Остеопороз включает дисбаланс остеобластов/кластов и нарушение аутофагии. Обзор связывает нарушение аутофагии с потерей костной ткани и выделяет многоцелевую пользу ТКМ через пути PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR, PINK1/Parkin.
Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Обзорная статья
* These authors contributed equally
Остеопороз включает дисбаланс остеобластов/кластов и нарушение аутофагии. Обзор связывает нарушение аутофагии с потерей костной ткани и выделяет многоцелевую пользу ТКМ через пути PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR, PINK1/Parkin.
Остеопороз, распространённое и частое заболевание костей, характеризуется низкой плотностью костей и деградацией микроструктуры костей. Его патогенез сложный: дисбаланс функций остеобластов и остеокластов является ключевым фактором, а аномальная аутофагия также является ключевым патогенным фактором. В этой статье рассматривается внутренняя связь между патологическими механизмами остеопороза и аутофагии. В ней подробно изложены проявления метаболического дисбаланса костей, интерпретируется нормальная физиологическая роль аутофагии в метаболизме костей и исследуются аномальные изменения и механизмы аутофагии при остеопорозе. Кроме того, статья сосредоточена на передовых научных достижениях в лечении остеопороза с помощью традиционной китайской медицины (ТКМ), нацеливаясь на пути, связанные с аутофагией, включая сигнальные пути PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR и PINK1/Parkin. Он подчеркивает уникальные преимущества ТКМ в многоцелевом и многопутном вмешательстве, проясняет направления будущих исследований и стремится разработать более комплексную и систематическую стратегию профилактики и лечения остеопороза с помощью ТКМ.
Остеопороз (ОП) стал масштабным глобальным кризисом здравоохранения, затрагивающим более 200 миллионов человек по всему миру. Характеризующаяся системным нарушением костной массы и микроархитектурным разрушением, эта «тихая эпидемия» резко увеличивает хрупкость скелета, приводя к восприимчивости к переломам, которые накладывают огромную нагрузку на системы здравоохранения и значительно снижают качество жизнипациентов 1,2. По мере старения мирового населения вероятность экспоненциального роста частоты переломов, связанных с OP, будет экспоненциально расти, что требует более глубокого понимания их молекулярных основ и разработки более сложных терапевтических вмешательств.
Физиологически целостность скелета зависит от строгого поддержания гомеостаза костей — динамического равновесия между формированием костей остеобластами и резорбцией костной кости остеокластами. В отличие от моногенных расстройств, ОП возникает в результате конвергентного нарушения этой связи остеобласт-остеокласт. В рамках этой сложной регуляторной сети аутофагия выступает центральным «реостатом» или механизмом контроля качества клеток. Этот эволюционно сохранённый катаболический контур необходим для переработки повреждённых органелл и белков с целью поддержания жизнеспособности и функционирования остеоцитов. Однако этот тонкий баланс легко нарушается; Возрастно-зависимое снижение аутофагического потока может усилить окислительный стресс и вызвать воспалительные каскады, тем самым склоняя метаболическую шкалу в сторону чистой потерикостной ткани 3,4,5,6. Следовательно, дисрегулированная аутофагия — это не просто наблюдатель, а критический фактор патогенеза метаболических нарушений костей.
Современные фармакологические ландшафты для автора вопроса доминируют западной медициной, использующей такие агенты, как бисфосфонаты и биологические ингибиторы. Хотя эти вмешательства эффективно нацелены на конкретные узлы при ремоделировании костей, они часто связаны с ограничениями, включая плато и подход «с одной целью», который может не решать системную сложность заболевания2. Этот терапевтический разрыв подчёркивает острую потребность в стратегиях, которые могут комплексно модулировать сложные сигнальные сети, управляющие метаболизмом костей. В этом контексте традиционная китайская медицина (ТКМ) предлагает убедительную альтернативную парадигму. В отличие от редукционистского подхода синтетических препаратов, формулы ТКМ обладают многокомпонентной, многоцелевой плейотропией, которая позиционирует их как рациональные системные вмешательства для терапии OP следующего поколения. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что составы ТКМ модулируют несколько аутофагических хабов — наиболее заметно — PI3K/AKT/mTOR, AMPK/mTOR и PINK1/Parkin сигнальные пути — одновременно восстанавливая дифференциацию остеобластов и сдерживая гиперактивностьостеокластов 7.
Цель данного обзора — синтезировать передовые исследования, связывающие патологические механизмы ОП с дисфункцией аутофагии. Мы всесторонне изучаем проявления метаболического дисбаланса костей и изучаем, как специфические вмешательства ТКМ нацелены на сигнальные пути, связанные с аутофагией. Объясняя эти молекулярные механизмы, мы стремимся прояснить будущие направления исследований и заложить теоретическую основу для более комплексной, систематической стратегии профилактики и лечения остеопороза с помощью ТКМ.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Взаимосвязь между патогенезом остеопороза и аутофагией
Проявление дисбаланса костного метаболизма при остеопорозе: остеопороз (ОП) можно разделить на два основных типа в зависимости от его этиологических характеристик: первичный и вторичный. Первичный ОП связан с различными факторами, включая старение, генетический фон и влияние окружающей среды, тогда как вторичный ОП имеет более определённые причины, главным образом вызванные конкретными заболеваниями или использованием определённыхлекарств 7. В настоящее время в современной медицине широко признано, что механизм регуляции дисбаланса костного метаболизма является ключевым фактором, вызывающим ОП, который по сути связан с нарушением динамического баланса костного обмена веществ, приводящим к ряду патологическихизменений 8. С точки зрения метаболизма костей, баланс между формированием костей и резорбцией костей имеет решающее значение для поддержания здоровья скелета. У пациентов с ОП этот баланс нарушается, резорбция костей превышает формирование костей, что приводит к постепенному снижению костной массы и разрушению микроструктуры9. При нормальных физиологических условиях уровень маркеров образования костей и резорбции костей относительно стабилен, поддерживая динамическое равновесие. Однако в оригинальном вопросе уровни маркеров формирования костей, таких как щелочная фосфатаза (BALP) и проколлаген N-концевой пропептид типа I (PINP), снижаются, а уровни маркеров резорбции костей, таких как тартратно-устойчивая кислотная фосфатаза 5b (Tracp-5b) и коллаген C-концевой пептид типа I (CTX-1), увеличиваются. Эти изменения напрямую приводят к потере костной ткани и повреждениюструктуры 10. На клеточном уровне регуляторные Т-клетки (Treg) и Т-хелпер-17 клетки (Th17) играют центральную роль в регуляции метаболизма костей. По сравнению со здоровыми пациентами, у пациентов с OP доля Treg-клеток ниже и выше Th17-клеток, что нарушает баланс Treg/Th17. В частности, уровни цитокинов, секретируемых клетками Treg, таких как интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), снижаются, в то время как уровень цитокинов, выделяемых клетками Th17, таких как интерлейкин-17 (IL-17) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), увеличиваются. Эти изменения уровня цитокинов влияют на ось сигнализации OPG/RANKL/RANK, способствуя дифференцировке остеокластов и ингибируя секрецию остеобластов OPG, тем самым усугубляя тяжестьостеопороза 11,12.
Нормальная физиологическая роль аутофагии в метаболизме костей
Поддержание гомеостаза и функции костных клеток
Аутофагия играет фундаментальную роль в физиологических процессах костных клеток и имеет решающее значение для поддержания их гомеостаза. Во время формирования костей предшественники остеобластов испытывают снижение аутофагической активности примерно на 12 часов, что указывает на значительную роль аутофагии на ранних стадиях остеобластов. Аутофагосомы, накапливающиеся в недифференцированных мезенхимальных стволовых клетках, могут быстро разлагаться для получения энергии и метаболических предшественников дифференцировки клеток. Кроме того, аутофагия может защищать остеобласти от токсичного воздействия хлорида свинца и других вредных стимулов, тем самым поддерживая их нормальнуюфункцию 1,7.
Регуляция баланса между образованием костей и резорбцией
Аутофагия играет жизненно важную роль в регулировании баланса костного обмена веществ. Соответствующий уровень аутофагии может поддерживать выживаемость и функцию костных клеток, обеспечивая динамический баланс между формированием костей и резорбцией. Например, при условиях низкого уровня эстрогена аутофагия может защищать остеобласти, способствуя их пролиферации и дифференцировке, а ингибирование аутофагии вызывает апоптоз остеобластов, влияя на формированиекостей 13. В то же время аутофагия также участвует в регуляции образования и функции остеокластов, тем самым влияя на резорбцию костей. В остеокластах дефицит гена, связанного с аутофагией, BECN1, приводит к снижению дифференцировки остеокластов и резорбционной способности костей, что указывает на значительное влияние аутофагии на поддержание функций остеокластов и процесс резорбциикостей 14.
Участие в дифференцировке и созревании костных клеток
Аутофагия тесно связана с дифференциацией и созреванием костных клеток. На ранней стадии дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в остеобласты уровень аутофагии меняется, а экспрессия генов, связанных с аутофагией, координируется с процессом дифференцировки клеток. Аутофагия обеспечивает энергетическую и материальную основу для дифференцировки клетки, разрушая повреждённые белки и органеллы внутри клетки, способствуя дифференцировке и созреванию остеобластов. В то же время аутофагия участвует в регуляции дифференцировки и созревания предшественников остеокластов, влияя на их функцию и их количество участников. Как механизм клеточного стрессового ответа, аутофагия помогает костным клеткам справляться с различными стрессовыми состояниями, такими как окислительный стресс, гипоксия и дефицит питательных веществ. В условиях окислительного стресса аутофагия может очистить накопленные реактивные кислородные частицы (ROS) внутри клетки, снижая окисляющее повреждение и защищая целостность и функцию костных клеток. Например, в остеобластах, стимулируемых H₂O₂, активация аутофагии помогает очистить ROS, смягчить окисляющее повреждение и поддерживать выживаемость и активностьклетки 15. Кроме того, аутофагия также участвует в адаптивном ответе клеток при гипоксических условиях, помогая костным клеткам выживать в гипоксической среде за счёт регулирования энергетического обмена и стабильности внутриклеточной среды16.
Продвижение регенерации и восстановления костей
Аутофагия играет ключевую роль в процессе регенерации и восстановления костей. Во время заживления после перелома аутофагия участвует в регуляции образования и созревания мозолей, способствуя регенерации и восстановлению костной ткани. Исследования показали, что некоторые гормоны и факторы роста влияют на регенерацию и восстановление костей, регулируя аутофагию. Например, паратиреоидный гормон (ПТГ) может способствовать аутофагии в остеобластах и хондроцитах, что полезно для облегчения остеоартрита и восстановления костнойткани 17,18.
Поддержание баланса энергии и метаболизма костных клеток
Аутофагия обеспечивает костные клетки энергией и метаболическими продуктами, разрушая и перерабатывая вещества внутри клетки, поддерживая энергетический метаболический баланс клетки. В условиях дефицита питательных веществ или повышенного энергетического спроса аутофагия может расщеплять крупные молекулы клетки, такие как белки, липиды и гликоген, превращая их в энергетические и метаболические промежуточные продукты для удовлетворения энергетических потребностей клетки и обеспечения нормальной физиологической функциикостных клеток 19,20.
Аномальные изменения и ключевые механизмы аутофагии в патогенезе остеопороза снижают функцию аутофагии и дисбаланс метаболизма костей
При остеопорозе функция клеточной аутофагии аномально, в основном характеризуется снижением уровня аутофагии или аномальной экспрессией белков, связанных с аутофагией. Это снижение функции аутофагии нарушает баланс метаболизма костей, приводя к дисбалансу между формированием костей и резорбцией. Например, исследования показали, что уровень экспрессии белков, связанных с аутофагией, снижается в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга у пациентов с остеопорозом, что влияет на их способность дифференцироваться в остеобласти и, следовательно, снижает образованиекостей 21,22,23.
Механизмы, влияющие на остеобласти
Дефицит эстрогена является одним из значимых факторов, способствующих развитию остеопороза. Он значительно снижает уровень экспрессии белков, связанных с аутофагией, в остеобластах, таких как ATG5 и ATG7, тем самым ингибируя дифференцировку и минерализацию остеобластов и увеличивая апоптоз остеобластов. Кроме того, увеличение количества реактивных форм кислорода (ROS) является ключевым фактором, влияющим на аутофагию остеобластов при остеопорозе. В условиях окислительного стресса избыток ROS может повредить внутриклеточные белки и органеллы. Снижение функции аутофагии не удаляет эти повреждённые вещества вовремя, что ещё больше усугубляет окислительное повреждение остеобластов. В конечном итоге это приводит к апоптозу остеобластов и нарушению функций, затрагивая формированиекостей 24.
Механизмы, влияющие на остеокласты
При остеопорозе аутофагические аномалии также влияют на функцию остеокластов. С одной стороны, изменения в экспрессии белков, связанных с аутофагией, могут способствовать образованию и активации остеокластов. Например,Zhan 19 обнаружил, что снижение регуляции некоторых белков, связанных с аутофагией, увеличивает секрецию рецепторного активатора лиганда ядерного фактора κB (RANKL), ключевого фактора стимулирования дифференцировки и активации остеокластов, тем самым ускоряя резорбцию костей. С другой стороны, аутофагическая дисфункция может привести к дисфункции митохондрий и накоплению ROS у остеокластов, что дополнительно усиливает их способность к ресорбции костей и усугубляет потерю костной массы.
Связь с клеточным старением
Клеточное старение является одним из важных механизмов патогенеза остеопороза и тесно связано с снижением функции аутофагии. В стареющих мезенхимальных стволовых клетках костного мозга снижение уровня аутофагии приводит к накоплению повреждённых митохондрий и белков, запуская секреторный фенотип, ассоциированный с старением (SASP). Это приводит к секреции большого количества воспалительных факторов и матриксных металлопротеиназ, которые не только подавляют дифференциацию и функцию остеобластов, но и способствуют активации остеокластов и резорбции костей, ускоряя прогрессированиеостеопороза 25,26.
Ассоциация с воспалительным ответом Остеопороз часто сопровождается хроническим низкостепенным воспалительным состоянием, а также существует сложное взаимодействие между воспалительными реакциями и аутофагией. Воспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, могут влиять на инициацию и регуляцию аутофагии через различные сигнальные пути. Напротив, дисфункция аутофагии также может регулировать выработку и высвобождение воспалительных цитокинов. При остеопорозе повышенное выделение воспалительных цитокинов дополнительно подавляет аутофагию и функцию остеобластов, одновременно способствуя формированию и активации остеокластов, усугубляя дисбаланс костногометаболизма 27,28.
Интервенции традиционной китайской медицины (ТКМ) в патологических путях, связанных с аутофагией, для лечения остеопороза
Путь сигнализации PI3K/AKT/mTOR
PI3K может фосфорилировать липиды на клеточной мембране для образования фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат (PIP3). AKT, как эффекторная молекула ниже по потоку, подвергается конформационным изменениям и активируется при обнаружении сигналов PIP3. Активированный AKT дополнительно фосфорилирует mTOR ниже по потоку, который, будучи ключевым регулятором роста и обмена веществ клеток, способствует синтезу белков, связанных с клеточным циклом, таких как циклин D1, стимулируя переход клеточного цикла с фазы G1 в S и ускоряя пролиферациюостеобластов 29,30. Кроме того, mTOR способствует фосфорилированию ключевых факторов синтеза белка, таких как 4E-BP1 и S6K1, усиливая синтез белков и обеспечивая материальную основу для дифференцировки остеобластов, в конечном итоге усиливая функцию остеобластов и способствуя формированию костной ткани. Например, Ми и соавт. обнаружили, что формула, тонизирующая почки и активирующую кровь, активирует этот путь, повышая экспрессию белков PI3K, p-AKT и mTOR, значительно способствуя экспрессии генов и белков, связанных с образованием костей, и ускоряя восстановление дефектовкости 31,32.
Активация AKT может подавлять экспрессию белков, связанных с апоптозом, таких как Bax. Бакс, проапоптотический белок на внешней мембране митохондрий, может вызывать изменения проницаемости митохондрий при повышении экспрессии, высвобождая цитохром c и активируя семейство каспазных ферментов, тем самым индуцируя клеточныйапоптоз 33,34. Активация АКТ снижает экспрессию Бакса, предотвращая этот процесс. Тем временем AKT увеличивает экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2, который может конкурировать с Bax за связывание пор на внешней мембране митохондрий, предотвращая выброс цитохрома c и тем самым снижая апоптоз остеобластов и поддерживая костнуюмассу 34. mTOR является ключевым отрицательным регулятором аутофагии. В условиях, богатых питательными веществами, mTOR высокоактивен и может связываться с белком ULK1, связанным с аутофагией и подавляя активность, предотвращаяаутофагию 35,36. Однако при стрессовых состояниях, таких как дефицит питательных веществ или гипоксия, активность mTOR подавляется, активируется ULK1 и начинается аутофагия. Аутофагия может очищать повреждённые митохондрии и белки внутри клетки, поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Умеренная аутофагия помогает остеобластам справляться с неблагоприятными состояниями, такими как недостаток питательных веществ или окислительный стресс, тем самым защищая костнуюткань 37,38,39. Niu 40 обнаружил, что формула, согревающая почки и обезболивающая, может модулировать сигнальный путь AMPK/mTOR, повышать уровень аутофагии, улучшать микроструктуру костей и способствовать восстановлению и регенерации костной ткани.
Путь сигнализации AMPK/mTOR
AMPK, высококонсервативная протеинкиназа Ser/Thr, чрезвычайно чувствительна к изменениям энергетического состояния клеток. Когда клетки сталкиваются с энергетическим дефицитом, соотношение АМФ/АТФ увеличивается, что приводит к активации АМПК. Активированный AMPK напрямую инициирует аутофагию, фосфорилируя белки, связанные с аутофагией, такие как ULK1, обеспечивая критическую поддержку для удаления повреждённых компонентов и поддержания клеточногогомеостаза 41,42. Кроме того, AMPK косвенно усиливает аутофагию, подавляя активность mTOR. Во время аутофагии избыток гликогена, жира и белков в клетке упорядоченно разлагается для обеспечения энергии и питательных веществ для клеточной функции, что позволяет клеткам сохранять базовые физиологические функции в неблагоприятныхусловиях 43,44.
В области лечения остеопороза активация сигнального пути AMPK/mTOR демонстрирует большой потенциал. С одной стороны, AMPK может точно регулировать энергетический обмен, обеспечивая сильный импульс для пролиферации и дифференцировки остеобластов и способствуя формированию новых костей. С другой стороны, он умело регулирует экспрессию остеопонтина — ключевого белка в метаболизме костей, ускоряя образование минерализационных узлов и способствуя увеличению плотности костей и оптимизации метаболизмакостей 45,46. Например, исследованиеВэй 47показало, что капсулы Zanggu Zhitong улучшают плотность костей и метаболизм костей, модулируя сигнальный путь AMPK/mTOR, что может быть связано с активацией AMPK и последующей регуляцией нижних сигнальных путей.
Кроме того, активация AMPK также очень эффективна в борьбе с окислительным стрессом. Он может тонко регулировать клеточный редокс-состояние и значительно способствовать экспрессии антиоксидантных ферментов, таких как SOD и CAT, тем самым снижая образование ROS в источнике. ROS, как «разрушительные молекулы» внутри клеток, может вызывать серьёзные повреждения биологических макромолекул, таких как ДНК, белки и липиды при неконтролируемости, тем самым нарушая нормальные физиологические функции клеток. Точно ингибируя генерацию ROS, активация AMPK формирует прочную антиоксидантную защиту остеоцитов, эффективно снижая повреждения от окислительного стресса и поддерживая здоровье и жизнеспособность костной ткани. По сравнению с другими традиционными методами лечения, активация сигнального пути AMPK/mTOR не только регулирует энергетический обмен и способствует формированию костей, но и усиливает антиоксидантную стрессоустойчивость. Этот многоцелевый и комплексный механизм действия делает его уникальным в лечении остеопороза, предоставляя более перспективную новую стратегию клинического лечения.
Сигнальный путь PINK1/Parkin
В физиологических условиях PINK1, белок наружной мембраны митохондрии, обычно транслируется в митохондрии и разрушается транслоказой внутренней митохондриальной мембраны. Однако при нарушении функции митохондрий и снижении потенциала мембраны PINK1 не может проникнуть внутрь мембраны и накапливается на внешней мембране. В этот момент PINK1 фосфорилирует Паркин, способствуя его перемещению из цитзоля на поверхность митохондрии. Как убиквитин лигаза E3, Паркин участвует в убиквитинации митохондрий, что позволяет их распознавать и разрушаться аутофагосомами, тем самым очищая повреждённые митохондрии и поддерживая нормальную функцию митохондрий внутриклетки 48,49,50.
Способствуя развитию митофагии, сигнальный путь PINK1/Parkin может снижать выработку реактивных форм кислорода (ROS) из повреждённых митохондрий внутри клетки. ROS не только повреждает внутриклеточные биомакромолекулы, но и вызывает апоптоз. Таким образом, активация сигнального пути PINK1/Parkin может снизить уровень окислительного стресса, защитить остеоциты от окислительного повреждения и поддерживать жизнеспособность и функциюклеток 51,52.
В лечении остеопороза модуляция сигнального пути PINK1/Parkin помогает восстановить баланс метаболизма костей. С одной стороны, очищая повреждённые митохондрии, оно поддерживает здоровье остеобластов и повышает их способность к формированию костей. С другой стороны, снижение выработки ROS может подавлять активность остеокластов и снижать резорбцию костей. Xian и др. 53сообщили, что Цзо Гуй Вань и Ю Гуй Вань регулируют сигнальный путь PINK1/Parkin, влияют на уровень митофагии и, соответственно, регулируют метаболизм костей, увеличивают плотность костей, снижают уровень остеокальцина в сыворотке и эффективно улучшают симптомы постменопаузального остеопороза. По сравнению с традиционными методами лечения, эта стратегия, основанная на регуляции сигнальных путей, больше сосредоточена на восстановлении баланса костного метаболизма на клеточном уровне и обладает уникальными преимуществами.
В итоге, сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR в основном усиливает формирование костей и снижает резорбцию костей в лечении остеопороза, способствуя пролиферации и дифференцировке остеобластов, ингибируя апоптоз остеобластов и регулируя функцию аутофагии. Активация этого пути может эффективно улучшить функцию остеобластов и поддерживать костную массу. Сигнальный путь AMPK/mTOR регулирует аутофагию, фиксируя изменения энергетического состояния клеток, тем самым усиливая метаболизм костей и оказывая эффект антиоксидантного стресса для защиты остеоцитов от повреждений. В отличие от этого, сигнальный путь PINK1/Parkin больше ориентирован на очищение повреждённых митохондрий с помощью митофагии, снижение окислительного стресса и поддержание здоровья и нормальной функции остеоцитов для регулирования баланса костного обмена, предоставляя новые цели и механизмы лечения остеопороза.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
В заключение, аутофагия играет ключевую роль в патогенезе и прогрессировании остеопороза. Дисрегуляция аутофагии неизбежно нарушает баланс метаболизма костей, негативно влияя на функцию и количество остеобластов и остеокластов (см. рисунок 1), что в конечном итоге приводит к серьёзным последствиям, таким как потеря костной ткани и повреждения структуры.
В резком контрасте с одноцелевым вмешательством традиционной ...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих финансовых интересов или личных отношений, которые могли бы повлиять на работу, описанную в этой статье.
Научно-исследовательский проект Сычуаньского провинциального управления традиционной китайской медицины (гранты No 2024MS276,25ZDIZX017,2024Ms152);
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.