Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

Мета-анализ безопасности и эффективности левосимендана при сердечной недостаточности у младенцев и детей

209 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70001

⸱

24 апреля 2026 г.

 ,  ,  ,  , 
1Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, 2Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

В этой статье

Краткое содержание

Этот мета-анализ из 16 исследований показывает, что левозимендан обладает благоприятным профилем безопасности у младенцев и детей с сердечной недостаточностью и связан с ранним, зависящим от времени снижением уровня лактата — показателем гипоксии тканей и нарушения перфузии — без увеличения риска нежелательных эффектов.

Аннотация

Этот мета-анализ был направлен на оценку безопасности и эффективности левосимендана при сердечной недостаточности у младенцев и детей, проведённый в соответствии с рекомендациями PRISMA и протоколом, зарегистрированным в PROSPERO. Базы данных, включая PubMed, Web of Science, Embase и библиотеку Кокрейна, были проверены до 6 октября 2024 года. Всего было проверено 276 первоначальных записей, и в итоге были включены 16 исследований (10 рандомизированных контролируемых и 6 ретроспективных наблюдательных исследований). Метаанализы с использованием Stata и RevMan показали, что через 6 часов после вмешательства левозимендан значительно снизил частоту сердечных сокращений (ОМП = -7,60, 95% ДИ [-15,16,-0,04]), среднее артериальное давление (ОМЗ = -4,04, 95% ДИ [-6,5,-1,58]) и уровень лактата (SMD= -0,29, 95% ДИ [-0,58,-0,00]) по сравнению с контрольной группой. Однако значимых эффектов на эти три индекса через 12 и 24 часа не наблюдалось. Левозимендан не показал значимого влияния на центральное венозное давление, насыщение кислородом, натриуретический пептид типа B, фракцию выброса или продолжительность госпитализации. Он также не увеличил риск острого поражения почек, аритмии, смертности или пневмонии, и не выявлено смещения публикации. В заключение, левозимендан обладает благоприятным профилем безопасности в этой педиатрической популяции. Положительные эффекты наблюдались на ранних этапах, главным образом проявляясь в улучшении показателей, связанных с гипоксией, и снижении частоты сердечных сокращений и артериального давления в течение 6 часов, без увеличения риска побочных эффектов, при этом эффекты ограничивались этим ранним 6-часовым периодом.

Введение

Сердечная недостаточность — это сложный клинический синдром, определяемый структурными или функциональными кардиологическими аномалиями, которые нарушают способность сердца наполнять и выталкиватькровь 1. Это приводит к недостаточной перфузии тканей и снижению способности удовлетворять метаболические потребности организма, что делает его одной из ведущих причин клинической смертности вдетских популяциях 2. У младенцев и детей этиология сердечной недостаточности значительно отличается от тех, что у взрослых, где основными патогенными факторами являются врождённые болезни сердца и тяжёлый миокардит 3,4. Из-за их уникальных физиологических особенностей безопасность и эффективность сердечно-сосудистых препаратов в этой популяции требуют дальнейшегоизучения 5.

Дигиталис является традиционным средством первой линии при детской сердечной недостаточности, так как он увеличивает сократимость сердца для облегчения клиническихсимптомов 6. Однако у педиатрических пациентов повышенная чувствительность к дигиталис, что усложняет титрирование дозы и повышает риск токсичности препаратов и побочныхэффектов 7. Левосимендан усиливает сокращения сердца, повышая чувствительность систолических миофибрилл ккальцию 8. Этот уникальный механизм предотвращает чрезмерное потребление кислорода миокарда, а более широкий терапевтический диапазон концентраций относительно дигиталиса подтверждает его потенциальную полезность для управления сердечной недостаточностью у новорождённых и детей9.

Большинство современных исследований левозимендана сосредоточены на взрослойпопуляции 10,11. Сильветти и др.12 (2022) провели систематический обзор и метаанализ (44 исследования до 2020 года), сосредоточившись на детской кардиохирургии, сообщая о улучшении насыщения кислородом в центре веноз (ScvO 2, p=0,03) и тенденции к снижению уровня лактатов (p=0,08), но при этом отсутствует временно-стратифицированный анализ и высококачественные доказательства. Систематический обзор той же команды 2024 года рассматривал только вопросы безопасности (гипотензия: 28,9%; аритмия: 12,3%), не изучая эффективность или возрастно-специфическую фармакокинетику13. Лапере и др.14 включили 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) исключительно в детской кардиохирургии, подтвердив снижение частоты синдрома сердечного выпуска, но отсутствуя временно-стратифицированный анализ и глубокую оценку признаков, связанных с гипоксией. Эмара и др.15 провели сравнение левозимендана и милринона с оценкой GRADE у пациентов, проходящих кардиохирургию (взрослые + педиатрия, 17 исследований до 2024 года), но не обнаружили значимых различий в эффективности или безопасности, без временно-стратифицированного анализа или акцента на специфических для гипоксии показателях (например, лактат) при детской сердечной недостаточности.

Этот мета-анализ инновационно проводит анализы подгрупп, стратификационных по времени, через 6, 12 и 24 часа после вмешательства, включает недавно опубликованные клинические исследования до 6 октября 2024 года и оценивает несколько метаболических показателей, связанных с гипоксией (уровень лактата), а также благоприятный профиль безопасности левозимендана. Насколько нам известно, это первый мета-анализ, который систематически характеризует раннюю эффективность левозимендану при детской сердечной недостаточности и всесторонне оценивает благоприятный профиль безопасности препарата в этой популяции. Основная гипотеза заключается в том, что левозимендан обладает временно-зависимой ранней эффективностью и благоприятным профилем безопасности при лечении детской сердечной недостаточности, и направлено на предоставление доказательной поддержки его клинического применения.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Этот метаанализ основан на ранее опубликованных клинических исследованиях и не включал участия людей, сбор образцов или экспериментальные вмешательства, при этом этическое одобрение не требуется в соответствии с международными и национальными этическими рекомендациями по исследованию. Это предписывающий протокол метаанализа, зарегистрированный в PROSPERO (CRD420261335583) и полностью соответствующий руководящим принципам PRISMA для систематических обзоров и мета-анализов для систематической оценки безопасности и эффективности левозимендана при лечении сердечной недостаточности у младенцев и детей. Протокол был инициирован 1 сентября 2024 года как процедурный старт, с окончательной конечной точкой 6 октября 2024 года, а все последующие исследовательские процедуры завершены в установленные протоколом сроки. Метаанализ следует четырём последовательным этапам основной процедуры: поиск в базе данных, скрининг литературы и извлечение данных, оценка качества исследований и статистический анализ. Для статистического анализа был принят стандартизированный рабочий процесс: исходные данные были собраны и проверены нормальность в Microsoft Excel, тесты на гетерогенность и метаанализ проводились в Stata, а также генерированы лесные графики и оценивались смещённость публикаций в RevMan, в этом последовательном порядке.

Критерии поиска
Дизайн исследования основывался на системе Популяция, Вмешательство, Сравнение, Результат (PICO), при этом популяция, вмешательство, сравнение, показатели исхода и тип исследования были подробно определены следующим образом. В состав группы исследований входили пациенты с диагнозом сердечно-сосудистая недостаточность, включая новорождённых, младенцев и детей. Принятое вмешательство включало лечение левозименданом, применяемое в стандартных дозах или согласно протокольно определённым схемам, согласно включённым исследованиям. Контрольные группы получили другие положительные инотропные препараты или плацебо.

Первичные и вторичные показатели исхода включали частоту сердечных сокращений, артериальное давление, насыщение кислородом, уровень лактата, значение pH, фракцию выброса, уровень натриуретических пептидов типа B (BNP), выделение мочи, продолжительность пребывания в больнице, смертность и неблагоприятные события. Допустимыми типами исследований были РКИ и ретроспективные наблюдательные исследования.

Заранее определённые критерии исключения включали исследования на животных и неоригинальные исследования, такие как повествовательные обзоры, систематические обзоры, мета-анализы и кейс-отчёты. Данные из нерецензируемых источников без полноценного текста (например, тезисы конференций, диссертации) также были исключены, как и дублирующиеся публикации с перекрывающимися данными или идентичными популяциями исследований в нескольких статьях. Кроме того, из анализа были исключены исследования без конкретных размеров эффекта (например, взвешенная средняя разница, стандартизированная средняя разница, относительный риск) и соответствующие 95% доверительные интервалы (95% ДИ).

Поисковые базы данных
Поиск литературы проводился в PubMed, Web of Science, Embase и библиотеке Кокрейна, охватывая период с момента создания каждой базы данных до 6 октября 2024 года. Подробная стратегия поиска для каждой базы данных представлена в дополнительной таблице S1.

Извлечение данных и оценка качества
Два независимых исследователя проверяли литературу, извлекали релевантные данные и оценивали методологическое качество включённых исследований с использованием заранее заданных критериев включения и исключения. Если возникали расхождения, учёные решали их путем обсуждения или консультации с третьим независимым исследователем. Извлечение данных проводилось после полнотекстового обзора, охватывающего следующую информацию: размер выборки, возрастное распределение и показатели результатов как экспериментальной (левосименданской), так и контрольной групп. Для непрерывных переменных извлекались средние и стандартные отклонения (SD). Для дихотомических переменных фиксировалось количество участников с интересующим результатом и без него.

Методологическое качество включённых исследований оценивалось с помощью инструмента Cochrane Risk of Bias. Этот инструмент оценивал шесть ключевых областей смещения, включая смещение, возникающее из-за случайной генерации последовательностей, смещение из-за сокрытия распределения, смещение из-за ослепления участников, исследователей и оценщиков результатов, смещение из-за неполных данных результатов, смещение из-за селективного отчёта о результатах и другие потенциальные источники смещения. На основе результатов оценки исследования были разделены на три уровня риска смещения: низкий риск (все шесть доменов соответствовали соответствующим критериям низкой смещенности), умеренный риск (частичные домены соответствовали соответствующим критериям низкой смещенности) и высокий риск (ключевые домены не соответствовали соответствующим критериям низкой смещенности). Исследования, признанные с высоким риском смещения, были исключены из настоящего анализа.

Статистический анализ
Метаанализы проводились с помощью программного обеспечения Stata и RevMan. Для непрерывных переменных среднее и SD для каждой группы извлекались напрямую. Когда данные отображались как медианный и межквартильный диапазон, они преобразовывались в среднее и SD с помощью проверенных вычислительных методов перед анализом. Для дихотомических переменных извлекалось количество участников с интересующим результатом и без него в каждой группе; если любая частота ячейки равна нулю, перед статистическим анализом применялось преобразование арксина (обратного хорда) для коррекции частот нулевых клеток.

Статистическая гетерогенность по включённым исследованиям оценивалась с помощью теста Q Кокрана и статистикиI2 . Статистическая гетерогенность классифицировалась как умеренная (I2 < 50%) или высокая (I2 ≥ 50%), при этом для дополнительной оценки использовалось Q-тест Кокрана P. Модель фиксированных эффектов применялась при отсутствии значимой статистической гетерогенности; в противном случае применялась модель случайных эффектов. Смещение публикации оценивалось с помощью теста Эггера и теста Бегга. Если выявлялась значимая смещённость публикации, применялся метод обрезания и заполнения для количественной оценки его потенциального влияния на результаты метаанализа.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Поиск литературы и характеристики включённых исследований
В этом исследовании изначально было выявлено 276 записей из четырёх баз данных (PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library). Восемьдесят четыре дублирующих записи были удалены, а оставшиеся статьи отбирались по заранее заданным критериям включения и исключения, при этом 176 статей не соответствовали этим критериям. Наконец, 16 статей были включены в качественный и количественный синтез. Детальный процесс ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Детская сердечная недостаточность тесно связана с врождёнными заболеваниями сердца и фульминантным миокардитом и является основной причиной кардиогенного шока и смертности у детей3. Традиционные положительные инотропные препараты (например, катехоламины, ингибиторы фосфодиэстеразы) связаны с повышением смертности, тогда как дигиталис имеет узкое терапевтическое окно. Повышенная чувствительность педиатрических пациентов к дигиталису дополнительно повышает риск токс...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

У всех авторов нет конфликта интересов, чтобы обявлять.

Благодарности

Авторы выражают искреннюю благодарность техникам, внесшим вклад в это исследование. Это исследование не получило специального гранта от каких-либо фондов в государственном, коммерческом или некоммерческом секторе.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Программное обеспечение Excel Office 2019Microsoft Corporationhttps://www.microsoft.com/microsoft-365/excelСопоставление данных и проверка нормальности
Программное обеспечение для анализа RevMan 5.4Коллаборация Кокрейнаhttps://training.cochrane.org/online-learning/core-software/revmanГенерация лесных участков и оценка смещения публикаций
Статистическое программное обеспечение Stata 18StataCorp LLChttps://www.stata.comТесты на гетерогенность и реализация метаанализа

Ссылки

  1. Luk, A., et al. The etiology and management of critical acute right heart failure. Can J Cardiol. 41 (6), 1096-1110 (2025).
  2. Siopi, S. A., et al. Cardiac failure and cardiogenic shock: insights into pathophysiology, classification, and hemodynamic assessment. Cureus. 16 (10), (2024).
  3. Liao, Y., Jin, H., Huang, X., Gong, F., Fu, L. Acquired heart disease in children: pathogenesis, diagnosis and management. Front Pediatr. 9, 725670(2021).
  4. Agrawal, A., Janjua, D., Zeyada, A. A. A. A., Elsheikh, A. T. Heart failure in children and adolescents: an update on diagnostic approaches and management. Clin Exp Pediatr. 67 (4), 178(2023).
  5. Das, B. B. A review of contemporary and future pharmacotherapy for chronic heart failure in children. Children. 11 (7), 859(2024).
  6. Jain, S., Vaidyanathan, B. Digoxin in management of heart failure in children: should it be continued or relegated to the history books? Ann Pediatr Cardiol. 2 (2), 149-152 (2009).
  7. Hougen, T. J. Digitalis use in children: an uncertain future. Prog Pediatr Cardiol. 12 (1), 37-43 (2000).
  8. Du, X., et al. Levosimendan for sepsis-induced myocardial dysfunction: friend or foe? Front Cardiovasc Med. 11, 1520596(2025).
  9. Susilo, H., et al. Levosimendan, a promising pharmacotherapy in cardiogenic shock: a comprehensive review. Eur Cardiol. 19, e21(2024).
  10. Das, B. B., Moskowitz, W. B., Butler, J. Current and future drug and device therapies for pediatric heart failure patients: potential lessons from adult trials. Children. 8 (5), 322(2021).
  11. Zhu, B., Zhao, W., Li, Y. Effect of levosimendan treatment in cardiac surgery: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Front Cardiovasc Med. 12, 1673410(2026).
  12. Silvetti, S., Belletti, A., Bianzina, S., Momeni, M. Effect of levosimendan treatment in pediatric patients with cardiac dysfunction: an update of a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiothorac Vasc Anesth. 36 (3), 657-664 (2022).
  13. Pilia, E., et al. Safety of levosimendan in pediatric patients: an up-to-date systematic review. J Cardiothorac Vasc Anesth. 38 (3), 820-828 (2024).
  14. Lapere, M., Rega, F., Rex, S. Levosimendan in paediatric cardiac anaesthesiology: a systematic review and meta-analysis. Eur J Anaesthesiol. 39 (8), 646-655 (2022).
  15. Emara, A., et al. Levosimendan vs. milrinone in cardiac surgery: a GRADE-assessed systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 82 (2), 34(2026).
  16. Osthaus, W. A., et al. First experiences with intraoperative levosimendan in pediatric cardiac surgery. Eur J Pediatr. 168 (6), 735-740 (2009).
  17. Thorlacius, E. M., et al. The effect of levosimendan versus milrinone on the occurrence rate of acute kidney injury following congenital heart surgery in infants: a randomized clinical trial. Pediatr Crit Care Med. 20 (10), 947-956 (2019).
  18. Jothinath, K., Balakrishnan, S., Raju, V., Menon, S., Osborn, J. Clinical efficacy of levosimendan vs milrinone in preventing low cardiac output syndrome following pediatric cardiac surgery. Ann Cardiac Anaesth. 24 (2), 217-223 (2021).
  19. Abril-Molina, A., et al. Effect of preoperative infusion of levosimendan on biomarkers of myocardial injury and haemodynamics after paediatric cardiac surgery: a randomised controlled trial. Drugs R D. 21 (1), 79-89 (2021).
  20. Wang, C., et al. Levosimendan for pediatric anomalous left coronary artery from the pulmonary artery undergoing repair: a single-center experience. Front Pediatr. 6, 225(2018).
  21. Ricci, Z., et al. Levosimendan infusion in newborns after corrective surgery for congenital heart disease: randomized controlled trial. Intensive Care Med. 38 (7), 1198-1204 (2012).
  22. Thorlacius, E. M., et al. Levosimendan versus milrinone and release of myocardial biomarkers after pediatric cardiac surgery: post hoc analysis of clinical trial data. Pediatr Crit Care Med. 22 (7), e402-e409 (2021).
  23. Dündar, M. A., Yılmaz, M., Argun, M. Levosimendan: efficacy and safety in pediatric heart failure treatment. Rev Assoc Med Bras. 70, e20240257(2024).
  24. Wang, A., et al. Prophylactic use of levosimendan in pediatric patients undergoing cardiac surgery: a prospective randomized controlled trial. Crit Care. 23 (1), 428(2019).
  25. Wannaz, L., Boillat, L., Perez, M. H., Bernardo, S. D. Prophylactic use of levosimendan in preoperative setting for surgical repair of congenital heart disease in children. Front Pediatr. 11, 1205971(2023).
  26. Séguéla, P. E., et al. Single-centred experience with levosimendan in paediatric decompensated dilated cardiomyopathy. Arch Cardiovasc Dis. 108 (6-7), 347-355 (2015).
  27. Suominen, P., et al. The hemodynamic effects and safety of repetitive levosimendan infusions on children with dilated cardiomyopathy. World J Pediatr Congenit Heart Surg. 8 (1), 25-31 (2017).
  28. Momeni, M., et al. Levosimendan in congenital cardiac surgery: a randomized, double-blind clinical trial. J Cardiothorac Vasc Anesth. 25 (3), 419-424 (2011).
  29. Thorlacius, E. M., et al. Levosimendan versus milrinone for inotropic support in pediatric cardiac surgery: results from a randomized trial. J Cardiothorac Vasc Anesth. 34 (8), 2072-2080 (2020).
  30. Nag, P., Roy Chowdhury, S., Behera, S. K., Das, M., Narayan, P. Levosimendan or milrinone for ventricular septal defect repair with pulmonary arterial hypertension. J Cardiothorac Vasc Anesth. 37 (6), 972-979 (2023).
  31. Pan, K. C., et al. Role of levosimendan in weaning children requiring veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation after cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 59 (1), 262-268 (2021).
  32. Papp, Z., et al. Levosimendan efficacy and safety: 20 years of SIMDAX in clinical use. J Cardiovasc Pharmacol. 76 (1), 4-22 (2020).
  33. Egan, J. R., et al. Levosimendan for low cardiac output: a pediatric experience. J Intensive Care Med. 21 (3), 183-187 (2006).
  34. Boido, V., et al. New arylsparteine derivatives as positive inotropic drugs. J Enzyme Inhib Med Chem. 32 (1), 588-599 (2017).
  35. Maack, C., et al. Treatments targeting inotropy. Eur Heart J. 40 (44), 3626-3644 (2019).
  36. Silvetti, S., Pollesello, P., Belletti, A. Repeated levosimendan infusions in the management of advanced heart failure: review of the evidence and meta-analysis of the effect on mortality. J Cardiovasc Pharmacol. 83 (2), 144-157 (2024).
  37. Jawitz, O. K., et al. Association between levosimendan, postoperative AKI, and mortality in cardiac surgery: insights from the LEVO-CTS trial. Am Heart J. 231, 18-24 (2021).
  38. Kitmitto, A., Baudoin, F., Cartwright, E. J. Cardiomyocyte damage control in heart failure and the role of the sarcolemma. J Muscle Res Cell Motil. 40 (3-4), 319-333 (2019).
  39. Holt, E., et al. Mechanisms of cardiomyocyte dysfunction in heart failure following myocardial infarction in rats. J Mol Cell Cardiol. 30 (8), 1581-1593 (1998).
  40. Sutanto, H., et al. Cardiomyocyte calcium handling in health and disease: insights from in vitro and in silico studies. Prog Biophys Mol Biol. 157, 54-75 (2020).
  41. Iarussi, D., et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in children with cancer: strategies for prevention and management. Paediatr Drugs. 7 (2), 67-76 (2005).
  42. Yang, H. Y., et al. Cardiac glycosides from Digitalis lanata and their cytotoxic activities. RSC Adv. 12 (36), 23240-23251 (2022).
  43. Schupp, T., et al. Digitalis therapy in patients with ventricular tachyarrhythmias. Scand Cardiovasc J. 56 (1), 198-207 (2022).
  44. Flevari, P., et al. Effect of levosimendan on ventricular arrhythmias and prognostic autonomic indexes in patients with decompensated advanced heart failure secondary to ischemic or dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 98 (12), 1641-1645 (2006).
  45. Ørstavik, Ø, et al. The inotropic effect of the active metabolite of levosimendan, OR-1896, is mediated through inhibition of PDE3 in rat ventricular myocardium. PLoS One. 10 (3), e115547(2015).
  46. Yu, L., Yuan, K., Park, B. M., Kim, S. H. Modification of levosimendan-induced suppression of atrial natriuretic peptide secretion in hypertrophied rat atria. Eur J Pharmacol. 829, 54-62 (2018).
  47. Joshi, R. K., et al. Successful use of levosimendan as a primary inotrope in pediatric cardiac surgery: an observational study in 110 patients. Ann Pediatr Cardiol. 9 (1), 9-15 (2016).
  48. Al-Ghanimi, M. K. S., Khalid, K. A. Levosimendan versus dobutamine in children with acute heart failure. J Med Chem Sci. 6 (6), 1433-1443 (2023).
  49. Burkhardt, B. E., et al. Inotropes for the prevention of low cardiac output syndrome and mortality for paediatric patients undergoing surgery for congenital heart disease: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. (11), (2024).
  50. Zhao, X. S., Yu, Y. P., Yao, Y. T. Bibliometric analysis of levosimendan. Int J Cardiol Heart Vasc. 56, 101571(2025).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.