Рассеянный склероз и гематологические злокачественные опухоли: двустороннее менделевское рандомизационное исследование

Краткое содержание

Это двунаправленное исследование с двумя выборками менделевской рандомизации использовало европейский GWAS для оценки причинно-следственных связей между рассеянным склерозом (РС) и гематологическими злокачественными опухольми (ГМ). Генетическая склонность к РС была связана с более высокой вероятностью развития лимфомы Ходжкина и неопределённой лейкемии; Нет ассоциаций с другими подтипами или в обратном анализе.

Аннотация

Наблюдательные исследования сообщали о связи между рассеянным склерозом (РС) и гематологическими злокачественными опухольями (ГМ), но результаты остаются непоследовательными. Мы провели двунаправленный двухвыборный менделевский рандомизационный анализ (MR) с использованием общедоступных общегеномных сводных ассоциативных статистических данных для МС (n = 115 803) и HM (n = 218 792). Первичные причинно-следственные оценки были получены с помощью оценки с обратной дисперсией (IVW), дополненные заранее заданными анализами чувствительности на гетерогенность и плейотропию. Генетически проксиированная ответственность к РС была связана с более высокой вероятностью развития лейкемии (неопределённый подтип) (отношение шансов [OR] 1,311, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,002-1,716, P = 0,048) и лимфомы Ходжкина (HL) (ОР 1,224, 95% ДИ 1,052-1,425, P = 0,009), при отсутствии доказательств других лейкемии, лимфомы или плазматических новоклеточных подтипов (все P > 0,05). Тесты не выявили значительной гетерогенности или направленной плейотропии для анализов лейкемии (неуточнённого подтипа) или HL. Эти результаты предоставляют генетические данные, соответствующие повышенному риску отдельных подтипов ГМ у людей с большей генетической подсклонностью к РС; однако сигналы следует интерпретировать осторожно и проверять в более крупных, многородовых наборах данных и с дополнительными причинно-следственными рамками.

Введение

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалительным демиелинизацией и рецидивно-ремиттирующим процессом, что может привести к инвалидности и значительному социальному и семейному^{бременю 1}. Гематологические злокачественные опухоли (ГМ) включают гетерогенные новообразования гемопоэтического или лимфоидного происхождения и составляют примерно 6,5% всех опухолей в^{мире 2}. Хотя таргетная и иммунотерапия улучшила результаты для многих пациентов, прогноз остаётся плохим для подгруппы³. Взаимосвяз....

Протокол

В этом исследовании анализировались статистические данные по общегеномному исследованию ассоциаций (GWAS) на уровне деидентифицированной идентичности, которые являются общедоступными. В соответствии с политикой репозитория и одобрениями, полученными первоначальными исследователями, для этого вторичного анализа не требовалось новое одобрение институционального контрольного совета или дополнительное индивидуальное информированное согласие. Все участники GWAS сообщили о процедурах одобрения этики и согласия в своих публикациях источников. Все анализы проводились в соответствии с институциональными руководящими принципами и Хельсинкской д....

Результаты

Выбор инструментальных вариантов

Используя геномный порог значимости P < 5×10^⁻8, изначально было извлечено 22 466 SNP для РС. После скупления LD в PLINK (r² < 0,001, окно 10 000 кб) 72 SNP остались инструментами, и каждый имел F > 10 (диапазон 30-1 044). Для минимизации плейотропии через известные пути риска были удалены 11 SNP, связанных с потенциальными факторами смешивания ГМ (например, индекс массы тела, окружность талии, вес, окружность бедра, процент .......

Обсуждение

Это исследование с двумя выборками менделевской рандомизации (МР) в популяции европейского происхождения предоставляет генетические данные, подтверждающие более высокий риск ходжкинской лимфомы (HL) и лейкемии неопределённого типа клеток у людей с большей генетической подверженностью рассеянному склерозу (РС), при этом не демонстрируя убедительной связи с другими подтипами лейкемии, неходжкинской лимфомой (НХЛ) или множественными миеломами/плазматлетическими^{новообразова.......}

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Коррекция Бонферрони (α = 0.0056)	Справочник статистического метода	BC-0056	Метод коррекции множественных тестов для контроля уровня ложноположительных результатов
Статистика Q Кокрана	Cochran, 1954	Q-001 (https://www.jstor.org/stable/2334368)	Используется для оценки гетерогенности между МР-приборами
F-статистика	Документация TwoSampleMR	F-049 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR/vignettes/perform_mr.html)	Метрика для оценки прочности прибора в МР
Сводная статистика HM (GWAS)	FinnGen	https://www.finngen.fi/en	Геномные данные по гематологическим злокачественным опухоли (n = 218 792), включая лимфому Ходжкина (HL), неходжкинскую лимфому (NHL), лейкемию и др.
Статистика I2GX	Bowden и др., 2016	I2GX-074 (https://academic.oup.com/ije/article/44/2/512/753845)	Статистика для оценки соответствия предположении «ошибки без измерения»
Параметры скупления LD	PLINK	https://www.cog-genomics.org/plink/1.9	Параметры скопления LD для обеспечения независимости генетических инструментов
MR-PRESSO v1.0	MR-PRESSO	1445 (https://github.com/rondolab/MR-PRESSO)	Программное обеспечение для обнаружения и коррекции неоднородности и выбросов
Сводная статистика магистратуры (GWAS)	Международный консорциум по генетике MS	https://imsgc.net	Геномные данные по рассеянному склерозу (РС) (n = 115 803), из европейской когорты
PhenoScanner V2	PhenoScanner	1550 (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)	База данных для скрининга генетических инструментов на ассоциации с известными факторами смешения (например, курение, ИМТ)
PLINK v1.9	PLINK	SCR_001757 (https://www.cog-genomics.org/plink/1.9)	Программное обеспечение для анализа ассоциаций на уровне генома и скупления с дисбалансом связей (LD)
R версия 4.3.1	Фонд R	SCR_001905 ( https://www.r-project.org)	Открытое программное обеспечение для статистических вычислений
Тест Штайгера	Методология TwoSampleMR	STG-001 (https://cran.r-project.org/web/packages/TwoSampleMR)	Статистический тест на направленность в менделевской рандомизации
TwoSampleMR v0.5.7	RStudio / CRAN	1134 (https://cran.r-project.org/package=TwoSampleMR)	Пакет R для анализа менделевской рандомизации (MR) из двух выборок
Взвешенная медиана и MR-Egger	Менделевские методы рандомизации	WM-026 (https://cran.r-project.org/package=MendelianRandomization)	Альтернативные оценщики для анализа чувствительности в МР