике 4.

Депрессия — это хроническое расстройство настроения, характеризующееся рядом уникальных феноменологических признаков, включая чувство грусти, потерю интереса или удовольствия, нарушения сна и аппетита, и является распространённой формой психологического страдания средионкологических пациентов 5. Недавние исследования показывают более высокий риск депрессии после диагноза рака по сравнению с другими заболеваниями, что приводит к увеличению смертности средионкологических пациентов 6,7. Эпидемиологические исследования показали, что депрессия наиболее распространена при раке лёгких среди всех подтипов рака. Средняя распространённость депрессии среди онкологических пациентов составляет около 15%, при этом значительно высокая доля клинически значимых симптомов депрессии и/или тревожности у пациентов с раком лёгких составляет от 21% до 44%, что значительно выше, чем у других групп с раком, которые варьируются от 7% до 23%. Хотя сопутствующая депрессия существует при нескольких видах рака, рак лёгких демонстрирует наибольшую распространённость и характерные механистические паттерны, особенно связанные с иммунной связью HPA. Предыдущие обзоры не предоставили интегрированной структуры, связывающей нейроэндокринную дисрегуляцию с противоопухолевой деятельностью антидепрессантов. Тем не менее, молекулярные механизмы, связывающие депрессию и прогрессирование рака легких, остаются фрагментированными и плохо синтезированными.

Этот обзор обобщает современные данные о том, как нейроэндокринные и иммунные изменения, связанные с депрессией, влияют на прогрессирование рака лёгких, и рассматривает механистические и терапевтические последствия использования антидепрессантов. Мы в первую очередь сосредоточены на доклинических и клинических доказательствах, связанных с НМРЛ, и изучаем три ключевые биологические системы: ось HPA/SNS, воспалительную сигнализацию и ось легко-мозг, которые образуют взаимозависимую сеть, опосредующую прогрессирование опухоли. Учитывая, что многие антидепрессанты модулируют эти же сигнальные пути, их потенциальная двойная роль в регуляции настроения и опухоли требует более тщательного изучения. Понимание этих двунаправленных биологических связей может направлять интегративные терапевтические подходы для улучшения исходов для пациентов с раком лёгких и сопутствующей депрессией.

Обзор и перспектива

Этот обзор был основан на всестороннем поиске литературы в PubMed, Web of Science и Google Scholar с момента создания до 2025 года, используя ключевые слова, такие как «депрессия», «рак лёгких», «антидепрессанты», «ось HPA», «симпатическая нервная система», «воспаление», «BDNF», «СИОЗС», «СИОЗС». Мы включили как доклинические, так и клинические исследования, изучающие механизмы и терапевтические эффекты.

1. Клиническая связь между депрессией и прогнозом рака лёгких

Всё больше данных свидетельствуют о том, что депрессия и тревожность у пациентов с раком связаны с более высокими медицинскимизатратами 9 и более низким соблюдением лечения рака10,11. Ретроспективный анализ данных 5 055 онкологических пациентов в США показал, что у пациентов с депрессией количество ежегодных медицинских визитов, посещений отделений неотложной помощи и госпитализаций значительно выше по сравнению с пациентами без депрессии12. Кроме того, депрессия и тревожность могут существенно влиять на комфорт пациента, качество жизни и способность принимать правильные решения по лечению, тем самым негативно сказываясь навыживаемости 13,14. Чен и др.15 обнаружили, что пациенты с немелкоклеточным раком лёгких с депрессией имели повышенный риск снижения качества жизни (HR-QOL) и выживаемости во время химиотерапии по сравнению с теми, у кого не было депрессии (P < 0,01). Несколько проспективных исследований, посвящённых пациентам с ракомлёгких 8, 16, 17 показали статистически значимую связь между более высокими показателями депрессии и повышенным риском смертности от рака лёгких.

2. Биологические механизмы депрессии, способствующие прогрессированию рака лёгких

  1. Дисрегуляция нейроэндокринной оси
    Хронический психологический стресс является основной чертой депрессии, приводящей к устойчивой активации двух основных систем стрессовой реакции в организме: оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечника (HPA) и симпатической нервной системы (SNS)17. Ось ГФА в первую очередь опосредует секрецию глюкокортикоидов (ГК). В состояниях хронического стресса, вызванного депрессией, постоянно повышенный уровень кортизола, основного ГК, оказывает широкое иммуносупрессирующее воздействие. Доклинические исследования показали, что глюкокортикоиды могут вызывать апоптоз Т-лимфоцитов и нейтрофилов и ингибировать процессы презентации антигена, тем самым значительно ослабляя адаптивный противоопухолевой иммунный ответ организма. Проспективное исследование с участием пациентов с немелкоклеточным раком лёгких (НМРЛ) на поздних стадиях показало, что люди, испытывавшие эмоциональный стресс (депрессию/тревогу) до лечения, демонстрировали значительно повышенный уровень периферического кортизола в крови, что тесно связано с ухудшением клиническихрезультатов 18.
    С другой стороны, СНС в первую очередь опосредует секрецию катехоламинов, таких как адреналин (E) и норадреналин (NE)19. В периоды стресса СНС быстро повышает бодрость и устойчивость организма к справляющемуся со стрессом; однако при хроническом стрессе устойчивая активация СНС значительно повышает уровень экспрессии E, NE и других нейромедиаторов в микросреде опухоли. После связывания NE/E с β-адренергическими рецепторами это может напрямую способствовать пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток, а также ингибировать апоптоз, активируя сигнальные пути ниже по потоку, такие как PKA иMAPK 20. Кроме того, этот сигнальный путь может повышать экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и других проангиогенных факторов, обеспечивая питательные вещества для быстрого ростаопухолей 21.
  2. Воспалительная реакция
    Появление и прогрессирование опухолей характеризуются непрерывной пролиферативной сигнальной передачей, уклонением от факторов, ингиобиза, устойчивостью к клеточному апоптозу, а также активацией инвазии и метастазирования. Окислительный стресс может активировать транскрипционные факторы и привести к экспрессии более 500 различных генов, включая факторы роста, провоспалительные цитокины, хемокины, регулирующие молекулы клеточного цикла и противовоспалительные молекулы. Продолжительный окислительный стресс может модулировать хроническое воспаление, потенциально влияя на прогрессирование рака, что указывает на тесную связь между окислительным стрессом, хроническим воспалением и раком. Согласно теории депрессии макрофагов/Т-лимфоцитов, чрезмерные воспалительные реакции могут привести к депрессии. Ряд исследований указывает на то, что воспаление играет роль в возникновении и развитии депрессии. Повышенная экспрессия врождённых иммунных медиаторов наблюдается в периферической крови и спинномозговой жидкости у людей, умерших в результате самоубийства, при этом эти медиаторы проявляются даже в тканимозга 22. Мета-анализ выявил повышенные уровни провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α, растворимый рецептор IL-2 и C-реактивный белок) в периферической крови пациентов с тяжёлыми депрессивными расстройствами по сравнению с контрольнойгруппой 23. Высокий уровень CRP в лонгитюдных популяционных исследованиях указывает на более высокую вероятность последующих депрессивных симптомов, что подтверждает мнение, что активация иммунной системы может быть патологическим факторомдепрессии 24. Хронический стресс, связанный с депрессией, глубоко влияет на состав и функцию иммунных клеток. Доклинические исследования последовательно показывают, что хронический стресс значительно снижает долю и цитотаксическую функцию эффекторных CD8+ Т-клеток и натуральных киллеров (NK) в опухолевой ткани.
    Одновременно состояние стресса способствует рекрутации и расширению иммуносупрессивных клеток, таких как регуляторные Т-клетки (Treg) и миелоидно-производные супрессорные клетки (MDSC)25. Эти клетки напрямую ингибируют активность эффекторных Т-клеток, выделяя иммуносупрессивные цитокины (такие как IL-10, TGF-β) и экспрессируя ингибирующие молекулы (например, PD-L1, CTLA-4), тем самым снижая способность организма удалять опухолевые клетки. Воспалительные ответы также включают повышение уровня индолеамина 2,3-диоксигеназы (ИДО), фермента, который разлагает триптофан до кинуренина. IDO индуцируется провоспалительными цитокинами и способствует иммуносупрессии, ингибируя функцию Т-клеток и способствуя экспансии Treg, создавая иммуносупрессивную микросреду опухоли. Провоспалительные цитокины могут вызывать чрезмерную активацию оси HPA и высвобождать глюкокортикоиды (GC) через путь 26 фосфолипазы A2 (PLA2)-простагландина E2 (PGE2)-кортикотропин-рилизинг-фактора. Индукция апоптоза лимфоцитов и снижение иммунной функции путём активации глюкокортикоидных рецепторов (ГР) на иммунных клетках. GR контролирует активацию транскрипционного фактора AP-1, который регулирует экспрессию генов, участвующих в росте, дифференцировке и трансформации лимфоцитов, снижает активность теломеразы в иммунных клетках и ускоряет старениеиммунитета 27. Хорошо известно, что иммуносупрессия или старение увеличивают восприимчивость к раку.
  3. «Ось легкого-мозга»
    Нейротрофический фактор, полученный из мозга (BDNF), — это секреторный белок из семейства нейротрофических белков, играющий ключевую роль в нейронном развитии инейропластичности 28. BDNF способствует росту и развитию незрелых нейронов, повышает выживаемость зрелых нейронов и укрепляет ихфункциональность 29. Ось легко-мозг представляет собой двусторонний путь связи между центральной нервной системой и лёгкими. Хронический психологический стресс, вызванный стрессом, может провоцировать и усугублять эмоциональные расстройства у пациентов с раком. По сравнению со здоровыми взрослыми, у онкологических пациентов с эмоциональными расстройствами наблюдается уменьшение объёма серого вещества в гиппокампе и увеличение третьегожелудочка 30. У пациентов с депрессией или в моделях депрессии, вызванной хроническим непредсказуемым лёгким стрессом (CUMS), экспрессия BDNF и его рецепторной тропомиозин-рецепторкиназы B (TRKB)снижается 31. Это оказывает определённое вредное влияние на функцию выживаемости нейронов и повышает восприимчивость к повреждению нейронов. Хронический стресс приводит к снижению экспрессии BDNF в мозге, что может влиять на периферические процессы через ось легко-мозг. Новые данные свидетельствуют о том, что центральные изменения BDNF могут влиять на периферическую микроокружение опухоли, при этом сигнализация BDNF/TrkB активирует такие пути, как PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC и JAK/STAT в опухолевых клетках. Кроме того, существует перекрёстный диалог между сигнальной передачей BDNF и воспалительными реакциями; BDNF может взаимодействовать с провоспалительными цитокинами, такими как IL-6 и TNF-α, способствуя формированию микросреды, поддерживающей опухоли. Сообщалось, что связывание BDNF с рецептором TrkB активирует сигнальные пути, такие как PI3K/AKT, RAS/ERK, AMPK/ACC, PLC/PKC и JAK/STAT, что приводит к развитию и злокачественному прогрессированию остеосаркомы, рака лёгких и нейробластомы 32,33,34. Однако точные механизмы, с помощью которых депрессия/стресс влияют на функцию центральных и периферических нейротрофических факторов при раке лёгких и на развитие рака, требуют дальнейшего разъяснения.

3. Таргетные противоопухолевые эффекты антидепрессантов

  1. Клинически широко используемые антидепрессанты при сопутствующей болезни рака и депрессии
    Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) считаются антидепрессантами первой линии при сопутствующих заболеваниях рака и депрессии благодаря их хорошей переносимости, снижению риска побочных эффектов и меньшему числу взаимодействийлекарственных препаратов 35. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС) предпочтительнее в качестве вариантов первой линии лечения, поскольку они показали лучшую эффективность и переносимость по сравнению с СИОЗС и предлагают потенциальные преимущества для улучшения невропатическойболи 36. Классические трициклические антидепрессанты (ТЦА) редко применяются для лечения сопутствующих заболеваний рака и депрессии из-за их более низкой переносимости и возможности прерывания лечения примерно утрети пациентов 36. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) менее рассматриваются из-за многочисленных взаимодействий лекарств с противораковымипрепаратами 37. Недавно три атипичных антипсихотика второго поколения (SGA) — кветиапин, арипипразол и оланзапин — были одобрены FDA в качестве дополнительных средств для лечения депрессии, часто используемых в сочетании с антидепрессантами при лечении тяжёлой депрессии. Они показали хорошую эффективность в лечении тяжелой депрессии и тревожныхрасстройств 38.
  2. Антидепрессанты СИОЗС
    В настоящее время СИОЗС являются наиболее широко используемыми антидепрессантами первой линии в клинической практике, с представительными препаратами, включая флуоксетин, сертралин и пароксетин. Их основное фармакологическое действие заключается в селективном ингибировании обратного захвата 5-гидрокситриптамин (5-HT) пресинаптической мембраной, тем самым увеличивая концентрацию 5-HT в синаптической щели. СИОЗС не только улучшают настроение, но и в микросреде опухоли Т-клетки поглощают 5-HT через транспортер серотонина (SERT), в то время как опухолевые клетки разлагают 5-HT с помощью ферментов, таких как MAO-A, предотвращая чрезмерное поглощение 5-HT и увеличивая внеклеточный 5-HT сигнал, доступный Т-клеткам. Исследования на различных моделях опухолей мышей и человека подтвердили, что СИОЗС могут значительно повысить противоопухолевую активность Т-клеток. В сочетании с программированным моноклональным антителом к белоку клеточной смерти 1 (моноклональное антитело PD-1) СИОЗС проявляют мощный синергетический эффект, даже достигая полного регрессии опухоли у некоторых мышей26.
    Среди них флуоксетин является представительным препаратом среди СИОЗС, который может регулировать экспрессию нейротрофического фактора, полученного из мозга — тропомиозин-рецепторкиназы B, а также проявляя нейропротекторные и антидепрессантные эффекты. Ян и др.39 установил модель подавления мышей с использованием CUMS у мышей C57BL/6. После подкожной имплантации раковых клеток лёгких ООО у подавленных мышей было установлено, что CUMS способствует росту опухоли. In vitro, флуоксетин значительно подавлял пролиферацию, миграцию и формирование колоний клеток A549, вызывая апоптоз. In vivo Введение флуоксетина не только значительно изменило поведенческие показатели моделей с депрессией мышей, но и улучшило соотношение 5-HT, триптофана/серотонина у мышей с CUMS, увеличило уровень иммунных клеток CD4+ Th и CD8+ Tc у мышей, снизило уровень CD25+ FOXP3+ Treg и, в конечном итоге, ингибировало рост опухоли. Недавнее крупномасштабное ретроспективное когортное исследование Маганьоли и др.40 предоставил убедительные клинические доказательства в поддержку синергетического эффекта флуоксетина с иммунотерапией PD-1/L1. В исследовании было рассмотрено 2316 пациентов с раком (включая рак лёгких, горла, кожи и почек/мочевыводящих пути), получавших ингибиторы PD-1/L1, из которых 34 одновременно получали лечение флуоксетином. Анализ пропорциональных рисков Кокса с оценкой склонности показал значительно лучшую выживаемость у пациентов с воздействием флуоксетина по сравнению с теми, кто не был воздействован (HR: 0,59, 95% CI 0,371-0,936). Медианная продолжительность выживаемости пациентов, получающих терапию флуоксетином плюс PD-1/L1, составляла 523 дня против 317 дней у тех, кто получал только терапию PD-1/L1. Важно отметить, что это преимущество для выживаемости было специфичным для флуоксетина и не наблюдалось с другими антидепрессантами, такими как сертралин или венлафаксин, что указывает на механизм, выходящий за рамки общего эффекта антидепрессантов. Авторы предположили, что ингибирующая активность флуоксетина в инфламмасом NLRP3 может лежать в основе этого синергетического эффекта, поскольку было показано, что ингибирование NLRP3 подавляет рекрутацию супрессорных клеток гранулоцитарных миелоидных супрессоров (PMN-MDSC) и повышает эффективность терапии PD-140.
    Несколько исследований подтвердили, что СИОЗС могут подавлять появление и развитие опухолей, вызывая аутофагию через иммунно-связанные пути. Шао и др.41 обнаружили, что пароксетин и флуоксетин значительно снижают жизнеспособность клеточных линий НМРЛ (H460 и A549) в зависимости от концентрации. Дальнейшие исследования показали, что концентрация флуоксетина зависимо от концентрации повышает уровень экспрессии p62 и LC3B в клетках A549, запуская сигнальный путь ATF4-AKT-mTOR, вызывая остановку клеточного цикла и ингибирование аутофагии для подавления роста и пролиферации клеток рака лёгких. Другое исследование показало, что сертралин повышает экспрессию рецептора смерти 5 (DR5), ингибируя аутофагический поток, тем самым снижая устойчивость раковых клеток легких к лиганды, связанному с фактором некроза опухолей (TRAIL), и усиливая апоптотическую чувствительность.
    Кроме того, было показано, что флуоксетин ингибирует инвазивный и метастатический потенциал раковых клеток легких. An in vivo Изучение42 показало, что лечение флуоксетином значительно снижало экспрессию белков, связанных с инвазией и метастазами, таких как матрикс-металлопротеиназа-9 (MMP-9) и активатор плазминогена урокиназного типа (uPA), в моделях мышей с НМРЛ. Кроме того, флуоксетин активировал апоптотические белки каспазу-3, -8 и -9 в клетках CL-1-5/F4, чтобы запускать внешние/внутренние апоптотические сигналы и подавлять рост опухоли.
  3. Антидепрессанты SNRI
    СИОЗН — ещё один важный класс антидепрессантов, таких как дулоксетин, венлафаксин и новый ансеафаксин43. СИОЗН ингибируют повторное захватывание как 5-HT, так и NE, потенциально оказывая более сложные эффекты на опухоли, тесно связанные с NE сигнальным путём44. Хотя некоторые исследования предполагают возможное повышение риска рака лёгких, некоторые исследования указывают на хорошую эффективность СИОЗН у пациентов с сопутствующей морбидностью рака лёгких и депрессии45,46.
    Для пациентов с НМРЛ с мутациями EGFR стандартным методом лечения являются ингибиторы тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI). Однако у большинства пациентов часто развивается клиническая резистентность. Дулоксетин часто используется для лечения периферической невропатии, вызванной химиотерапией47. Проспективное, рандомизированное открытое исследование показало, что дулоксетин эффективно лечит невропатическую боль у пациентов с раком лёгких и хорошо переносится48. В последние годы было обнаружено, что дулоксетин проявляет антипролиферативное действие в клетках рака поджелудочной железы за счёт модуляции иммунных и воспалительных состояний. Ключевое исследование 2024 года, проведённое Джанг и др.49 предоставил важные механистические сведения о том, как дулоксетин повышает эффективность EGFR-TKIs в НМРЛ, учитывая как дикотипные, так и мутантные EGFR-контексты. Исследование показало, что дулоксетин, уникально среди протестированных СИОЗН (включая милнаципран, венлафаксин и десвенлафаксин), синергетически вызывает гибель клеток при сочетании с EGFR-TKI (лапатиниб, гефитиниб, эрлотиниб) по нескольким линиям клеток НМРЛ (H1299, H460, A549). Механически было установлено, что дулоксетин активирует ось сигнализации ATF4/REDD1, что приводит к подавлению пути mTORC1/S6K1 — ключевого фактора роста опухоли и известного механизма устойчивости к EGFR-TKI. Этот эффект был подтверждён в моделях REDD1-knockout и ATF4-knockdown, где синергетическая гибель клеток была значительно снижена. Важно, что в исследование была включена клеточная линия H1975, устойчивая к EGFR-TKI, которая содержит двойную мутацию EGFR L858R/T790M. Дулоксетин значительно повысил чувствительность этих устойчивых клеток к EGFR-TKI, вызывая примерно на 50% больше гибели клеток при комбинированной терапии по сравнению с любым из препаратов отдельно, в то время как другие SNRI показали минимальный эффект. Это выявляет потенциальную «эффективную подгруппу населения» для комбинированной терапии дулоксетина: пациентов с НМРЛ, включая тех, у кого приобретённая T790M-опосредованная резистентность к EGFR-TKI, где нацеление на ось ATF4/REDD1/mTORC1 может преодолеть терапевтическую устойчивость49.
    Кроме того, исследование, опубликованное в 2025 году, всесторонне оценивало ансофаксин в мышиной модели рака легких в сочетании с депрессией50. Результаты показали, что по сравнению с флуоксетином и венлафаксином ансофаксин обладает превосходным эффектом в подавлении пролиферации клеток рака лёгких и стимулировании апоптоза. Ансофаксин, как новый СИОЗН с тройным ингибированием обратного захвата (серотонин, норадреналин и дофамин), обладает уникальными фармакологическими свойствами. Ансофаксин не только эффективно обратил иммуносупрессивное состояние у мышей модели депрессии (значительно увеличил долю CD8+ T-клеток, снизил долю Tregs), но и восстановил уровни серотонина (5-HT) и норадреналина (NE) в сыворотке, одновременно снижая уровень стрессового гормона кортизола. В сочетании с тройной иммунотерапией (анти-PD-1, anti-TNFR2, anti-PTP1B) уровень выживаемости мышей в группе ансофаксинов значительно увеличивался, а экспрессия PD-L1 и TNFR2 в тканях опухолей также значительно снижалась. Это свидетельствует о том, что ансофаксин обладает не только прямой противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью, но и эффективно сенсибилизирует ингибиторы иммунных контрольных пунктов (ИКИ), что демонстрирует значительный потенциал как идеальный выбор для пациентов с раком лёгких и сопутствующей депрессией.
    Вопросы безопасности и ограничения
    Использование антидепрессантов у пациентов с раком лёгких требует тщательного рассмотрения возможных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. ТКА могут вызывать антихолинергические эффекты51, в то время как МАОИ имеют множество лекарственных взаимодействий с противораковыми препаратами52,53. СИОЗС и СИОЗС обычно лучше переносятся, но могут взаимодействовать с определёнными химиотерапевтическими препаратами или таргетными методами терапии через фармакокинетические пути, такие как модуляция ферментов CYP450, что может влиять на метаболизм и эффективность препарата27,37. Тщательный мониторинг побочных эффектов и индивидуальная подборка лечения крайне важны. Современные данные имеют ряд ограничений, включая чрезмерное представление доклинических исследований, отсутствие стандартизированных диагностических инструментов для депрессии у онкологических популяций, гетерогенность схем лечения и продолжительности наблюдения, а также ограниченные данные о долгосрочной выживаемости из клинических исследований.

Выводы

Депрессия ускоряет прогрессирование рака лёгких за счёт хронической активации нейроэндокринных и воспалительных путей, в то время как антидепрессанты могут противодействовать этим эффектам, восстанавливая иммунный баланс и способствуя апоптозу (рисунок 1). Благодаря устойчивой активации оси HPA и SNS депрессия приводит к высокому уровню кортизола и катехоламинов, которые напрямую способствуют пролиферации опухолевых клеток и систематически меняют иммунную микросреду опухоли, что приводит к нарушению функции CD8+ Т-клеток и расширению Treg (Таблица 1). Это снижает противоопухолевой иммунитет и может снижать эффективность иммунотерапии, таких как ИКИ.

Хотя антидепрессанты разных классов действуют на различные мишени и пути, они имеют общие противоопухолевые механизмы: (1) индукция клеточного апоптоза и аутофагии через семейство Bcl-2, каскады каспазы, mTOR и пути MAPK; (2) Модуляция иммунной микросреды опухоли путём регулирования уровня нейромедиаторов (5-HT, NE), ингибирования иммуносупрессивных молекул, таких как IDO, и улучшения состава ТМЭ; (3) Влияние на метаболизм клеток путем вмешательства в функцию митохондрий и уровень окислительного стресса.

Клинические и трансляционные последствия
Эти нейроэндокринные и иммунные механизмы свидетельствуют о том, что антидепрессантная терапия может играть двойную роль в облегчении симптомов и модуляции опухолей. Это понимание может повлиять на клиническую практику, поддерживая использование антидепрессантов в качестве адъювантной терапии в онкологии, особенно у пациентов с сопутствующей депрессией; мониторинг нейроэндокринных биомаркеров (например, кортизол, BDNF) при планировании лечения для руководства персонализированными вмешательствами; а также внедрение ранних психологических вмешательств для модуляции путей, способствующих опухоли, тем самым потенциально повышая качество жизни и результаты лечения.

Дальнейшие направления:
Обоснованы исследования фазы II, оценивающие флуоксетин или дулоксетин в сочетании с ингибиторами PD-1 в НМРЛ. Проспективные исследования, стратификацирующие антидепрессантный ответ по активности оси HPA или профилю воспалительного цитокина, помогут персонализировать лечение. Рекомендуется изучение биомаркеров, связывающих регуляцию настроения и реакцию на опухоли.

Интеграция психоонкологического лечения в лечение рака лёгких может не только улучшить качество жизни, но и повысить терапевтическую эффективность через биологическую синергию.

figure-results-1
Рисунок 1: Двунаправленная модель прогрессирования рака легких, вызванного депрессией, и противодействия антидепрессантам. Депрессия активирует ось HPA и SNS, высвобождая кортизол и катехоламины, которые способствуют провоспалительному производству цитокинов (например, IL-6, TNF-α) и снижают нейропластичность за счёт снижения сигнализации BDNF/TrkB. Эти изменения приводят к иммуносупрессивной микросреде опухолей с повышенным уровнем Treg, снижением CD8+ T-клеток и NK-клеток, а также повышением IDO, PD-L1 и VEGF, что в конечном итоге усиливает пролиферацию, инвазию и устойчивость к апоптозу. Антидепрессанты (СИОЗС, СИОЗС) подавляют обратное захват 5-HT и NE, что приводит к укреплению иммунитета, восстановлению сигнальной связи BDNF, снижению воспаления и прямому противоопухолевому эффекту через индукцию апоптоза и регуляцию аутофагии. Стрелки указывают активацию (твёрдое) или торможение (пунктир). Обратные связи включают усиление активации HPA цитокинами и снижение выброса цитокинов антидепрессантами. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Категория механизмовКлючевые молекулы/путиВлияние депрессииПротиводействие антидепрессантам
Нейроэндокринная осьОсь HPA (кортизол), SNS (NE, E), β-адренергические рецепторы↑ Кортизол → иммуносупрессия; ↑ NE/E → пролиферации опухоли с помощью PKA/MAPKНормализовать активность HPA/SNS; Снижение уровня стрессовых гормонов
Воспалительная сигнализацияIL-6, TNF-α, IL-1β, CRP, IDO, PD-L1, CTLA-4↑ Провоспалительные цитокины; ↑ иммуносупрессивные клетки (Tregs, MDSCs); ↓ CD8+ Т/NK-клетки↓ Провоспалительные цитокины; ↑ CD8+ Т-клетки; ↓ Треги; модулировать активность IDO
Ось лёгко-мозгBDNF, TrkB, PI3K/AKT, RAS/ERK, JAK/STAT↓ Сигнализация BDNF/TrkB → нарушенная нейропластичность; изменённый периферийный TMEВосстановить сигнализацию BDNF/TrkB; Модулирующие нейротрофические факторы
Апоптоз/АутофагияBcl-2, Caspases, DR5/TRAIL, ATF4-AKT-mTOR, LC3B, p62↑ Устойчивость к апоптозу; Изменённая аутофагия↑ Апоптоз через активацию каспаз; модулирующий поток аутофагии
Иммунная модуляция5-HT, SERT, NET, Т-клетки CD8+, Треги, PD-1/PD-L1Изменённые уровни нейромедиаторов; Иммунная дисрегуляция↑ 5-HT/NE через ингибиция SERT/NET; улучшает функцию Т-клеток; повысить чувствительность к ICI

Таблица 1: Ключевые механизмы, связывающие депрессию с прогрессированием рака лёгких и противодействием антидепрессантов. В этой таблице представлены основные биологические пути, участвующие в связи депрессии и рак, а также соответствующие механизмы, через которые антидепрессанты могут оказывать защитное действие. HPA: гипоталамо-гипофиз и надпочечники; СНС: симпатическая нервная система; NE: норадренал; E: эпинефрин; IL: интерлейкин; TNF-α: фактор некроз опухолей альфа-альфа; CRP: C-реактивный белок; IDO: индолеамин 2,3-диоксигеназа; BDNF: нейротрофический фактор, полученный из мозга; TrkB: тропомиозин-рецепторкиназа B; TME: микросреда опухоли; Треги: регуляторные Т-клетки; MDSC: миелоидные супрессорные клетки; 5-HT: серотонин; SERT: серотониновый транспортер; NET: транспортёр норадреналина; ICI: ингибиторы иммунных контрольных точек.

Раскрытие информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Благодарности

Ни одного.

Ссылки

  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 74 (3), 229-263 (2024).
  2. Zhu, L., Wang, K., Li, C., Sun, G. Discovery of novel SIRT2 inhibitors with anti-NSCLC activity through multi-virtual screening and biological evaluation. Future Med Chem. 2025, 1-9 (2025).
  3. Xiong, J., et al. Impact of baseline glucocorticoid use on the efficacy of immunotherapy combined with intracranial radiotherapy in NSCLC patients with brain metastases. Neurooncol Adv. 7, vdaf158(2025).
  4. Mendes, C., et al. Metabolism-targeted therapy in NSCLC: A new theranostics inhalation approach using lactate functionalized and selenium-chrysin loaded nanoparticles (SeChry@PURE(G4)-LA(24)). Biomed Pharmacother. 190 (24), 118405(2025).
  5. Xu, F., Xie, S., Li, Q., Zhong, X., Zhang, J. The impact of depression on the quality of life of lung cancer patients undergoing chemotherapy: mediating effects of perceived social support. Front Psychiatry. 16, 1526217(2025).
  6. Penn, C., Gerhart, J., Saxena, S., McLouth, L. PTSD symptoms and their relationship with depression, anxiety, and physical health in patients undergoing treatment for advanced stage lung cancer. Res Sq. , (2025).
  7. Lin, W., Chen, S., Chen, J., Wang, C., Lu, F. Global research and emerging trends in depression in lung cancer: a bibliometric and visualized study from 2014 to 2024. Front Oncol. 15, 1490108(2025).
  8. Gonzalez, B. D., Jacobsen, P. B. Depression in lung cancer patients: The role of perceived stigma. Psychooncology. 21 (3), 239-246 (2012).
  9. Mausbach, B. T., Yeung, P., Bos, T., Irwin, S. A. Health care costs of depression in patients diagnosed with cancer. Psychooncology. 27 (7), 1735-1741 (2018).
  10. Wudy, S., Regenthal, R., Schomerus, G., Strauss, M. Treatment resistance or non-compliance? Association between a gastrointestinal resorption disorder and treatment resistance in depression. Nervenarzt. 95, 60-62 (2024).
  11. Wade, A. G., Haring, J. A. A review of the costs associated with depression and treatment noncompliance: The potential benefits of online support. Int Clin Psychopharmacol. 25, 288-296 (2010).
  12. Mausbach, B. T., Irwin, S. A. Depression and healthcare service utilization in patients with cancer. Psychooncology. 26, 1133-1139 (2017).
  13. Orive, M., et al. Anxiety, depression, health-related quality of life, and mortality among colorectal patients: 5-year follow-up. Support Care Cancer. 30 (10), 7943-7954 (2022).
  14. Gallagher, T. J., Kokot, N. C. In response to reduced mortality with treatment of anxiety and depression among head and neck cancer survivors. Laryngoscope. , (2025).
  15. Chen, J., et al. Chemotherapeutic response and prognosis among lung cancer patients with and without depression. J Cancer. 6 (11), 1121-1129 (2015).
  16. Stylianou, C., et al. Anxiety and depression in non-small cell lung cancer patients receiving chemotherapy compared to those receiving immunotherapy. Maedica (Bucur). 19 (3), 453-460 (2024).
  17. Bozkurt, C., Bulut, H. The association of depression, anxiety, stress, and quality of life with the presence or absence of chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients. Appl Nurs Res. 83, 151933(2025).
  18. Zeng, Y., et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 30, 1680-1688 (2024).
  19. Sciarrillo, R., et al. Catecolaminergic systems and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis: adrenaline, noradrenaline and dopamine treatments in vivo in lizard Podarcis siculus. Gen Comp Endocrinol. 373, 114801(2025).
  20. Nilsson, M. B., Le, X., Heymach, J. V. Beta-adrenergic signaling in lung cancer: A potential role for beta-blockers. J Neuroimmune Pharmacol. 15 (1), 27-36 (2020).
  21. Luo, X. C., Tang, P., Zhong, P. X. Analysis of the effects of bevacizumab combined with chemoradiotherapy on VEGF, bFGF, and Let-7 levels in non-small cell lung cancer and the factors influencing therapeutic efficacy: A retrospective cohort study. Int J Gen Med. 17, 5727-5735 (2024).
  22. Pandey, G. N. Inflammatory and innate immune markers of neuroprogression in depressed and teenage suicide brain. Mod Trends Pharmacopsychiatry. 31, 79-95 (2017).
  23. Kohler, C. A., et al. Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: A meta-analysis of 82 studies. Acta Psychiatr Scand. 135 (5), 373-387 (2017).
  24. McFarland, D. C., et al. Prognostic implications of depression and inflammation in patients with metastatic lung cancer. Future Oncol. 17 (2), 183-196 (2021).
  25. Liu, T., et al. Comprehensive pan-cancer analysis of KIF18A as a marker for prognosis and immunity. Biomolecules. 13, (2023).
  26. Li, B., et al. Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis. Cell. 188 (e3821), 3823-3842 (2025).
  27. Li, A., et al. Bioinformatics and experimental approach identify lipocalin 2 as a diagnostic and prognostic indicator for lung adenocarcinoma. Int J Biol Macromol. 272, 132797(2024).
  28. Yu, Q., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in immune infiltration of lung adenocarcinoma and is associated with brain metastasis. Immunology. 168, 320-330 (2023).
  29. Xia, J., et al. BDNF is a prognostic biomarker involved in the immune infiltration of lung adenocarcinoma and associated with programmed cell death. Oncol Lett. 29, 191(2025).
  30. Wang, Y. H., et al. BDNF haplotype and personality traits may influence the development of alcohol use disorder in the Han Chinese population. Addict Biol. 30, e70074(2025).
  31. Ray, R., et al. Regulation of soluble E-cadherin signaling in non-small-cell lung cancer cells by nicotine, BDNF, and beta-adrenergic receptor ligands. Biomedicines. 11, (2023).
  32. Tian, J., Cheng, H., Wang, N., Wang, C. SLERT, as a novel biomarker, orchestrates endometrial cancer metastasis via regulation of BDNF/TRKB signaling. World J Surg Oncol. 21, 27(2023).
  33. Moriwaki, K., et al. BDNF/TRKB axis provokes EMT progression to induce cell aggressiveness via crosstalk with cancer-associated fibroblasts in human parotid gland cancer. Sci Rep. 12, 17553(2022).
  34. Li, J., et al. The BDNF-TrkB signaling pathway in the rostral anterior cingulate cortex is involved in the development of pain aversion in rats with bone cancer via NR2B and ERK-CREB signaling. Brain Res Bull. 185, 18-27 (2022).
  35. Zhou, X., et al. A scientific approach to hemorrhage risk assessment of SSRIs/SNRIs utilizing the FAERS database. Psychiatry Res. 346, 116388(2025).
  36. Li, Y., Du, X., Wu, H. The risk of hyponatremia induced by SSRIs and SNRIs antidepressants: A systematic review and meta-analysis. BMC Pharmacol Toxicol. 26, 144(2025).
  37. Ju, Y., et al. Agomelatine as adjunctive therapy with SSRIs or SNRIs for major depressive disorder: A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. BMC Med. 23, 137(2025).
  38. Yatham, L. N., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) recommendations for the management of patients with bipolar disorder with mixed presentations. Bipolar Disord. 23 (8), 767-788 (2021).
  39. Yang, Z., et al. Antitumor effect of fluoxetine on chronic stress-promoted lung cancer growth via suppressing kynurenine pathway and enhancing cellular immunity. Front Pharmacol. 12, 685898(2021).
  40. Magagnoli, J., et al. Association between fluoxetine use and overall survival among patients with cancer treated with PD-1/L1 immunotherapy. Pharmaceuticals (Basel). 16, (2023).
  41. Shao, S., Zhuang, X., Zhang, L., Qiao, T. Antidepressants fluoxetine mediates endoplasmic reticulum stress and autophagy of non-small cell lung cancer cells through the ATF4-AKT-mTOR signaling pathway. Front Pharmacol. 13, 904701(2022).
  42. Hsu, L. C., Tu, H. F., Hsu, F. T., Yueh, P. F., Chiang, I. T. Beneficial effect of fluoxetine on antitumor progression on hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer bearing animal model. Biomed Pharmacother. 126, 110054(2020).
  43. Alrasheed, M., Hincapie, A. L., Guo, J. J. Drug expenditure, price, and utilization in the U.S. Medicaid: A trend analysis for SSRI and SNRI antidepressants from 1991 to 2018. J Ment Health Policy Econ. 24 (1), 3-11 (2021).
  44. Takata, J., Arashi, T., Abe, A., Arai, S., Haruyama, N. Serotonin syndrome triggered by postoperative administration of serotonin noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI). JA Clin Rep. 5, 55(2019).
  45. Rosenberg, T., Lattimer, R., Montgomery, P., Wiens, C., Levy, L. The relationship of SSRI and SNRI usage with interstitial lung disease and bronchiectasis in an elderly population: A case-control study. Clin Interv Aging. 12, 1977-1984 (2017).
  46. Nakajima, Y., et al. Enhancing duloxetine with mirogabalin for treating taxane-induced peripheral neuropathy in advanced lung cancer. Cancer Control. 32, 10732748251353327(2025).
  47. Loprinzi, C. L., et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 38 (28), 3325-3348 (2020).
  48. Gul, S. K., Tepetam, H., Gul, H. L. Duloxetine and pregabalin in neuropathic pain of lung cancer patients. Brain Behav. 10 (6), e01527(2020).
  49. Jang, S. K., et al. Duloxetine enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to EGFR inhibitors by REDD1-induced mTORC1/S6K1 suppression. Am J Cancer Res. 14, 1087-1100 (2024).
  50. Gui, H., et al. Ansofaxine suppressed NSCLC progression by increasing sensitization to combination immunotherapy. Int Immunopharmacol. 146, 113918(2025).
  51. Moraczewski, J., Awosika, A. O., Aedma, K. K. StatPearls. , (2025).
  52. Choudhary, D., Kaur, R., Singh, T. G., Kumar, B. Pyrazoline derivatives as promising MAO-A targeting antidepressants: An update. Curr Top Med Chem. 24 (6), 401-415 (2024).
  53. Chamberlain, S. R., Baldwin, D. S. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) in psychiatric practice: How to use them safely and effectively. CNS Drugs. 35 (7), 703-716 (2021).

Перепечатки и разрешения

Теги

BDNF TrkB
Свяжитесь с нами
Рекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

Авторские права © 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.