Исследовательская статья
* These authors contributed equally
Этот протокол подробно описывает извлечение клинических данных отделения интенсивной терапии из базы данных MIMIC-IV и поэтапное применение анализа выживаемости и интерпретируемых моделей машинного обучения для оценки альбумина в сыворотке как предиктора 28-дневной смертности у пациентов с раком лёгких.
Сывороточный альбумин отражает питательный статус, системное воспаление и нагрузку на болезни. Однако его прогностическое значение для тяжело больных пациентов с раком лёгких остаётся неясным. Целью данного исследования было изучение связи между сывороточным альбумином и 28-дневной всеобщей смертностью у пациентов с раком лёгких, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ICU), а также оценить его прогностическую ценность в моделях машинного обучения (ML). Это ретроспективное когортное исследование включало 1 274 взрослых пациента реанимации с раком лёгких из базы данных Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV). Многомерные модели пропорциональных рисков Кокса оценивали связь между сывороточным альбумином и 28-дневной смертностью. Дополнительные анализы включали ограниченные кубические сплайны, кривые выживаемости Каплана–Майера и анализ подгрупп. Классификаторы ML были разработаны с использованием оператора наименьшей абсолютной усадки и отбора (LASSO) и Боруты для выбора признаков. Оптимальной моделлю была выбрана логистическая регрессия, для интерпретации использовались значения SHapley Additive Explanations (SHAP). Среди 1 274 пациентов уровень смертности за 28 дней составил 26,9%. Низкий уровень альбумина в сыворотке независимо связан с более высокой смертностью за 28 дней. Коэффициент риска при каждом увеличении альбумина в сыворотке на 1 г/дл составлял 0,729 (95% ДИ, 0,597–0,891; p = 0,002). Была обнаружена обратная ассоциация между квартилями альбумина в сыворотке (p для тренда <0,001), а анализ Каплана–Мейера показал более низкую смертность среди пациентов с альбумином ≥2,9 г/дл (лог-ранг p < 0,0001). Модель логистической регрессии достигла AUC 0,767 в когорте валидации, что указывает на хорошую дискриминацию и калибровку. Анализ SHAP выявил сывороточный альбумин как ключевой предиктор 28-дневной смертности. Низкий уровень альбумина в сыворотке независимо ассоциировался с повышением краткосрочной смертности у пациентов с раком лёгких, находящихся в отделениях интенсивной терапии. Сывороточный альбумин может служить практическим биомаркером ранней стратификации рисков в этой популяции. ML-модели, использующие альбумин, демонстрировали высокие предсказательные показатели и интерпретируемость.
Рак лёгких продолжает занимать одно из самых распространённых и смертоносных форм злокачественных заболеваний в мире. Как сообщает Глобальная онкологическая обсерватория (GLOBOCAN 2020), рак лёгких составляет около 11,4% всех новых выявленных случаев рака и остаётся основной причиной смертей, связанных с раком, внося вклад примерно в 18% смертей от рака вмире 1. Хотя достигнут значительный прогресс в ранних диагностических методах, химиотерапевтических схемах и целенаправленных методах лечения, общий 5-летний уровень выживаемости при раке лёгких остаётся ниже 20%, главным образом из-за поздней стадии проявления и высокоагрессивнойприроды 2.
Значительное число пациентов с диагнозом рак лёгких нуждается в госпитализации в отделение интенсивной терапии (ICU) на протяжении всего развития болезни, чаще всего из-за осложнений, таких как острая респираторная недостаточность, тяжёлые инфекции или кровоизлияния, которые могут возникнуть как в результате прогрессирования рака, так и побочных эффектов, связанных с лечением. Среди этой группы пациентов госпитализация в отделения интенсивной терапии тесно связана с плохими краткосрочными прогнозами: зарегистрированная смертность за 28 дней варьируется от 30% до 60%, что значительно превышает показатели наблюдаемых в более широкой популяции отделенийинтенсивной терапии 3. В предыдущих когортах пациентов с раком лёгких в отделениях интенсивной терапии сопутствующие заболевания были очень распространены, при этом гипертония и диабет регистрировались примерно у 46,1% и 37,9% пациентов соответственно. Кроме того, почти половина этих пациентов имеют среднюю и тяжёлую начальную функциональную инвалидность (45,6%), что может усложнять управление реанимацией и способствовать неблагоприятным краткосрочнымпоследствиям 4. Уход за тяжело больными пациентами с раком лёгких в отделении интенсивной терапии представляет собой значительные терапевтические сложности. Клиническое принятие решений для таких пациентов часто требует сложных оценок, связанных с началом искусственной вентиляции, введением вазопрессоров и применением антибиотиков широкого спектра действия, всё это необходимо учитывать в контексте основного рака, который обычно обладает ограниченным потенциалом для обратительной стадии. В основе их повышенной уязвимости к ранней смертности лежит несколько факторов, таких как обширное прогрессирование опухоли, устойчивые системные воспалительные реакции, нарушенная функция органов и дефицитпитательных веществ 5. Гипоальбуминемия часто определяется как один из ключевых клинических факторов, связанных с ранней смертностью в этой группе пациентов. Сывороточный альбумин служит индикатором, отражающим как хроническое недоедание, вызванное раковой кахексией, так и острые системные воспалительные реакции во время критического заболевания, потенциально предоставляя важную прогностическуюинформацию 6. Хотя сывороточный альбумин регулярно измеряется в клинической практике, его прогностическая ценность не была полностью изучена у пациентов с раком лёгких, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, и в значительной степени отсутствует в современных инструментах прогнозирования рисков7. Учитывая повышенную краткосрочную смертность и сложность ведения в этом клиническом контексте, существует острая необходимость в легко доступных и практичных биомаркерах для ранней оценки риска и принятия решений по лечению. На этом фоне сывороточный альбумин заслуживает дополнительных исследований для уточнения его прогностической значимости у тяжело больных людей с ракомлёгких 8,9,10.
Из-за сложных и взаимосвязанных характеристик факторов риска, связанных с раком, традиционные статистические подходы часто сталкиваются с трудностями при эффективном моделировании внутренних нелинейных ассоциаций, встроенных в высокоразмерные клинические наборы данных. Появление методологий машинного обучения (ML) открыло новые возможности для улучшения прогнозирования риска рака. Методы, включая случайный лес (RF), усиление экстремального градиентного усиления (XGBoost) и машину поддержки векторов (SVM), получили широкое применение в биомедицинских исследованиях, демонстрируя сильные возможности в управлении сложными закономерностями данных и обеспечивая превосходную точностьпрогнозирования 11,12. Тем не менее, непрозрачные или «чёрные ящики» характеристики таких моделей ограничивают их интерпретацию и мешают интеграции в клинические условия. Чтобы преодолеть этот недостаток, был введён метод SHapley Additive Explanations (SHAP), основанный на теории игр, как мощный инструмент для повышения прозрачностимоделей 13. Вычисляя значения Шепли для каждой особенности, SHAP эффективно количественно оценивает влияние конкретных переменных на выходы модели, тем самым повышая как интерпретируемость, так инадёжность 14. Этот подход привёл к всё большему распространению в биомедицинских исследованиях как средство повышения клинической применимости моделей на основе машинного обучения.
Учитывая эти факторы, исследование было разработано для детального изучения прогностической значимости сывороточного альбумина у критически больных лиц, диагностированных раком лёгких, используя клиническую информацию, полученную из базы данных Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV). Для достижения этой цели мы использовали как традиционный статистический анализ, так и методы машинного обучения. Насколько нам известно, немногие исследования рассматривали сывороточный альбумин как независимый прогностический фактор и клинически интерпретируемый фактор в моделях машинного обучения, особенно у пациентов с раком лёгких в отделенияхинтенсивной терапии 15. Большинство существующих исследований сосредоточены либо на общих популяциях отделений интенсивной терапии, либо на онкологических когортах без отделения интенсивной терапии, тогда как прогностические модели на основе машинного обучения у пациентов с критически больными рак в значительной степени акцентировали внимание на предиктивных результатах без явной оценки клинического вклада отдельныхбиомаркеров 16.
В этом контексте данное исследование интегрирует традиционный анализ выживаемости с методами машинного обучения и интерпретацией на основе SHAP для прояснения связи между сывороточным альбумином и 28-дневной общей смертностью по причинам, а также для количественной оценки его относительной важности в рамках интерпретируемой системы прогнозирования, адаптированной к этой группе высокого риска. Изначально применялись многомерные модели пропорциональных рисков Кокса для оценки независимой связи между уровнем альбумина в сыворотке и общей смертностью за 28 дней с корректировками для соответствующих факторов. Одновременно с использованием алгоритмов машинного обучения были построены предиктивные модели для выявления основных прогностических детерминантов и изучения специфического вклада сывороточного альбумина в общую прогностическую способность. Особое внимание уделялось улучшению интерпретации моделей с помощью SHAP, позволяющего количественно оценивать относительное влияние сывороточного альбумина по сравнению с другими клиническими признаками. Объединяя сывороточный альбумин вместе с рутинно собираемыми клиническими показателями, это исследование направлено на создание надёжного и интерпретируемого инструмента стратификации рисков для улучшения раннего клинического принятия решений и обеспечения индивидуального ухода для этой группы высокого риска.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Доступ к базам данных и программная среда
Получите авторизованный доступ к базе данных Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV, v3.1) после прохождения необходимого обучения по этическому использованию данных (Certification ID: 69002811). Согласно Мерам по этическому обзору наук о жизни и медицинских исследований с участием людей (18 февраля 2023 года, Китай), статья 32 предусматривает, что исследования с использованием легально полученных публичных данных, данных, созданных без вмешательства в общественное поведение или анонимизированной информации, освобождаются от этической проверки. В соответствии с этическими положениями, это исследование было освобождено от институционального этического одобрения. Протокол использования данных и этические нормы строго соблюдались, а исследование проводилось исключительно в научных целях. Настройте среду базы данных с помощью PostgreSQL (v17.1.11). Используйте Navicat Premium (v17) в качестве интерфейса управления базами данных и запросов для запуска SQL-запросов и экспорта извлеченных наборов данных для анализа.
Отбор пациентов
Идентифицировать пациентов с раком лёгких в MIMIC-IV с помощью кодов Международной классификации заболеваний, Девятая и Десятая редакции (ICD-9 и ICD-10)17. Применяйте следующие критерии исключения последовательно: возраст <18 лет или >90 лет; Отсутствие измерений альбумина в сыворотке в течение первых 24 часов после поступления в отделение интенсивной терапии; Многократные госпитализации в отделения интенсивной терапии или больницы; Продолжительность пребывания в реанимации <24 часа.
Переменная экстракция
Извлечь переменные из MIMIC-IV (v3.1) с помощью PostgreSQL (v17.1.11) через Navicat Premium (v17), включая: демографию, жизненно важные показатели, лабораторные анализы, сопутствующие заболевания, терапевтические вмешательства, показатели тяжести и исходы. Демография: возраст, пол. Жизненно важные показатели в течение первых 24 часов после госпитализации в реанимацию: частота сердечных сокращений (HR), частота дыхания (RR), насыщение кислородом (SpO₂) и температура. Лабораторные показатели в течение первых 24 часов: сывороточный альбумин, глюкоза, креатинин, азот мочевины, общий билирубин, гемоглобин, количество эритроцитов (эритроцитов), количество лейкоцитов (WBC), количество тромбоцитов, ширина распределения эритроцитов (RDW), аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), протромбиновое время (PT), кальций, калий, натрий, хлорид. Сопутствующие заболевания по диагностическим записям: гипертония, печёночный цирроз, хроническая болезнь почек, сахарный диабет, хронический бронхит, застойная сердечная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ). Показатели тяжести при поступлении в отделение интенсивной терапии: оценка последовательной органной недостаточности (SOFA), упрощённый балл острой физиологии II (SAPS II), ИНДЕКС СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧАРЛСОНА, острая физиология и хроническая оценка здоровья II (APACHE II). Терапевтические вмешательства: системные кортикостероиды, антибиотики, вазопрессоры. Фактор образа жизни: история курения. Для всех лабораторных переменных и оценок тяжести в течение первых 24 часов, если доступно несколько измерений, вычислите среднее значение запервый день и используйте это значение для анализа. Исключить переменные с отсутствующими данными более чем на 20%. Для переменных с отсутству ≤20%, выполняйте импутацию с помощью алгоритма missForest — случайного метода машинного обучения на основе леса для обработки смешанных клинических данных. Доля отсутствующих данных по ключевым переменным приведена в дополнительной таблице 1.
Определение результата
Определите основной исход как смертность от всех причин в течение 28 дней после госпитализации в реанимацию. Определить статус смертности с помощью записей о смерти, доступных в базе данных MIMIC-IV. Классифицировать пациентов как выживших или не выживших на основе 28-дневной смертности.
Статистический анализ
Оценить распределение непрерывных переменных с помощью теста Шапиро–Вилка. Сравните нормально распределённые переменные с помощью t-теста Стьюдента и ненормально распределенные переменные с помощью теста ранговой суммы Уилкоксона. Сравните категориальные переменные с помощью теста хи-квадрата. Выполнить регрессию оператора наименьшей абсолютной усадки и отбора (LASSO) с 10-кратной перекрёстной валидацией для выбора кандидатных переменных и снижения мультиколлинеарности. Постройте многомерные модели пропорциональных рисков Кокса для оценки независимой связи между сывороточным альбумином и смертностью за 28 дней. Сывороточный альбумин был введён как непрерывная, так и категориальная переменная, а ковариаты, выбранные с помощью регрессии LASSO, были включены для корректировки. Были оценены коэффициенты риска (HR) и 95% доверительные интервалы (CI). Изучите нелинейные ассоциации с помощью анализа ограниченного кубического сплайна (RCS). Узлы размещались на заранее заданных процентилях распределения альбумина, а нелинейность оценивалась с помощью теста сплайн-терминов. Сгенерируйте кривые выживаемости Каплана–Мейера и сравните распределения выживаемости с помощью логарифмического теста.
Разработка и валидация моделей машинного обучения
Случайным образом разделите набор данных на уровне пациентов на обучающий набор (70%), валидационный набор (15%) и независимый набор тестов (15%). Выполнять выбор признаков с помощью обучающего набора только путём идентификации пересечения переменных, выбранных регрессией LASSO, и алгоритмом Боруты, обеспечивая сохранение только стабильных и релевантных предикторов. Обучить восемь классификаторов машинного обучения на обучающем наборе, включая логистическую регрессию, случайный лес, дерево решений, машину опорного вектора, XGBoost, LightGBM, наивного Байеса дополнения и классификатор векторов поддержки. Производительность модели сначала оценивалась в валидационном наборе, а затем подтверждена в независимом тестовом наборе с использованием AUC-ROC, AUC-PR, точности, чувствительности, специфичности, калибровочных кривых, анализа кривой принятия решений и кривых обучения.
Интерпретация модели и конечная точка
Определить наиболее эффективную модель машинного обучения на основе показателей эффективности валидации. Применяйте SHapley Additive Explanations (SHAP) для количественной оценки вклада каждой особенности в прогнозирование смертности. Генерируйте сводные графики SHAP и графики зависимостей для визуализации относительной важности и направленности сывороточного альбумина и других предикторов. Завершите анализ, интегрируя статистические и машинные результаты для создания интерпретируемой структуры стратификации рисков.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Исходные характеристики
Всего было выявлено и извлечено из базы данных MIMIC-IV 1 274 пациента с раком лёгких (рисунок 1). Медианный возраст когорты составлял 69 лет (IQR: 61–77), и 51,18% были мужчинами. В общей сложности 343 пациента (26,92%) умерли в течение 28 дней после госпитализации в отделение интенсивной терапии. Исходные характеристики, стратификационные по состоянию выживаемости за 28 дней, представлены в Таблице 1
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
В этом исследовании мы изучали связь между уровнем альбумина в сыворотке и 28-дневной общей смертностью у пациентов с раком лёгких в отделениях интенсивной терапии, используя данные базы данных MIMIC-IV. Низкий уровень альбумина в сыворотке независимо связан с повышенным риском 28-дневной смертности, даже после корректировки для широкого спектра клинических ковариатов. Эта связь оставалась неизменной в различных аналитических подходах, включая модели пропорциональных опасностей Кокса и м...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторы не заявляют о конкурирующих интересах.
Мы искренне ценим значительный вклад всех авторов в это исследование; Их бесценные усилия сыграли решающую роль в его успехе. Это исследование было профинансировано Национальным фондом естественных наук Китая (82174415, 82405441), проектом инноваций в науке и технологиях Китайской академии традиционной китайской медицины (CI2021A01818, C12021A03307, C12021A05054) и проектом высокого уровня по строительству больницы традиционной китайской медицины больницы Ванцзин, Клиническим исследовательским проектом Китайской академии китайских медицинских наук на основе клинических доказательств по традиционной китайской медицине (WJYY-XZKT-2023-25).
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) База данных | Массачусетский технологический институт | http: //mimic.physionet.org/ | |
| Navicat Premium (v17) | PremiumSoft CyberTech Ltd. | ||
| PostgreSQL (v17.1.11) | PostgreSQL Global Development Group | ||
| Python (v3.10) | Python Software Foundation | ||
| R Statistical Software (v4.2.3) | R Foundation for Statistical Computing | ||
| SHapley Additive exPlanations (SHAP) | Программное обеспечение с открытым исходным кодом |
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE
Запросить разрешение