Обзорная статья
В этой статье систематически рассматриваются химические свойства салидрозида (Sal), его фармакологическое воздействие на клеточные мишени и сигнальные пути. Sal действует против старения и рака, включая высокозлокачественную аденокарциному протока поджелудочной железы, смягчая окислительный стресс.
Салидрозид (Sal) является основным активным компонентом рода родола , который обычно перерабатывается в ценные лекарственные травы и функциональные продукты. Сал стал центром терапии против старения и рака, включая высокозлокачественную аденокарциному протоков поджелудочной железы, благодаря своей многоцелевой биологической активности. В этом обзоре систематически изложены химические свойства Sal, его фармакологическое влияние на клеточные мишени и сигнальные пути, а также механизмы, лежащие в основе его противовозрастных и противораковых эффектов. Молекулярная структура Sal, характеризующаяся гликозидными связями и гидроксильными группами, обеспечивает ему антиоксидантную активность и способность взаимодействовать с несколькими белками. Снижая клеточный уровень реактивных кислородных форм (ROS), Sal модулирует несколько сигнальных осей, связанных со здоровьем человека, включая Nrf2, SIRT1/2, PI3K/AKT, JAK2/STAT3 и другие пути. В результате Sal оказывает свои антивозрастные эффекты, снижая окислительный стресс, предотвращая старение клеток и улучшая функцию сердечно-сосудистых систем, а противораковые действия обусловлены ингибированием пролиферации/выживаемости, миграцией/метастазированием и модулированием микросреды/иммунитета опухоли. Этот обзор может способствовать более глубокому пониманию биологической активности Sal и способствовать её переходу от лабораторных открытий к клиническим применениям в старении и управлении раком.
Род Rhodiola (например, Rhodiola crenulata и Rhodiola rosea) —это класс относительно редких и ценных растений, обитающих в высокогорных регионах Азии, Европы и Северной Америки. Rhodiola растёт под лесом или на травянистых склонах в холодных районах на высоте 1800–2700 м, преимущественно распространённая в Северномполушарии. В Китае производственные районы родиолы сосредоточены на плато Цинхай-Тибет и в высоких горах на юго-западе и северо-западе, включая Тибет, Юньнань, Сычуань, Цинхай, Синьцзян иГаньсу-2. Традиционно корень или экстракты рода родиёлы применялись для лечения горной болезни, усталости, головных болей, истерии, грыж, выделений, стазиса крови и т.д.3.
Благодаря полезным свойствам родиолы эти растения, особенно их корни, обычно сушат и превращают в драгоценные лекарственные травы. Помимо отвара по формулам традиционной китайской медицины, эту траву можно употреблять и в повседневной жизни. Ежедневные методы употребления включают заваривание чая или вина, тушение супа, приготовление каши и смешивание порошка в кипячёнойводе 1,4.
В 1960-х и 1970-х годах, с развитием фитохимии, советские и китайские учёные начали систематически изучать химический состав родиолы розой. Исследователи выделили компонент с значительной физиологической активностью из корней этого растения. Это химическое вещество называется салидрозидом (Sal), также известно как родиолозид или родозин, относящееся к классу фенилэтанальных гликозидов соединений. Дальнейшие исследования показали, что в большинстве случаев Sal, но не другие соединения R. rosea, способны воспроизводить терапевтический эффект этого растения, что говорит о том, что оно является основным активнымкомпонентом 3,5. Впоследствии Sal также был обнаружен у других видов, включая R. crenulate, R. semenovii, R. quadrifida, Artemisia capillaris Thunb., Leonurus japonicus Houtt. и Rehmannia glutinosa Libosch, а также традиционные рецепты на китайскую медицину, такие как Yinchenhao Tang, капсула Shuanghong Huoxue и капсулаNuodikang 3. Её можно извлекать непосредственно из этих установок с помощью физических методов, таких как ультразвуковая экстракция и экстракция сверхкритического углекислого газа (SC-CO 2) 6. Сал также можно синтезировать с помощью биологических, химических и биокаталитическихпутей 7.
В последние годы Sal привлекла значительное внимание благодаря своему потенциалу в регулировании различных биологических процессов, с продемонстрированными эффектами сопротивления стрессам, модуляции иммунной системы, снятию усталости, подавления злокачественных заболеваний и т.д. 8. Эти фармакологические свойства делают Sal ключевым центром современных медицинских исследований, особенно в области заболеваний и злокачественных заболеваний, связанных со старением. В этом обзоре подробно изложены механизмы антивозрастных и противораковых эффектов Sal, включая его антиоксидантную активность, клеточные мишени и дальнейшие пути. Эта статья имеет потенциальное значение для понимания биологической активности Sal и продвижения её применения в благополучии человека.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Химические свойства и организмные цели Sal, связанные со здоровьем человека
Химическая формула Sal — C14H 20O7, химическое название — 2-[4-гидроксифенил] этил β-D-глюкопиранозид. Он высокорастворим (≥ 100 мг/мл) в воде или метаноле, но слабо растворим (≤ 0,1 мг/мл) в диэтиловом эфире и выглядит как бело- или бледно-жёлтый кристаллический порошок, обладающий отличной термической стабильностью (с температурой плавления около 160 °C)6.
Sal содержит несколько гидроксильных групп (как показано на рисунке 1), которые позволяют этому фенилпропаноиду взаимодействовать с свободными радикалами и поглощать их. Кроме того, Sal оказывает свои эффекты поглощания свободных радикалов, модулируя сигнальные пути, связанные с генерацией или устранением реактивных видов кислорода (ROS)9.
Кроме того, молекулярная структура Sal способствует взаимодействию с различными клеточными белками, вызывая широкий спектр фармакологических эффектов. В частности, Sal содержит несколько активных участков, таких как гидроксильные группы, гликозидные связи и т.д. Эти группы могут образовывать водородные связи, гидрофобные взаимодействия или электростатические взаимодействия с определёнными структурными доменами различных белков (например, активные центры ферментов, сайты связывания рецепторов). Например, его гликозидная часть может связываться с поверхностью белка посредством водородных связей, тогда как структура бензольного кольца может быть встроена в гидрофобные карманы. Используя технологию плазмонного резонанса поверхности в реальном времени (SPR), Яо и др. продемонстрировали, что Sal напрямую связывается с Nrf2, стабилизируя этот транскрипционныйфактор 10. Исследование Хонга и др. показало, что Sal усиливает активность АТФазы HSC7011. Недавно было сообщено, что Sal активирует PI3K и AKT, вероятно, через физическое взаимодействие с обеимикиназами 12. Это согласуется с результатами молекулярного докирования Чжана и др., которые выявили дополнительные потенциальные белки, связанные с Sal, такие как альбумин, IL6, MMP9 и каспаза-3, хотя эти взаимодействия требуют экспериментальнойвалидации 13. Помимо этих белков, другими зарегистрированными прямыми мишенями Sal являются гипокси-индуцируемый фактор-1α (HIF-1α), арилуглеводородовые рецепторы (AhR) и эпидермальный фактор роста (EGFR), как указано в таблице 1. Благодаря этим химическим характеристикам и целям Сал модулирует широкий спектр сигнальных путей. Эти пути перечислены в таблице 2 и описаны в следующих разделах.
Регуляция сигнальных путей, связанных со здоровьем человека, опосредованная SAL
Сал проявил терапевтический эффект при различных заболеваниях, включая злокачественные опухоли, особенно аденокарциному протоков поджелудочной железы, известную как король рака, а также нейродегенеративные заболевания, такие как синдром Альцгеймера. В развитии и прогрессировании этих заболеваний участвуют многочисленные клеточные сигнальные пути. Терапии Sal связаны с их регуляцией этих путей — либо через прямое взаимодействие с белками, либо через поглощение свободных радикалов. Примечательно, что эти пути переплетены и образуют сложную сеть. Сигнальные пути, регулируемые Sal, приведены ниже и проиллюстрированы на рисунке 1.
Sal напрямую уменьшает ROS для регулирования его нижних путей
Как показано на рисунке 1, в Sal содержится несколько гидроксильных групп. Эти восстановительные группы могут напрямую реагировать с ROS, эффективно нейтрализуя их активность и блокируя окисляющие цепныереакции 14. На низких уровнях ROS функционирует как редокс-сигнальные молекулы, играя ключевую роль в поддержании пролиферации, дифференцировки и миграции клеток. Однако чрезмерное производство ROS приводит к окислительным модификациям и повреждению ДНК, белков, липидов и полисахаридов, что нарушает их функции и способствует возникновению и прогрессированию заболеваний15. ROS в основном образуются в митохондриях из-за утечки электронов и их взаимодействия с кислородом во время синтеза АТФ. В раковых клетках уровень ROS заметно повышен из-за неполного потребления кислорода и глюкозы, а также ускоренногогликолиза 16.
Несколько белков, особенно киназ, активируются ROS. Снижая уровень ROS, Sal индуцирует инактивацию этих сигнальных молекул, таких как гипокси-индуцируемый фактор-1α (HIF-1α)17,18,19, AMP-активированная протеинкиназа (AMPK)20, гомолог фосфатаза и тензина (PTEN)21, Src-киназа22, фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)23,24 и тепловой шоковый белок 70 (HSP70)22. Эти инактивированные сигнальные молекулы впоследствии регулируют последующие эффекторы, включая VEGF, AKT и NOX2.
Помимо прямого эффекта снижения ROS, Sal также косвенно уменьшает ROS, модулируя оси, участвующие в производстве или очистке ROS. Например, он регулирует пути SIRT1/PGC-1α, Nrf2/SIRT3, AhR/CYP1A1 и HSP90/SMYD325, 26, 27, которые подробно описаны ниже.
Sal регулирует Nrf2 и его гены по течению
Связанный с ядерным фактором эритроид-2 фактором 2 (Nrf2) является критически важным транскрипционным фактором, играющим ключевую роль в клеточном ответе на окислительный стресс и антиоксидантнуюзащиту 28. Он помогает клеткам противодействовать окислительному повреждению, вызванному как внутренними, так и внешними стрессорами, регулируя экспрессию серии антиоксидантных и детоксикационныхферментов 29.
Исследование молекулярного стыковки показывает, что Sal обладает высокой связывающей сродностью к Nrf230. Физическое взаимодействие ассоциаций между Sal и Nrf2 было подтверждено с помощью поверхностного плазмонного резонанса и клеточных термических сдвигов10. Это взаимодействие, вероятно, стабилизирует Nrf2, снижая его убиквитинирование и деградацию, опосредованную Keap1, тем самым повышая уровень белка Nrf2 и способствуя его транслокации вядро 31. Оказавшись в ядре, Nrf2 связывается с белками, такими как Maf и Jun, образуя гетеродимеры, которые взаимодействуют с антиоксидантным ответнымэлементом 28. Это взаимодействие усиливает экспрессию следующих целевых генов, включая глутатионпероксидазу 4 (GPX4), системный транспортер X− (SLC7A11)30, гемоксигеназу 1 (HO1), NAD(P)H: хинонредуктазу 1 (NQO1)28 и сиртуин 3 (SIRT3)10. Эти гены вместе защищают клетки от окислительного стресса, ферроптоза, апоптоза и клеточногостарения 30,32.
Sal активирует SIRT1/3 и регулирует их нижние пути
Сиртуины (SIRTs) — это семейство NAD+-зависимых гистон-деацетилаз (SIRT1-7), которые играют значительную роль в метаболизме, воспалении, старении и антиоксидантныхреакциях 33.
Несколько исследований показывают, что Sal может напрямую связываться и активироватьSIRT18 или повышать его экспрессию путём ингибирования miR-2234. Это приводит к деацетилированию ключевых транскрипционных факторов, таких как гамма-коактиватор 1-альфа (PGC-1α), p53 и ядерный фактор-κB (NF-κB), регулируя экспрессию генов, участвующих в функции митохондрий и гомеостазе (например, Nrf1/2, TFAM, Drp1)8. Кроме того, Sal снижает уровень воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1β и IL-6, через ось SIRT1/NF-κB35. Недавнее исследование показало, что Sal снижает уровень NF-κB и его целевой ген, семейства рецепторов NOD, пиринового домена, содержащего 3 (NLRP3), вызывая формирование инфламасомы NLRP3, активацию каспазы-1, а также последующее созревание и секрецию провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-1836,37.
Другой представитель семейства сиртуинов, SIRT3, положительно регулируется транскрипционным фактором Nrf2, который напрямую нацеливается и стабилизируется Sal, как упоминалосьвыше 10. С другой стороны, NF-κB может быть подавлен с помощьюSIRT3 38. Эти результаты подразумевают, что Sal может диктовать различные нижние игроки Nrf2, SIRT3 и NF-κB через перекрёстные связи между этимиосями 10,39.
Sal подавляет NF-κB не только через SIRT1/3, но и через другие пути. Связываясь с AhR, Sal ингибирует его ядерную транслокацию и снижает AhR-зависимую транскрипцию CYP1A1/1B1. Сообщается, что эти гены, находящиеся в нижней линии, опосредуют поколениеROS 32, 40, 41. Кроме того, Sal блокирует взаимодействие между AhR и NF-κB, снижая активацию NF-κB и последующую экспрессию воспалительных факторов, таких как CD68 иICAM1 32.
Sal подавляет или активирует PI3K/AKT и последующие пути
Путь PI3K/AKT — это важный сигнальный каскад, регулирующий рост, пролиферацию, выживаемость, метаболизм и миграциюклеток 42. Sal, по-видимому, либо подавляет, либо активирует путь PI3K/AKT, в зависимости от клеточного контекста.
Исследования показывают, что Sal может ингибировать путь PI3K/AKT в раковых клетках различными механизмами. С одной стороны, Sal подавляет активацию Src и HSP70, опосредованную ROS; впоследствии PI3K и AKT были выведеныиз эксплуатации 22, 43. Кроме того, по неизвестному механизму Sal активирует PTEN, который подавляет фосфорилирование и активациюAKT 21. С другой стороны, Sal ингибирует AKT, усиливая экспрессию miR-195, хотя точный механизм остаётсянеясным 44. Последующие эффекторы AKT, такие как млекопитающая мишень рапамицина (mTOR), внеклеточные сигнально регулируемые киназы (ERK1/2) и FOXO1, регулируются Sal, влияя на активацию или экспрессию белков, связанных с аутофагией и ферроптозом, таких как LC3, p62, GPX4, SREBP1 и SCD1 21,44,45. Sal также напрямую связывается с mTOR для стабилизации; однако фосфорилирование/активация mTOR снижается Sal21.
Напротив, некоторые данные указывают на активацию путь PI3K/AKT в нераковых клетках. Напрямую связываясь с ключевыми аминокислотными остатками PI3K и AKT, Sal усиливает фосфорилирование обеих киназ, способствуя выживанию клеток и повышаяантиоксидантную способность 12. Кроме того, Sal активирует AMPK, который непосредственно фосфорилируетAKT 46,47. Это приводит к транслокации FOXO1 из ядра вцитоплазму 48, снимая его ингибирование PDX1 и восстанавливая локализацию ядра PDX1 для усиления функцииβ-клеток 20. Обратный виртуальный стыкинг предсказывает, что Sal связывается с нуклеотидно-связывающим доменом HSC70, активируя его для повышения экспрессии нейротрофического фактора, полученного из мозга (BDNF). Апрегуляция BDNF дополнительно усиливает фосфорилирование AKT и способствует генам, связанным с выживанием клеток, одновременно снижая проапоптотическую экспрессиюгенов 11,49,50.
Различие в воздействии Sal на сигнализацию PI3K/AKT между раковыми и нераковыми клетками можно объяснить дифференциальными уровнями ROS, а также статусом mTOR у этих типов клеток. Раковые клетки обычно имеют повышенный уровень ROS, что может активировать путь PI3K/AKT, стимулируя нескольких игроков, включая PI3K, Src и HSP70; мощная антиоксидантная активность Sal, вероятно, приводит к снижению этой оси22,43. Аномально активированный mTOR, который является прямой мишенью Sal, также может способствовать ингибирующему эффекту этой небольшой молекулы на путь PI3K/AKT/mTOR в раковыхклетках 21. При нормальном уровне ROS и белка mTOR Sal может активировать этот путь через PI3K, AMPK и HSC70 в нераковыхклетках 12,46,47.
Sal подавляет путь JAK2/STAT3
Путь JAK/STAT, особенно ось JAK2/STAT3, играет ключевую роль в иммунитете, гемопоэзе, выживаемости клеток и прогрессированиирака 51.
Экспериментальные данные показывают, что Sal снижает фосфорилирование JAK2 и STAT351. Фосфорилированный STAT3 образует димеры и транслоцируется в ядро, где связывается с промоторными областями MMP-2 и MMP-9, тем самым способствуя ихтранскрипции 52. Таким образом, ингибирование STAT3 Sal снижает экспрессию этих матриксных металлопротеиназ (MMPs). Снижение уровня этих MMP приводит к подавлению инвазии и метастазирования в клетках рака толстой кишки. Кроме того, Sal ингибирует путь JAK2/STAT3 в клетках остеосаркомы, чудесным образом понижая уровень антиапоптотического белка Bcl-2 и одновременно усиливая проапоптотические белки, такие как Bax, расщепленная каспаза-3/7/9 53.
Дальнейшие исследования показали, что ингибирование пути JAK2/STAT3, опосредованное Sal, происходит за счёт инактивации EGFR. EGFR — это трансмембранный рецепторный белок, который при фосфорилировании активирует нижнюю киназуJAK2 54. В клетках тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC) Sal связывается с сайтом связывания АТФ EGFR, снижая его фосфорилирование и инактивируя его. Это приводит к снижению фосфорилирования JAK2, ядерной транслокации STAT3 и активности связывания ДНК, что в конечном итоге снижает экспрессию MMP и других проинвазивных и проангиогенныхфакторов 55.
Другие оси
Помимо вышеупомянутых осей, сообщалось, что другие клеточные молекулы также подвержены воздействию Sal. Например, оксидаза NADPH 2 (NOX2) и её нижняя киназа JNK инактивируются в результате стимуляции AMPK, вызваннойSal 20; в дополнение к тепловым шоковым белкам HSP70 и HSC70, сообщается, что HSP90 напрямую связан с Sal, что вызывает заметное ингибирование его активности АТФазы и блокирует его взаимодействие с SMYD3, который является гистон-метилазой и клиентским белком HSP9056. Напрямую связываясь с HIF-1α, Sal снижает деградацию этого транскрипционного фактора и усиливает его гены, такие как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)57,58. Недавно было обнаружено, что Sal активирует путь Notch и повышает экспрессию Notch1, Hes1/5 и ITGB1 с неизвестныммеханизмом 59.
Воздействуя на эти сигнальные пути, Sal проявляет множество биологических эффектов, включая противовоспалительные, противоопухолевые и противоусталые эффекты, что даёт ему широкие медицинские применения, особенно в антивозрастных и противораковых препаратах.
Антивозрастные эффекты Sal и связанные с ним механизмы
Во многих древних китайских медицинских текстах, включая «Classic Herbal Classic» и «Compendium of Materia Medica» Шэнь Нона, растение Rhodiola задокументировано своей способностью противостоять усталости и замедлять процесс старения. Недавние исследования показывают, что основной активный компонент этой травы — Sal — продлевает продолжительность жизни и улучшает заболевания, связанные со старением, с помощью множества механизмов.
Снятие окислительного напряжения
Окислительный стресс (ОС) возникает, когда существует дисбаланс между чрезмерным накоплением ROS, производимым различными клеточными органеллами, и уровнемантиоксидантов 6, что приводит к окислительному повреждению клеточных макромолекул. Это повреждение способствует снижению функции клеток и прогрессированиювозраста 60 лет.
Как уже упоминалось, гидроксильные группы в Sal напрямую взаимодействуют с свободными радикалами и нейтрализуют их, удаляяROS 9,28. Одновременно регуляция Sal нижних путей может способствовать его эффекту поглощения ROS. В частности, Sal активирует оси SIRT1/PGC-1α, AMPK/NOX2 и Nrf2/SIRT3, а также помогает снизить генерацию ROS, модулируя биогенез/гомеостаз митохондрий или повышая уровень внутриклеточного антиоксидантногофермента 61,62. Эти эффекты защищают различные клетки (например, нейроны, кардиомиоциты и β-клетки) от повреждений, вызванныхROS 10,13,20.
С другой стороны, Sal снижает воспалительные реакции, вызванные ОС. ОС может повысить секрецию провоспалительных факторов, что приводит к воспалительным реакциям, усугубляющим ОС. Эта положительная регуляция обратной связи играет ключевую роль в старении клеток и связанных с старениемзаболеваниях 63. Доказано, что Sal модулирует несколько сигнальных каскадов, особенно путь SIRT1/NF-κB, снижая регуляцию воспалительных цитокинов, таких как IL-1β/6/18, TNF-αи других 35,36,37. Это может объяснить эффективность Sal в улучшении миокардиального фиброза (МФ), а также его способность ослаблять повреждения мозга и старение эндотелиальныхклеток 13,35,36,37. Также участвуют другие сигнальные каналы, включая KLF4/eNOS 64 и NF-κB/NLRP336. Кроме того, он смягчает повреждения клеток, вызванные ОС, повышает антиоксидантную способность и улучшает механизмы восстановления, стабилизируя гомеостаз внутриклеточногокальция-65.
Окислительный стресс и нейровоспаление усугубляют нейропатологию, особенно в контексте болезни Альцгеймера (AD)66,67. Многочисленные исследования показали, что Sal снижает OS и нейровоспаление в моделях AD. Аномальная протеолитическая обработка амилоидного предшественника белка (APP) в амилоидный β (Aβ), вызванная нейровоспалением, считается основной причиной67,68 н.э. Исследование in vitro с клетками нейробластомы SH-SY5Y показывает, что Sal снижает аномальную обработку APP, смягчая прогрессирование69 н.э. Он не только снижает растворимость и нерастворимое отложение Aβ, но и увеличивает экспрессию белков, связанных с синапсами, активирует сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в нейронах гиппокампа и способствует выживанию и восстановлениюнейронов 70. С другой стороны, Sal облегчает фрагментацию митохондрий через путь Nrf2/SIRT3: он облегчает укорачивание нейритов, вызванное Aβ, и фрагментацию митохондрии, усиливает аутофагию митохондрий и активирует экспрессию SIRT3 через транскрипционную активацию Nrf2, оказывая нейропротекторное действие на культивированные клетки SH-SY5Y или гиппокампальные нейроны invivo 10. В модели мышей с AD, обработанной Sal, результаты показали снижение уровней нитратов, малодиальдегида, IL-6 и TNF-α, а также снижение апоптоза в области CA1, а также повышение уровней GSH и SOD в тканях гиппокампа. Эти изменения, вызванные Sal, могут объяснять его нейропротекторные эффекты на нейроныгиппокампа 71. Кроме того, Sal ингибирует путь NF-κB/NLRP3 для снижения нейровоспаления: он снижает пироптоз, опосредованный инфламасомой NLRP3, и улучшает AD, ингибируя сигнальный путь NF-κB/NLRP3/Caspase-1 в нейронахгиппокампа 72. В моделях АД у крыс, индуцированных D-галактозой, также было показано, что он смягчает нейровоспаление за счёт ингибирования путиNF-κB 35. Кроме того, сообщается, что инактивация HSP90 АТФазы и её клиентского белка SMYD356, а также индукция антиоксидантных ферментов (например, TRX, HO-1 и PRX1)73, что приводит к снижению выработки ROS и в конечном итоге замедляет процесс старения.
В итоге, Sal снижает ROS или подавляет реакции на окислительный стресс, чтобы защитить клетки и органы от повреждений и старения.
Предотвращение клеточного старения
Клеточное старение — это отличительная черта старения, характеризующаяся стабильным выходом из74-го клеточного цикла. Это также ключевой патологический механизм, лежащий в основе заболеваний, связанных со старением, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет и нейродегенеративныерасстройства 75.
Исследование различных типов клеток показало, что Sal может предотвращать старение клеток, в основном благодаря антиоксидантной и противовоспалительной активности. В модели фибробластов человека, обработаннойH2O2, Sal улучшил морфологию клеток и снизил окрашивание SA-β-gal, что является отличительной чертой клеточногостарения 23. В другой модели фибробластов человека было показано, что Sal модулирует ось miR-22/SIRT1/PGC-1α, что приводит к усилению экспрессии ключевых регуляторов митохондриального биогенеза, таких как Nrf1 и TFAM. Это способствует генерации митохондрий, что, вероятно, объясняет задержку старения клеток, вызванную Sal34. Используя эндотелиальные клетки человеческой пуповины в качестве экспериментальной модели, было установлено, что Sal значительно снижает отложение липидов и долю стареющих клеток, одновременно снижая экспрессию молекул, связанных со старением (например, p63, p53, p21)75,76,77. Это говорит о том, что Sal подавляет клеточное старение через путь фосфорилированияRb 78. Кроме того, Sal может повышать экспрессию SIRT3 и подавлять воспалительные реакции во время старения эндотелиальныхклеток 39.
Противодействуя старению этих клеток, Sal помогает улучшить прогрессирующую дисфункцию соответствующих органов и замедляет старение организма.
Улучшение сердечно-сосудистой функции
Сал широко изучен с точки зрения его терапевтического потенциала при лечении ишемической болезни сердца, стенокардии и улучшении сердечнойфункции 79, а также при лечении ишемиимозга 80. Он также защищает кровеносные сосуды и снижает степеньартериосклероза 78. С другой стороны, родиола розовая показала потенциальные терапевтические эффекты в облегчении горных заболеваний, таких как острая горная болезнь и отёк лёгких на большой высоте(57,81). В определённой степени эти применения объясняются ролью Sal в улучшении сердечно-сосудистой функции, что способствует его антивозрастному эффекту.
Исследования показали, что Sal способствует ремоделированию сосудов при ишемических состояниях, что часто встречается при инсульте и инфаркте миокарда. В модели заболевания мелких сосудов мозга Sal может восстанавливать гематоэнцефалический барьер (BBB) через сигнальный путь Notch/ITGB1, облегчая нарушение BBB, вызванное церебральным ишемией. Активируя сигнальный путь Notch, Sal усиливает экспрессию ITGB1, тем самым способствуяангиогенезу 59. В исследовании заболеваний периферических артерий Sal также усиливает секрецию ангиогенных факторов в скелетных мышцах, ингибируя PHD3, усиливая образование новых кровеносныхсосудов 82. Другое исследование показало, что Sal оказывает защитное действие при ишемии миокарда/реперфузионном повреждении через различные механизмы, включая регуляцию модификации O-GlcNAc, стимулирование поглощения глюкозы и снижение концентрации цитозольногокальция 83. Кроме того, было показано, что Sal улучшает ангиогенез и ремоделирование, регулируя сигнальный путь HIF-1α/VEGF 58. Эти результаты дают убедительные доказательства потенциала Sal в лечении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Несколько исследований выявили многоцелевые механизмы Sal в облегчении заболеваний, связанных с высотой, для улучшения адаптации организма к гипоксическим условиям на большой высоте, главным образом за счёт регулирования окислительного стресса, воспаления, перепрограммирования метаболизма и других путей. Как уже упоминалось, Sal опосредует регуляцию оси HIF-1α/VEGF, а также способствует улучшению микроциркуляции. Это смягчает гемодинамические изменения и лёгочную гипертензию, вызванную гипоксией, тем самым снижая частоту и развитие горнойболезни 57. Кроме того, усиливая выделение оксида азота (NO) и ингибируя секрецию эндотелина-1 (ET-1), Sal значительно улучшает артериальную гипертензию лёгочной артерии, вызванную гипоксией на больших высотах, уменьшая сокращение сосудистых лёгочных иремоделируя 84. Недавно группа Pin-Fang Kang использовала модель гипоксической лёгочной гипертензии (ГГП) на крысам и обнаружила, что Sal снижает HPH, восстанавливая функцию кислотно-чувствительного калийового канала 185, связанного с TWIK. С другой стороны, окислительный стресс и воспалительные реакции являются важными механизмами, лежащими в основе реакций на большой высоте. Сал, благодаря своим мощным антиоксидантным свойствам, может значительно снижать уровень маркеров окислительного стресса, одновременно увеличивая уровни GSH и SOD для извращения ROS. Одновременно он может облегчить воспаление, связанное с усталостью, вызванное гипоксией на большой высоте, ингибируя NF-κB через SIRT1 и снижая выброс провопровоспалительных факторов, таких как TNF-α и IL-1β32,36.
Противораковые эффекты Sal и связанные с ним механизмы
Злокачественные опухоли, обычно называемые раком, представляют собой группу из более чем 100 связанных заболеваний, вызванных генетическими или экологическими факторами. Эти заболевания характеризуются неконтролируемым пролиферированием аномальных клеток, которые в конечном итоге образуют опухоли. Злокачественные опухолевые клетки могут проникать и разрушать соседние ткани иорганы 86. Кроме того, раковые клетки могут отделяться от первичной опухоли, попадать в кровоток или лимфатическую систему и распространяться на другие органы, образуя новые опухоли. Этот процесс называется метастазированием рака87. В этих типах рака рак поджелудочной железы, 90% которого относится к аденокарциноме протоков поджелудочной железы (PDAC), часто называют королём рака из-за его высокоагрессивного метастатического потенциала и крайне плохогопрогноза 88. Недавние исследования показывают, что маломолекулярные соединения могут эффективно вмешиваться в опухолигенез и прогрессированиезлокачественных опухолей. 89,90,91,92,93. Противоопухолевые эффекты Sal были подтверждены у нескольких видов рака94. Недавно группы Цзибин Сун и Ю Цай независимо связали Сал с специализированными материалами для доставки, демонстрируя мощную терапевтическую эффективность при злокачественных опухольях на животныхмоделях 19,95. Механизмы противораковой активности Sal сложны и включают ингибирование пролиферации опухолевых клеток, выживаемость и метастазирование, а также модуляцию иммунныхответов 94.
Подавление клеточной пролиферации
Сообщается, что Sal подавляет пролиферацию различных опухолевых клеток с помощью различных механизмов.
Sal индуцирует остановку клеточного цикла, чтобы подавить пролиферацию раковых клеток. Этот эффект связан с регуляцией нескольких путей. Сообщалось, что Sal вызывает остановку клеточного цикла в клетках рака молочной железы (BRC) 96,97. Это происходит из-за ингибирования внутриклеточного образования ROS и пути MAPK (например, ERK1/2, JNK и p38), что может способствовать ингибированию ростаопухоли 70. При раке легких (LUC) Sal препятствует пролиферации раковых клеток, защищая клетки от ингибирования AMPK, вызванного LPS, выработки ROS и активации воспаления NLRP398. В исследовании Сан и соавт. было установлено, что Sal значительно снижает уровень фосфорилирования JAK2 и STAT3, а также подавляет VEGF для регулирования пролиферации клеток колоректального рака (CRC) 51. Sal также ингибирует сигнальные пути, связанные с протоонкогеном Src, и накопление опухолевой ассоциации фактора HSP70, тем самым подавляя пролиферацию клеток и рост опухоли при раке желудка (GC)22. Кроме того, Ванг и соавторы обнаружили, что Sal сигнально повышает экспрессию гена супрессора опухолей miR-1343-3p и понижает показатели сигнальных молекул, таких как MAP3K6, STAT3 и MMP24, тем самым ингибируя пролиферацию и метастазирование GC-клеток99. Другие исследования показали, что Sal ингибирует пролиферацию поджелудочной протоковой аденокарциномы (PDAC)88,100, носоглотковой карциномы (NPC)101, немелкоклеточного рака лёгких (NSCLC)102 и клеток хронического миелоидного лейкоза (CML)103.
Продвижение программируемой клеточной гибели
Sal способствует гибели опухолевых клеток через различные механизмы, включая апоптоз, аутофагию и ферроптоз.
Апоптоз — это механизм, с помощью которого клетки уничтожают аномальные или повреждённые клетки посредством программной смерти, и он служит одним из ключевых путей для подавления роста опухоли. Раковые клетки часто избегают апоптоза, чтобы поддерживать неконтролируемуюпролиферацию 104. Как уже упоминалось, Sal вызывает остановку клеточного цикла, что не только подавляет клеточную пролиферацию, но и способствует апоптозу различных раковыхклеток (53,96,97,100,103,105,106). Благодаря подавлению путей (например, PI3K, ERK, JNK и STAT3), активируются нижние внутренние апоптотические пути. Один из таких механизмов заключается в индукции дисбаланса отношения Bax/Bcl-2 95, повышении проницаемости мембран митохондрий и стимулировании активации ферментов, связанных с апоптозом, таких как Caspase-3 и Caspase-9, которые запускают апоптотическийпроцесс 53. Кроме того, Sal играет ключевую роль в апоптозе раковых клеток, повышая экспрессию белков p53, p21Cip1/Waf1 и p16INK4a, одновременно понижая X-связанный ингибитор белка апоптоза (XIAP)106.
Ферроптоз — это форма запрограммированной клеточной гибели, вызванная железозависимым оксидативным стрессом, в основном опосредованной перекислением липидов и редокс-дисбалансом107. Согласно данным группы Тяньхуа Янь, Sal способствует ферроптозу, ингибируя синтез стероил-КоА десатуразы 1 (SCD1), опосредованной мононенасыщенными жирными кислотами, тем самым усиливая перекисление липид. Он также повышает уровень NCOA4, способствуя деградации ферритина и повышая внутриклеточный уровень железногожелеза 21. Благодаря синергетическому ингибированию сигнальных путей Sal усиливает эффекты SCD1 и NCOA4, усугубляя ферроптоз в клеткахTNBC 21.
Аутофагия — это процесс, при котором повреждённые, дегенерированные или стареющие белки или органеллы в клетках транспортируются в лизосомы для пищеварения и деградации. Он играет важную роль в клеточных стрессовых реакциях, энергетическом метаболизме иросте 108. Как отрицательный регулятор аутофагии, mTOR нацелен на Sal, который в первую очередь способствует аутофагии через путь PI3K/Akt/mTOR109. LC3 и p62 являются специфическими для аутофагии диагностическими маркерами и негативно регулируются mTOR — серин/треониновойпротеинкиназой 110. Исследования различных типов рака показывают, что Sal напрямую нацеливается и стимулирует mTOR или активирует его восходящий путь PI3K/AKT. Активация оси PI3K/Akt/mTOR впоследствии приводит к снижению уровня LC3 и p62, тем самым замедляя прогрессированиеопухоли 24,109,111,112.
Ингибирование миграции клеток и метастазирования
Метастазирование опухолевых клеток — это важный этап, который приводит к неудаче лечения рака и смертности пациентов, а также является одной из основных причин рецидивов опухоли и плохогопрогноза 87. Во время метастазирования первичные опухолевые клетки с эпителиальными свойствами обычно проходят эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМТ), что позволяет им терять способность к склеиванию эпителия и приобретать мезенхимальные миграционные свойства. Это позволяет им проникать в окружающие ткани, проникать в кровеносные и лимфатические сосуды и проникать в удалённые органы, в конечном итоге колонизируя эти ткани иорганы 113.
Задокументировано, что Sal подавляет миграцию и метастазирование различных злокачественных клеток, поражая различные оси. Например, в клетках фибросаркомы человека (FS) Sal снижает фосфорилирование/активацию ERK1/2, что приводит к ингибированию матрикс-металлопротеиназ, связанных с EMT, включая MMP2 иMMP9 114; в клетках рака молочной железы Sal подавляет миграцию, инвазию и ангиогенез, ингибируя путь EGFP/JAK2/STAT3 55. В клетках GC Sal значительно снижает активацию сигнального пути Src, тем самым подавляя миграцию и инвазию клетокGC 22. Также имеются сообщения о ингибировании миграции/метастазирования других раковых клеток, опосредованных Sal, включаяPDAC 100,LUC 44,98, CRC51 и др.
Модуляция микросреды опухоли и иммунитета
Микросреда опухоли (ТМЭ) — это сложная трёхмерная среда, в которой опухолевые клетки растут, развиваются и метастазируют. Различные иммунные клетки являются ключевыми компонентами ТМЭ, влияя на инициацию и прогрессирование опухолей 87.
Доказано, что Sal подавляет прогрессирование рака, улучшая TME за счёт борьбы с гипоксией и снижения окислительного стресса. Хотя несколько исследований показывают, что HIF-1α активируется Sal в нормальных клетках 115,116,117, другие группы сообщали, что Sal ингибирует гипоксию-индуцированную EMT и хеморезистентность при гепатоцеллюлярной карциноме (HCC), а также в GC и TNBC, подавляя путь HIF-1α 17,18,19. Это можно объяснить уменьшением ROS в TME, что индуцирует стабилизацию и активацию HIF-1α118,119. Раковые клетки обычно содержат повышенный уровень ROS, что влияет на взаимодействие между раковыми клетками и иммунными клетками в ТМЭ, приводя к воспалению икахексии 16. Вполне возможно, что избыток ROS влияет на влияние Sal на HIF-1α между нормальными и раковыми клетками. При глиоме Sal подавляет образование и рост глиомы как in vivo, так и in vitro, улучшая TME за счёт ингибирования окислительного стресса иастроцитов 120. Примечательно, что на основе механизмов, специфичных для типа рака, Sal улучшает гипоксическую микросреду и повышает эффективность химиотерапевтических или таргетных препаратов. Например, Sal значительно повысил чувствительность к платиновым препаратам и ингибировал гипоксию-индуцированную EMT в ГЦК, инактивируя сигнальный путь HIF-1α17; при совместной загрузке с апатинибом с использованием наночастиц Сал улучшил хемочувствительность ГК-клеток, перепрограммировав микроокружение гипоксии опухоли и индуцируя апоптозклеток 18.
С другой стороны, Sal может модулировать иммунные ответы, нацеливаясь на иммунные клетки в TME. В модели мышиного рака легких (НМРЛ) у мышиных немелкоклеточных (НМРЛ) было показано, что Sal модулирует иммунную микросреду опухоли, стимулируя экспрессию HSP70 и Stub1 в регуляторных Т-клетках (Treg), тем самым способствуя деградации FOXP3; В результате Treg подавляются, и CD8+ T-клетки, а также эффекторные CD4+ T-клетки в конечном итогеактивируются 121. Тяги и соавт. сообщили, что Sal селективно подавляет поляризацию N2-нейтрофилов и метастазирование лёгких при BRC, ингибируя выделение липокалина-2 (LCN2), активированное STAT3. Этот секреторный гликопротеин из N2-нейтрофилов индуцирует EMT опухолевых клеток, способствуя колонизации и метастатическомуросту 122. Sal повышает иммунную активность CD8+ T-клеток, подавляя circ_0009624-опосредованную экспрессию PD-L1 в клетках LUC, что приводит к подавлению иммунногопобега 123. Кроме того, Sal может подавлять воспаление, подавляя выработку или активацию провоспалительных цитокинов имакрофагов 124, 125, 126, 127. Эти противовоспалительные функции Sal в определённой степени способствуют его противораковой активности.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Sal, основное биоактивное соединение, полученное из рода родиол, продемонстрировал перспективный терапевтический потенциал в широком спектре биомедицинских областей, включая противовозрастные, антиоксидантные, противоопухолевые и иммуномодуляторы применения. Её уникальная молекулярная структура, характеризующаяся гликозидными связями и гидроксильными группами, лежит в основе исключительной водорастворимости, антиоксидантной способности и многоцелевой фармакологической активности...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Автор заявляет, что у неё нет известных конкурирующих финансовых интересов или личных отношений, которые могли бы повлиять на работу, описанную в этой статье.
Эта работа была финансово поддержана Чунцинским фондом естественных наук (cstc2021jcyj-msxmX1022).
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE
Запросить разрешение