Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Методическая статья

Установление модели острого антитело-опосредованного отторжения у крыс при трансплантации почки

298 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/69793

⸱

10 февраля 2026 г.

 ,  ,  ,  , 
1Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University & Shandong Provincial Qianfoshan Hospital

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В этой статье описывается создание крысной модели острого антитело-опосредованного отторжения (AAMR) при трансплантации почки. Модель индуцируется предсенсибилизацией крыс-реципиентов Льюиса с помощью кожных трансплантатов от донорских крыс Brown Norway за 14 дней до трансплантации почки, что обеспечивает надёжную основу для изучения патофизиологии AAMR.

Аннотация

Острое антитело-опосредованное отторжение (AAMR) остаётся серьёзным препятствием для долгосрочной выживаемости трансплантата при трансплантации почки. Патофизиология AAMR в первую очередь определяется донорски-специфическими антителами (DSA), которые запускают активацию комплемента, приводящие к повреждению эндотелиальных клеток, васкулиту и дисфункции трансплантата. Несмотря на достижения в иммуносупрессивной терапии, лечение AAMR остаётся неоптимальным. Поэтому разработка надёжных животных моделей AAMR имеет решающее значение для понимания его механизмов и оценки возможных терапевтических вмешательств. В этом исследовании была установлена модель AAMR на крысах путём сенсибилизации донорских трансплантатов крыс Brown Norway в течение 14 дней до пересадки почки. Иммуносупрессирующие препараты реципиентам на протяжении всего исследования не применялись. Анализ выживаемости показал значительно снижение выживаемости трансплантата в пресенсибилизированной аллогенной группе по сравнению с непресенсибилизированной группой (6,2 ± 1,1 d против 10,0 ± 0,7 d, P < 0,001). Уровень сыворотки DSA-IgG значительно повысился с 7-го дня после пересадки кожи и продолжал повышаться до 5-го дня после пересадки почки, а уровень сыворотки DSA-IgM значительно повышался на 7-й и 14-й дни после пересадки кожи. Начиная с 6 часов после пересадки почек, аллотрансплантаты начали проявлять признаки гломерулита, перитубулярного капиллярита и отложения C4d в капиллярах. Начиная с 3-го дня после пересадки почки наблюдались значительные повреждения аллотрансплантата и трубчатый некроз (трубчатый некроз). Эти изменения постепенно ухудшались со временем и все они соответствуют характеристикам AAMR. Эта модель эффективно повторяет ключевые особенности AAMR, предоставляя надёжную платформу для будущих исследований основных механизмов и возможных методов лечения.

Введение

Трансплантация почки (КТ) стала важным терапевтическим подходом при терминальной стадии заболеванийпочек 1,2. Тем не менее, отторжение трансплантатом остаётся важным фактором, влияющим на долгосрочную выживаемость почечныхаллотрансплантатов 3,4. Основные типы отторжения, наблюдаемые в клинической жизни, — это острое отторжение (AR) и хроническое отторжение (CR). Острое отторжение дополнительно классифицируется на острое отторжение, опосредованное Т-клетками (TCMR) и острое отторжение, опосредованное антителами (AAMR)5,6,7. В последние годы, благодаря разработке и применению иммуносупрессивных препаратов, заболевание ТКМР было эффективно контролируемо. Однако AAMR остаётся одной из ведущих причин дисфункцииаллотрансплантата 8,9.

Патофизиология AAMR широко считается активируемой донорски-специфическими антителами (DSA), вырабатываемыми либо до, либо послетрансплантации 10. Когда DSA связывается с антигенами на сосудистых эндотелиальных клетках аллотрансплантатов, активируется классический комплементарный каскад, что приводит к образованию мембранных комплексов и последующему повреждениюаллотрансплантата 11. Во время активации комплемента фрагмент расщепления C4d ковалентно связывается с поверхностью капиллярных эндотелиальных клеток аллотрансплантата. Кроме того, хемоаттрактанты, такие как продукты расщепления комплемента C3a и C5a, привлекают воспалительные клетки (например, макрофаги) для проникновения в капилляры аллотрансплантата, что приводит к капиллялиту и дальнейшему повреждениютрансплантата 12,13. Таким образом, клиническая диагностика AAMR в первую очередь основана на признаках повышенного уровня DSA в сыворотке, капиллярита, трубчатого некроза и отложения C4d в капиллярахтрансплантата 14,15,16. Современные терапевтические стратегии AAMR в основном включают подавление активности B-клеток или плазматических клеток, удаление циркулирующего DSA и ингибирование активации комплемента. К ним относятся плазмаферез, иммуноадсорбция, моноклональные антитела CD20 (ритуксимаб), ингибиторы протеасомы (бортезомиб), ингибиторы комплемента (экулизумаб) и фермент, разрушающий IgG (IdeS)17,18,19,20,21,22,23,24,25 . Однако общая эффективность лечения остаётся неоптимальной, поскольку ни одна стандартизированная терапия не доказала надёжную эффективность в рандомизированных исследованиях. Кроме того, современные иммуносупрессивные стратегии часто связаны со значительным грузом побочных эффектов, особенно повышенной восприимчивостью к тяжёлым инфекционным осложнениям и злокачественнымопухоли 21,25,26,27. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для прояснения патофизиологии AAMR и разработки более эффективных терапевтических подходов.

Изучение механизмов заболеваний и изучение новых стратегий профилактики опираются на модели мелких животных, что делает создание надёжной модели AAMR в KT. Наша исследовательская группа обладает обширным опытом в создании крыс KT AAMRмоделей 28. В этом исследовании проводили KT с использованием крысы Brown Norway (BN) и крысы Lewis. Крысы BN (RT1n) и Льюиса (RT1l) представляют собой полностью несовпадающую по MHC пару, обеспечивающую прочную генетическую основу для аллогенногоотторжения 29. По сравнению с альтернативными методами моделирования, используемая здесь стратегия пресенсибилизации кожного трансплантата обладает явными преимуществами в устойчивости и физиологической значимости. В отличие от пассивных моделей переноса антител, основанных на временных инъекциях и отсутствующих иммунного взаимодействия хозяина, этот активный подход сенсибилизации формирует долгосрочную иммунологическую память, тесно имитируя клинический сценарий высокочувствительныхпациентов 30. Кроме того, в отличие от других систем сенсибилизации, таких как донорско-специфическая переливание крови, которые могут давать изменчивые титры антител или даже вызвать толерантность в зависимости от протокола, кожная трансплантация обеспечивает единый, мощный и высокоиммуногенный стимул29. Это гарантирует воспроизводимую генерацию высокотитрового DSA и последовательное проявление фенотипов AAMR (например, капиллярита, отложения C4D) в определённом промежутке от 5 до 7 дней, что делает её очень эффективной платформой для оценки терапевтической эффективности. Мы установили модель AAMR, проведя КТ у этих аллогенных крыс после двух недель предварительной сенсибилизации кожного трансплантата и оценили модель с помощью серологических, гистопатологических и иммунологических анализов.

Что касается применимости модели, пользователи этого протокола могут ожидать воспроизводимого появления фенотипов AAMR в период с 5 по 7 день после трансплантации. Основные показатели, необходимые для валидации этой модели, включают кинетику выработки сывороточного DSA (IgG и IgM), гистологические данные микроваскулярного воспаления (гломерулит и перитубулярный капиллялит) и диффузное осаждение C4d в перитубулярных капиллярах. Однако читателям следует знать о фундаментальном ограничении: метод пресенсибилизации кожи вызывает широкий аллоиммунный ответ, охватывающий как гуморальные, так и клеточные руки. В результате эта модель обычно проявляется как смешанная патология отторжения — характеризующаяся доминантными признаками AAMR с сопутствующим TCMR, а не изолированным процессом, опосредованным антителами.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Все процедуры на животных проводились в строгом соответствии с институциональными рекомендациями и утверждались Институциональным комитетом по этике животных Первого медицинского университета Шаньдуна и провинциальной больницы Цяньфошань. Все процедуры соответствовали принципу 3R и Хельсинкской декларации (Утверждение No JENNIO-IACUC-2024-A066). Реагенты и оборудование, использованные в этом исследовании, подробно описаны в Таблице материалов.

1. Приготовление животных

  1. Содержат взрослых самцов BN (RT1n) и крыс Льюиса (RT1l) (200-250 г) в специализированных помещениях без патогенов (SPF). Как и инбредные штаммы, особи в одном штамме генетически идентичны, что обеспечивает единообразие доноров.
  2. Разделите крыс на четыре экспериментальные группы, как описано на рисунке 1: (1) сингенетическая КТ, (2) сингенная КТ после пересадки кожи (СТ), (3) аллоггенная КТ и (4) аллогеновая КТ после СТ.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Все хирургические процедуры проводите в операционной с SPF под стереомикроскопом. Поддерживайте температуру тела животных на уровне 37 °C с помощью термостатического хирургического стола во время всех процедур.
  3. Индуцировать анестезию с помощью 4%-5% изофлурана, переносимого 100% кислородом, при расходе 1,0 л/мин в индукционной камере (согласно утверждённым институциональными протоколами). После индукции поддерживайте анестезию с помощью 1,5%-2% изофлурана через носовой конус. Глубина анестезии отслеживалась путём подтверждения потери отмены педалей на протяжении всей процедуры.

2. Предварительная сенсибилизация с помощью ST (для групп 2 и 4)

  1. Забирайте кожный трансплантат размером 2 см на 2 см полной толщины из хвоста донорской крысы (Льюис для второй группы; BN для группы 4).
    ПРИМЕЧАНИЕ: Донорская крыса, используемая для пересадки кожи, отличается от последующих доноров почки, хотя они принадлежат к одному и тому же инбредному штамму.
  2. Подготовьте грасть для трансплантата такого же размера на спине крысы-реципиента.
  3. Положите трансплантат донорской кожи на подготовленную кровать и закрепите его прерванными швами, как описановыше 31.
  4. Подождите 14 дней на сенсибилизацию перед пересадкой почки.

3. Донорская операция для KT

  1. Обезболить донорскую крысу (Льюис для групп 1 и 2; BN для групп 3 и 4).
  2. Поместите крысу в положение на спине и выполните лапаротомию по средней линии, проходящую от модиковидного отростка до лобкового симфиза (примерно 3-4 см в длину), чтобы полностью обнажить брюшныеорганы 32.
  3. Аккуратно втяните кишечник, чтобы визуализировать левую почку и сосудистую систему.
  4. Изолировать левую почечную артерию в её происхождении от брюшной аорты и левую почечную вену в её стыке с нижней полой веной.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Мы решаем изолировать и пересекать сосуды непосредственно в их остиях, не собирая аортальный или венальный кавалный участок (Каррелевой участок). Хотя эта методика требует точных микрохирургических навыков при анастомозе, мы предпочитаем её минимизировать степень артериотомии на реципиентной аорте и снижать риск тромбоза, вызванного турбулентностью, связанного с реконструкцией участков.
  5. Пропустите левую почку примерно 2 мл холодного (4 °C) гепаринизированного физиологического раствора ( 125 U/mL) через брюшную аорту, пока почка не станетбледной 31.
  6. Перерезать левую почечную вену, затем левую почечную артерию.
  7. Перерезайте мочеточник, убедившись, что небольшой участок мочевого пузыря остаётся прикреплённым.
  8. Снимите почку и немедленно поместите её в 0,5-1,0 мл холодного раствора для сохранения почек с гипертоническим цитратаденином (HCA) на льду.

4. Операция реципиента для KT

  1. Анестезируйте крысу Льюиса.
  2. Проведите лапаротомию по средней линии и обнажите брюшную аорту и нижнюю полую вену ниже уровня родных почечных сосудов.
  3. Выделить сегмент брюшной аорты и нижней полой вены.
  4. Зажмите изолированный сосудистый сегмент с помощью сосудистых бульдоговых зажимов.
  5. Сделайте небольшой продольный разрез (примерно 1,0–1,5 мм в длину, совпадающий с диаметром донорской почечной артерии) в брюшной аорте и выполните конечный анастомоз донорской почечной артерией с помощью 10-0 нейлоновых швов непрерывно.
  6. Сделайте соответствующий разрез в нижней полой вене и проведите конечно-боковой анастомоз с донорской почечной веной, используя 8-0 Нейлоновые швы.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Системная гепаринизация не проводится реципиенту для предотвращения чрезмерного кровотечения.
  7. Сначала снимите сосудистый зажим с нижней полой вены, чтобы создать венозный отток. Затем медленно снимите артериальный зажим с брюшной аорты, чтобы восстановить кровоток к трансплантату.
  8. Проверьте наличие гемостаза и оцените перфузию трансплантата. Сжимайте небольшие точки кровотечения ватными палочками.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Успешно перфузировавшая почка должна быстро покраснеть и стать твердой.
  9. Проведите реконструкцию мочевыводящих путей, анастомозируя пластырь донорского мочевого пузыря с помощью 10-0 нейлоновых швов.
  10. Удалить обе родные почки крысы-реципиента, чтобы выживание зависело исключительно от функции трансплантата.
    ПРИМЕЧАНИЕ: На протяжении всей процедуры общее время прохладной ишемии (от донорского сбора до реперфузии) поддерживалось ниже 60 минут, а тёплое время ишемии (во время анастомоза) — менее 30 минут для минимизации ишемического повреждения.
  11. Закройте разрез брюшной области слоями с помощью 5-0 шелковых швов.
  12. Сразу после закрытия раны вводите бупренорфин (0,05 мг/кг) подкожно для обезболивания и пенициллин (40 000 U/кг) внутримышечно для предотвращения инфекции. Введите 1-2 мл тёплого стерильного физиологического раствора подкожно, чтобы предотвратить обезвоживание.

5. Послеоперационный уход и мониторинг

  1. Ежедневно следите за крысами-реципиентами на предмет выживания, поведения (бдительность, подвижность) и физиологического состояния (потребление пищи, выделение).
  2. Ежедневно осматривайте хирургический разрез на наличие признаков инфекции или расслоения.
  3. Следите за крысами каждый час в первые 24 часа после операции, не менее трёх раз в день на 2-3 дни и один-два раза в день после операции.
  4. Исключить из итогового анализа реципиентов, умерших в течение 24 часов после трансплантации из-за технических осложнений, таких как сосудистый тромбоз, протекание мочи или кровоизлияние. В этом исследовании общий уровень успеха хирургического вмешательства составлял примерно 90%.

6. Оценка после трансплантации

  1. Обнаружение уровней DSA
    1. Берите образцы крови из хвостовой вены на 0, 3, 7 и 14 дни после ST, а также на 1, 3 и 5 дни после KT.
    2. Центрифугуйте образцы при ~1500 x g на 10 минут, чтобы разделить сыворотку, и храните при -20 °C до анализа.
    3. Собрать селезёнку у донорской крысы и механически диссоциировать её через сито 70 мкм в холодный фосфатный буферный физиологический раствор (PBS). Лизируйте эритроциты с помощью лизирующего буфера ACK в течение 5 минут, затем дважды промывайте клетки PBS (центрифуга при 300 × г в течение 5 минут). Посчитайте клетки и отрегулируйте конечную концентрацию до 1 × 107 клеток/мл.
    4. Разведите сыворотку рецептиона 1:25 с помощью PBS.
    5. Инкубировать 50 мкл разбавленной сыворотки с 5 × 105 донорских спленоцитов крыс в течение 30 минут при 37 °C.
    6. Промыйте клетки дважды 2 мл PBS, центрифугая при 400 × г в течение 5 минут при 4 °C
    7. Инкубировать клетки антителами против крыс IgG с FITC и PE-конъюгированными антителами IgM (см. таблицу материалов для конкретных клонов) в течение 1 часа при 4 °C.
    8. Промыть клетки и снова суспензировать в PBS до концентрации 5 × 106 клеток/мл.
    9. Проанализируйте образцы с помощью потокового цитометра для количественной оценки средней интенсивности флуоресценции (MFI) DSA-IgG и IgM.
  2. Патологическое обследование почечных трансплантатов
    1. Сбор почечных трансплантатов в определённые временные моменты (сбор на 5-й день после КТ для сингенной КТ после группы СТ; 6 ч, 12 ч, 1 день, 2 дней, 3 дней, 4 и 5 дней после КТ для аллогенной КТ после группы СТ).
    2. Зафиксировать образцы тканей в 4% параформальдегиде на 24 часа при комнатной температуре. После обезвоживания и очистки ткани внедрите в парафиновые блоки и разрезайте на срезы размером 4 мкм.
    3. Проведите окрашивание гематоксилин-эозином (HE) и периодическим кислотным окрашиванием (PAS) на срезах.
    4. Для иммуногистохимии проводите извлечение антигена, погружая срезы в буфер ЭДТА (pH 9.0) и нагревая в скороварке. После достижения полного давления поддерживайте 5 минут, затем естественное охлаждение до комнатной температуры.
    5. Обработайте участки перекисью водорода 3% в течение 10 минут.
    6. Инкубировать срезы за ночь при 4 °C с первичными антителами против CD31 и C4d.
    7. Нанести субстрат-хромоген DAB+ в течение 30 секунд при комнатной температуре для визуализации.
    8. Отсканируйте окрашенные участки с помощью цифрового слайд-сканера.

7. Статистический анализ

  1. Количественные данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD). Статистический анализ проводился с использованием соответствующего статистического программного обеспечения.
  2. Оценить показатели выживаемости реципиентов с помощью анализа Каплана-Майера.
  3. Сравнивайте количественные данные между группами с помощью t-теста Студента.
    ПРИМЕЧАНИЕ: P-значение < 0,05 считается статистически значимым.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Время выживаемости почечного аллотрансплантата
Реципиенты как сингенетической КТ, так и сингенной КТ после групп СТ выжили длительное время без отторжения в течение месячного периода наблюдения. Напротив, время выживаемости аллогенных КТ и аллогенной КТ после группы СТ составляло (10,0 ± 0,7) и (6,2 ± 1,1) дней соответственно, с статистически значимой разницей между этими группами (рисунок 2A).

Уровни D...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

AAMR остаётся значительной проблемой при КТ из-за быстрого прогрессирования и неблагоприятных клиническихрезультатов 33,34,35,36. Даже при эффективных современных антиотторженных методах лечения, которые обращают острые эпизоды, более 40% пациентов переходят к хронической АМР. После хронического диагноза АМР пятилетняя выживаемость трансплантата часто опускаетс...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы не заявляют о конфликтах интересов.

Благодарности

Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (82373042), Совместной инновационной командой клинических и фундаментальных исследований (202409) и Фондом естественных наук провинции Шаньдун (ZR2022QH291, ZR2025MS1199).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Анти-CD31 моноклональное антителоAbcam (Великобритания)ab64543Для иммуногистохимии (маркировка сосудистых эндотелиальных клеток)
Номер клона: TLD-3A12
Anti-C4d  АнтителаHycult Biotech (Нидерланды)HP8034Для иммуногистохимии (обнаружение комплементового отложения) разбавление составляет 1:50
Число клона: NA (поликлональный)
FITC-конъюгированное антитело против крыс IgGAbcam (Великобритания)AB6840Используется для цитометрической оценки уровней DSA-IgG
Номер клона: поликлональный
Система газовой анестезииNanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.KW-MZJ-4Оснащён изофлураном для общей анестезии
Номер клона: NA (поликлональный)
PE-конъюгированное антитело против крыс IgMБиографическая легенда408918Используется для цитометрической оценки уровней DSA-IgM
Номер клона: MRM-47
Стереотаксичный хирургический микроскопПекинская Zhongtian Guangzheng Technology Co., Ltd.TS-39NKИспользуется для проведения операции по пересадке почки у крысы
Номер клона: NA
Зажимы для сосудистого бульдогаРОРОЗ ХИРУРГИЧЕСКИЙ ИНСТРУМЕНТ КО.RS-5481TИспользуется для блокировки кровотока во время трансплантации почек
Номер клона: NA

Ссылки

  1. Perico, N., et al. Long-term clinical and immunological profile of kidney transplant patients given mesenchymal stromal cell immunotherapy. Front Immunol. 9, 1359(2018).
  2. Tonnus, W., et al. Rubicon-deficiency sensitizes mice to mixed lineage kinase domain-like (MLKL)-mediated kidney ischemia-reperfusion injury. Cell Death Dis. 13 (3), 236(2022).
  3. Sedej, I., et al. Extracellular vesicle-bound DNA in urine is indicative of kidney allograft injury. J Extracell Vesicles. 11 (9), e12268(2022).
  4. Nian, Y., et al. IL-21 receptor blockade shifts the follicular T cell balance and reduces de novo donor-specific antibody generation. Front Immunol. 12, 661580(2021).
  5. Luan, D., et al. FOXP3 mRNA profile prognostic of acute T cell-mediated rejection and human kidney allograft survival. Transplantation. 105 (8), 1825-1839 (2021).
  6. Duneton, C., Winterberg, P. D., Ford, M. L. Activation and regulation of alloreactive T cell immunity in solid organ transplantation. Nat Rev Nephrol. 18 (10), 663-676 (2022).
  7. Mirzakhani, M., et al. Soluble CD30, the immune response, and acute rejection in human kidney transplantation: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 11, 295(2020).
  8. Sellarés, J., et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant. 12 (2), 388-399 (2012).
  9. Montgomery, R. A., Loupy, A., Segev, D. L. Antibody-mediated rejection: new approaches in prevention and management. Am J Transplant. 18 (Suppl 3), 3-17 (2018).
  10. Heeger, P. S., Haro, M. C., Jordan, S. Translating B cell immunology to the treatment of antibody-mediated allograft rejection. Nat Rev Nephrol. 20 (4), 218-232 (2024).
  11. Chong, A. S. Mechanisms of organ transplant injury mediated by B cells and antibodies: Implications for antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 20, 23-32 (2020).
  12. Bery, A. I., Hachem, R. R. Antibody-mediated rejection after lung transplantation. Ann Transl Med. 8 (6), 411(2020).
  13. Trivyza, M. S., et al. Circulating immune complexes and complement activation in sensitized kidney transplant recipients. Int J Mol Sci. 25 (20), (2024).
  14. Gupta, S., et al. Impact of early rejection treatment on infection development in kidney transplant recipients: A propensity analysis. J Transplant. 2024, 6663086(2024).
  15. Haas, M., et al. Banff 2013 meeting report: Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions. Am J Transplant. 14 (2), 272-283 (2014).
  16. Loupy, A., et al. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): Updates on and clarification of criteria for T cell- and antibody-mediated rejection. Am J Transplant. 20 (9), 2318-2331 (2020).
  17. Stegall, M. D., Gloor, J. M. Deciphering antibody-mediated rejection: New insights into mechanisms and treatment. Curr Opin Organ Transplant. 15 (1), 8-10 (2010).
  18. Stegall, M. D., et al. Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant. 11 (11), 2405-2413 (2011).
  19. Sorohan, B. M., et al. Complement in antibody-mediated rejection of the kidney graft: from pathophysiology to clinical practice. J Clin Med. 14 (8), (2025).
  20. Montgomery, R. A., Loupy, A., Segev, D. L. Antibody-mediated rejection: New approaches in prevention and management. Am J Transplant. 18 (Suppl 3), 3-17 (2018).
  21. Eskandary, F., et al. A randomized trial of bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant rejection. J Am Soc Nephrol. 29 (2), 591-605 (2018).
  22. Matsuda, Y., Watanabe, T., Li, X. K. Approaches for controlling antibody-mediated allograft rejection through targeting B cells. Front Immunol. 12, 682334(2021).
  23. Cohen, P., Tcherpakov, M. Will the ubiquitin system furnish as many drug targets as protein kinases. Cell. 143 (5), 686-693 (2010).
  24. Choi, A. Y., et al. Emerging new approaches in desensitization: Targeted therapies for HLA sensitization. Front Immunol. 12, 694763(2021).
  25. Jordan, S. C., et al. IgG endopeptidase in highly sensitized patients undergoing transplantation. N Engl J Med. 377 (5), 442-453 (2017).
  26. Perrottet, N., Koller, M. T., Hadaya, K., De Geest, S., Descoeudres, C. Infectious complications and graft outcome following treatment of acute antibody-mediated rejection after kidney transplantation: A nationwide cohort study. PLoS One. 16 (4), e0250829(2021).
  27. Schinstock, C. A., Mannon, R. B., Budde, K. Recommended treatment for antibody-mediated rejection after kidney transplantation: The 2019 expert consensus from the Transplantation Society working group. Transplantation. 104 (5), 911-922 (2020).
  28. Liao, T., He, W., Zhang, L. Noninvasive quantification of intrarenal allograft C4d deposition with targeted ultrasound imaging. Am J Transplant. 19 (1), 259-268 (2019).
  29. Huang, G., Wang, C., Zhang, M. Characterization of transfusion-elicited acute antibody-mediated rejection in a rat model of kidney transplantation. Am J Transplant. 14 (5), 1061-1072 (2014).
  30. Wasowska, B. A., et al. Passive transfer of alloantibodies restores acute cardiac rejection in IgKO mice. Transplantation. 71 (6), 727-736 (2001).
  31. Liao, T., et al. Noninvasive quantification of intrarenal allograft C4d deposition with targeted ultrasound imaging. Am J Transplant. 19 (1), 259-268 (2019).
  32. Ahmadi, A. R., Smith, B. H., Zhang, Y. Orthotopic rat kidney transplantation: A novel and simplified surgical approach. J Vis Exp. (147), e59403(2019).
  33. Rodrigo, E., Chedid, M. F., Segundo, D. S., Millán, J., López-Hoyos, M. Acute rejection following kidney transplantation: State-of-the-art and future perspectives. Curr Pharm Des. 26 (28), 3468-3496 (2020).
  34. Schinstock, C., Stegall, M. D. Acute antibody-mediated rejection in renal transplantation: Current clinical management. Curr Transplant Rep. 1 (2), 78-85 (2014).
  35. Chehade, H., Pascual, M. The challenge of acute antibody-mediated rejection in kidney transplantation. Transplantation. 100 (2), 264-265 (2016).
  36. Mauiyyedi, S., et al. Acute humoral rejection in kidney transplantation: II. Morphology, immunopathology, and pathologic classification. J Am Soc Nephrol. 13 (3), 779-787 (2002).
  37. Lederer, S. R., et al. Impact of humoral alloreactivity early after transplantation on the long-term survival of renal allografts. Kidney Int. 59 (1), 334-341 (2001).
  38. Salvadori, M., Bertoni, E. Impact of donor-specific antibodies on the outcomes of kidney graft: Pathophysiology, clinical, therapy. World J Transplant. 4 (1), 1(2014).
  39. Baldwin, W. M. III, Valujskikh, A., Fairchild, R. L. Mechanisms of antibody-mediated acute and chronic rejection of kidney allografts. Curr Opin Organ Transplant. 21 (1), 7-14 (2016).
  40. Chong, A. S., Rothstein, D. M., Safa, K., Riella, L. V. Outstanding questions in transplantation: B cells, alloantibodies, and humoral rejection. Am J Transplant. 19 (8), 2155-2163 (2019).
  41. Roders, N., Schlotterer, A., Axt-Fliedner, R. SYK inhibition induces apoptosis in germinal center-like B cells by modulating the antiapoptotic protein myeloid cell leukemia-1, affecting B-cell activation and antibody production. Front Immunol. 9, 787(2018).
  42. Benzimra, M., Calligaro, G. L., Glanville, A. R. Acute rejection. J Thorac Dis. 9 (12), 5440-5457 (2017).
  43. Roberts, D. M., Jiang, S. H., Chadban, S. J. The treatment of acute antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients: A systematic review. Transplantation. 94 (8), 775-783 (2012).
  44. Bickerstaff, A., Nozaki, T., Wang, J. J., et al. An experimental model of acute humoral rejection of renal allografts associated with concomitant cellular rejection. Am J Pathol. 173 (2), 347-357 (2008).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

C4d
Свяжитесь с нами
Рекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

Авторские права © 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.