Оценка недоедания у пациентов с болезнью Крона: новая модель прогнозирования рисков с динамическим оптимизационным потенциалом и валидацией эффективности

Краткое содержание

В этом исследовании была создана и подтверждена новая модель прогнозирования риска недоедания для пациентов с болезнью Крона с использованием мета-анализа, многопеременной логистической регрессии и машинного обучения. Модель продемонстрировала хорошую прогностическую эффективность и клиническую полезность для формирования персонализированных пищевых вмешательств.

Аннотация

Целью данного исследования было построить и подтвердить модель прогнозирования риска недоедания, объединяющую многомерную логистическую регрессию и машинное обучение для пациентов с болезнью Крона (КД), с целью повышения точности выявления риска недоедания через интеграцию воспалительных маркеров и характеристик заболевания. Для систематического поиска были проведены PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase и Китайская национальная инфраструктура знаний (CNKI) для выявления факторов риска, связанных с недоеданием у пациентов с CD. В метаанализ были включены высококачественные исследования с использованием критериев Глобальной инициативы лидерства по недоеданию (GLIM) 2019 года, критериев Европейского общества клинического питания и метаболизма (ESPEN) 2015 года или критериев универсального скрининга недоедания (MUST), тогда как группа исследований применяла исключительно критерии ESPEN 2015 для обеспечения согласованного определения результатов. Модель прогнозирования была разработана на основе данных 800 пациентов с CD из Inflammatory Bowel Diseases Cohort Database (IBDCD) и проверена с помощью bootstrap resampleling и независимой неперекрывающейся подгруппы из 280 пациентов из одной базы данных. Производительность модели оценивалась с использованием площади под кривой рабочей характеристики приёмника (AUC), теста Хосмера–Лемешоу и балла Бриера. Существенных базовых различий между когортой обучения и валидации не наблюдалось. Модель достигла AUC 0,987 в обучающей когорте и 0,967 в валидационной когорте, что продемонстрировало хорошую различительность и калибровку. Анализ кривой принятия решения дополнительно продемонстрировал клинически значимые чистые выгоды при соответствующих пороговых вероятностях. Эта модель эффективно выявляет риск недоедания у пациентов с ЦД и может поддерживать персонализированное питание, оптимизировать клинические решения, а также улучшать результаты и качество жизни пациентов. Для дальнейшей проверки обобщаемости модели и оценки интеграции социально-экономических факторов с целью дальнейшей оптимизации необходимы будущие многоцентровые исследования.

Введение

Болезнь Крона (КД) — хроническое, прогрессирующее воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) с многофакторной этиологией, и его глобальное бремя значительно возросло в последние^{годы 1}. Эпидемиологические исследования показывают, что хотя CD остаётся более распространённым в западных странах, заболеваемость и распространённость CD среди азиатских популяций, особенно в Китае, заметно выросли за последние три^{десятилетия 1}.

Недоедание является одним из самых распространённых и клинически значимых осложнений у пациентов с ЦД.^2 Примерно от трети до половины пациентов с ДП испытывают умеренное и тяжёлое^{недоедание 2}. Недоедание связано с длительной госпитализацией, увеличением хирургических потребностей, повышением частоты послеоперационных осложнений, ускоренным кишечным фиброзом, увеличением зависимости от глюкокортикоидов, снижением терапевтического ответа и снижением качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL)^3,4. Кроме того, недоедание способствует иммунной дисфункции, усугубляя воспаление кишечника и создавая порочный круг, накладывающий значительные социально-экономические и медицинские^{нагрузки 3,4}.

В настоящее время в клинической практике используются несколько инструментов оценки питания; однако их применимость к пациентам с ЦД остаётся^{ограниченной 5}. Пациент-генерируемая субъективная глобальная оценка (PG-SGA), хотя и рекомендована для скрининга питания у пациентов с хроническими заболеваниями, сильно опирается на субъективное клиническое суждение и демонстрирует ограниченную согласованность среди клиницистов при применении к популяциям с^{ЦД 6}. Кроме того, PG-SGA не обладает специфичностью к мальабсорбции кишечника. Тест Nutrition Risk Screening 2002 (NRS 2002), включающий пороги, основанные на индексе массы тела (ИМТ), показал относительно низкую чувствительность у азиатских популяций и может способствовать^{недодиагностике 7}. Аналогично, Мини-оценка питания — краткая форма (MNA-SF), изначально разработанная для пожилых групп, демонстрирует относительно высокие показатели ложноположительных результатов у молодых взрослых с ЦД.

Важно, что большинство доступных на данный момент инструментов оценки питания основаны на статических системах оценки и не отражают должным образом динамические колебания питательного статуса, связанные с активностью заболевания в^8-м цикле цикла. Поскольку CD характеризуется чередующимися периодами ремиссии и рецидива, уровень питания может ухудшаться или улучшаться со временем параллельно с воспалительной^{активностью 9}. Традиционные методы оценки не способны выполнять динамическую стратификацию риска и поэтому могут не выявить раннее субклиническое ухудшение питательного статуса. Кроме того, многие существующие инструменты не включают специфические биомаркеры или воспалительные индикаторы, такие как C-реактивный белок (CRP), сывороточный альбумин и кал кальпротектин, что ограничивает их точность прогнозирования в сложных^{клинических условиях 10}.

Недавние достижения в области искусственного интеллекта и машинного обучения (ML) открыли новые возможности для улучшения оценки пищевых рисков при хронических воспалительных^{заболеваниях 11}. По сравнению с традиционными регрессионными подходами, алгоритмы машинного обучения могут выявлять нелинейные ассоциации и сложные взаимодействия между переменными, что делает их особенно подходящими для разнородных клинических наборов данных с многомерными предикторами. Новые данные свидетельствуют о том, что модели прогнозирования питательных рисков на основе ML могут превосходить традиционные статистические методы при прогнозировании ухудшения питательных веществ у пациентов с^{ВЗК 12}. Помимо улучшения предиктивной эффективности, ML-подходы могут снижать мультиколлинеарность с помощью регуляризационных методов и оптимизировать выбор предикторов для повышения интерпретации и обобщённости^{моделей 13,14}.

Растущая доступность крупномасштабных публичных баз данных ещё больше укрепила исследования, связанные с питанием, в области CD. Международные базы данных, включая IBD Biobank, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) и UK Biobank, содержат обширные лонгитюдные клинические данные, охватывающие показатели питания, воспалительные биомаркеры, геномную информацию и характеристики образа^жизни 15,16,17. Интеграция этих многомерных наборов данных позволяет проводить проверку между популяциями и повышает внешнюю применимость предиктивных моделей. Метаанализы показали, что модели прогнозирования, разработанные на основе многоцентровых интегрированных наборов данных, обладают большей стабильностью и воспроизводимостью, чем модели, полученные из одноцентровых когорт.

В этом исследовании выдвинула гипотезу, что интеграция многомерных предиктивных переменных, включая воспалительные маркеры, характеристики заболевания, а также демографические и социально-экономические факторы, в сочетании с многомерной логистической регрессией и алгоритмами машинного обучения, повысит точность и эффективность прогнозирования риска недоедания у пациентов с ЦД. Полученная модель прогноза может способствовать персонализированному питательному вмешательству, оптимизировать клинические решения и улучшать результаты и качество жизни пациентов.

Протокол

Все пациенты, чьи данные были внесены в Когортную базу данных воспалительных заболеваний кишечника (IBDCD), предоставили письменное информированное согласие на использование деидентифицированных клинических данных для исследовательских целей на момент регистрации базы данных. Та же этическая система одобрения и согласия применяется ко всем данным, извлечённым из базы данных, включая когорты разработки и валидации. В этом исследовании не использовалась идентифицируемая информация о пациентах, и все данные были деидентифицированы и зашифрованы для хранения. Поскольку это исследование включало ретроспективный анализ деидентифицированных данных из устоявшейся базы данных, комитет по этике отменил требование дополнительного согласия пациентов для данного конкретного анализа. Исследовательские инструменты, используемые в протоколе, перечислены в Таблице материалов.

1. Скрининг влияющих факторов в мета-анализе

1. Стратегия поиска в литературе
   Систематическая стратегия поиска была проведена в PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase и Китайской национальной инфраструктуре знаний (CNKI). Стратегия поиска на английском языке была определена следующим образом:
   
   ("Болезнь Крона"[сетка] ИЛИ "CD"[tiab] ИЛИ "Крона*"[tiab]) И ("Недоедание"[Mesh] ИЛИ "Питательный статус"[Mesh] ИЛИ "Пищевой риск"[tiab]) И ("Факторы риска"[Mesh] ИЛИ "Predict*"[tiab]")
   
   Период поиска охватывал момент создания базы данных до 31 марта 2025 года. Кроме того, был проведен ручной отбор списков литературы из включённых исследований для выявления потенциально пропущенных статей. Эта стратегия позволила провести всесторонний обзор литературы по рискам и предиктивным факторам, связанным с недоеданием, у пациентов с болезнью Крона (КД), с чётко определёнными базами данных, поисковыми терминами, временными рамками и дополнительными ручными процедурами поиска для обеспечения полноты коллекции литературы.
2. Критерии включения и исключения
   Критерии включения требовали, чтобы в группах исследований были взрослые пациенты в возрасте ≥18 лет), диагностированные болезнью Крона, согласно Консенсусу 2018 года по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника. Учитывая клиническую значимость недоедания при КД, акцент был сделан на исследованиях, определяющих недоедание с использованием критериев Европейского общества клинического питания и метаболизма (ESPEN) 2015 года, критериев Global Leadership Initiative on Malnutrition (GLIM) 2019 года или балла ≥2 по универсальному инструменту скрининга недоедания (MUST). Сохранялось чёткое различие между диагностическими критериями, определёнными литературой, и исключительным применением критериев ESPEN 2015 для определения результатов в рамках когорты исследования.
   
   Подходящие проекты исследований включали когортные, случайно-контрольные, поперечные и смешанные методы, чтобы обеспечить комплексную оценку факторов риска недоедания с разных точек зрения. Критерии исключения включали исследования на животных, обзорные статьи и тезисы конференций из-за недостатка поддержки данных или отсутствия рецензирования. Также были исключены исследования с отсутствующей важной статистической информацией, включая коэффициенты шансов (OR) и соответствующие 95% доверительные интервалы (CI).

2. Отбор литературы и извлечение данных

Отбор литературы и извлечение данных были проведены двумя исследователями независимо для обеспечения полноты и точности. Начальный этап включал отбор заголовков и аннотации, чтобы исключить исследования, явно не соответствовавшие критериям включения, что сужало набор данных до потенциально релевантных и качественных исследований.

Впоследствии был проведён полнотекстовый скрининг исследований, считающихся потенциально допустимыми. Этот этап включал детальную оценку дизайна исследования, методологии, результатов и соблюдения заранее определённых критериев включения, чтобы в итоговый анализ были включены только исследования, соответствующие всем требованиям.

Извлечение данных проводилось с использованием стандартизированных форм для систематического учёта ключевой информации, включая имена авторов, год публикации, страну, размер выборки, распределение подтипов классификации Монреаля, среднюю продолжительность заболевания, определения недоедания, инструменты оценки и извлеченные операционные процедуры с соответствующими 95% ДИ для факторов, влияющих на риск недоедания.

Любые расхождения или неопределённости, возникавшие во время скрининга и извлечения данных, устранялись через внутреннее обсуждение. Когда консенсус не удалось достичь, для арбитража обращался эксперт третьей стороны, минимизируя субъективную предвзятость и обеспечивая объективное принятие решений. Этот строгий процесс повысил методологическую прозрачность и обеспечил прочную основу для выявления ключевых факторов, связанных с риском недоедания при КД.

3. Оценка качества

Применялись строгие критерии оценки качества для обеспечения научной достоверности и надёжности включённых исследований. Когортные и случайно-контрольные исследования оценивались с использованием шкалы Ньюкасла–Оттавы (NOS), которая оценивает качество исследований по трём направлениям: отбор, сопоставимость и воздействие. Только исследования с баллами NOS ≥7 были классифицированы как высокое качество и включены в анализ.

Поперечные исследования оценивались с помощью инструмента оценки Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения (AHRQ), который изучает отбор участников, адекватность размера выборки, валидность методов сбора данных и целесообразность статистических анализов. Исследования с баллами AHRQ ≥8 считались подходящими для включения.

Применение этих строгих критериев оценки качества минимизировало потенциальную смещённость, связанную с вариабельностью качества исследований, и обеспечивало надежную базу доказательств предиктивной модели.

4. Построение модели предсказания

1. Источник данных
   База данных когорт воспалительных заболеваний кишечника (IBDCD) — это многоцентровая проспективная когортная база данных, содержащая клинические данные пациентов с болезнью Крона, собранные с января 2018 по март 2025 года, включая демографическую информацию, клинические характеристики, лабораторные показатели, схемы лечения и оценку питательного состояния. Набор данных по разработке модели включал 800 пациентов с болезнью Крона, полученных из базы данных IBDCD, включая 520 пациентов из учебной когорты и 280 пациентов из когорты валидации.
   
   Критерии включения требовали подтверждённого диагноза болезни Крона не менее 6 месяцев и наличия полных клинических данных, включая выявленные факторы влияния и данные оценки питательной ценности, полученные в мета-анализе. Пациенты с сопутствующими заболеваниями, потенциально влияющими на пищевой статус, включая злокачественные заболевания или хронические заболевания почек, были исключены для обеспечения точности данных и достоверности моделей.
2. Определение и назначение переменных
   Недоедание было диагностировано строго в соответствии с критериями ESPEN 2015, которые включают три основных диагностических компонента: непреднамеренное снижение веса (≥5% в течение 3 месяцев или ≥10% в течение 6 месяцев), снижение потребления или усвоения пищи (≥снижение на 25% в течение ≥14 дней) и уменьшение мышечной массы, оцениваемое с помощью физического осмотра и антропометрических измерений, включая окружность средней части мышц руки. Низкий индекс массы тела (ИМТ < 18,5 кг/^м²) считался скорее поддерживающим, чем окончательным диагностическим показателем. Недоедание подтверждалось только при наличии хотя бы одного основного критерия, тогда как низкий ИМТ служил дополнительным индикатором. Пациенты с низким ИМТ без доказательств основных критериев не классифицировались как недоедающие. Это определение избегало циркулярности между низким ИМТ — предсказательной переменной — и недоеданием — результатом.
   
   Распространённость недоедания составляла 42,5% в когорте обучения (n = 520) и 40,4% в валидационной когорте (n = 280). На основе результатов метаанализа были выбраны пять ключевых факторов влияния в качестве предиктивных переменных, включая активность заболевания, определяемую как C-реактивный белок (CRP >10 мг/л); Да = 1, Нет = 0), поражение тонкой кишки, определяемое монреальской классификацией (LL1/LL3 против LL2; Да = 1, Нет = 0), биологическое применение (Да = 1, Нет = 0), история кишечной резекции (Да = 1, Нет = 0) и низкий ИМТ (<18,5 кг/^м²; Да = 1, нет = 0). Возраст и пол были собраны как исходные демографические характеристики, но не включены в итоговую модель как предсказательные переменные, поскольку при предварительном анализе они не имели статистической значимости.
   
   В мета-анализ было включено всего 17 высококачественных исследований. Объединённые операционные и соответствующие 95% ДИ для пяти предиктивных факторов были следующими: повышенный СРБ (ОР = 4,72, 95% ДИ: 3,21–6,95), вовлечённость тонкой кишки (ОР = 2,89, 95% ДИ: 1,93–4,33), биологическое применение (ОР = 0,39, 95% ДИ: 0,15–1,01), анамнез кишечной резекции (ОР = 6,17, 95% ДИ: 2,35–16,18) и низкий ИМТ (ОР = 3,56, 95% ДИ: 2.41–5.27).
3. Метод построения модели
   Объединённые OR и соответствующие 95% CI, полученные в результате мета-анализа, были преобразованы в значения log-OR и использовались для вывода регрессионных коэффициентов (β) многомерной логистической регрессионной модели. Согласованность между результатами метаанализа и коэффициентами модели была проверена с помощью корреляционного анализа Пирсона (r = 0,98, P < 0,001). На основе выявленных факторов влияния была построена многомерная логистическая регрессионная модель по следующему уравнению:
   
   "logit"(P) = α +_{β 1} X₁ +_{β 2} X₂ + β₃ X₃ + β₄ X₄ +_{β 5} X 5
   
   где P представляет вероятность возникновения недоедания, а β значения — естественный логарифм объединённых значений OR, полученных в результате мета-анализа.
   
   С помощью программного обеспечения R (версия 4.2.1) и пакета «rms» модель была преобразована в клинически применимую номограмму. Исходные оценки риска (теоретический диапазон: 0–325,1) были линейно масштабированы до диапазона 0–100 для улучшения клинической читаемости. На основе общих баллов номограммы пациенты были стратифицированы на категории низкого риска (≤20 баллов), среднего риска (21–40 баллов) и высокорисковых (>40 баллов) с использованием калибровки на основе процентилей относительно распределения баллов по когорте.
   
   Для оптимизации признаков использовались алгоритмы машинного обучения, включая случайный лес (RF) и дерево решений с градиентным бустингом (GBDT). Стратегия стекирования объединяла RF и GBDT как базовые обучающиеся с логистической регрессией в качестве метаклассификатора. Гиперпараметры оптимизировались с помощью пятикратной перекрёстной валидации: RF был настроен как n_estimators = 200 и max_depth = 10, а GBDT — как n_estimators = 150 и learning_rate = 0,1. Синтетическая техника перевыборки меньшинств (SMOTE) была применена для устранения незначительного дисбаланса классов в обучающем наборе данных.

5. Валидация модели

1. Валидационный набор данных
   Была применена стратегия двойной валидации. Внутренняя валидация проводилась с помощью пересэмплирования с помощью bootstrap с 1000 повторений. Валидация с удержанием проводилась с использованием независимой не перекрывающейся подгруппы из 280 пациентов, извлечённых из базы данных IBDCD, исключая пациентов, включённых в обучающую когорту. Все пациенты в когорте валидации были диагностированы с болезнью Крона согласно консенсусу по воспалительным заболеваниям кишечника 2018 года, при этом проспективно собранные данные охватывают период с января 2018 по март 2025 года.
   
   Когорта валидации следовала тем же процедурам проверки, что и обучающая когорта. Недоедание оценивалось с использованием критериев ESPEN 2015, и все предиктивные переменные, включая CRP, местоположение поражения, биологическое применение, анамнез кишечной резекции и ИМТ, были измерены в течение 72 часов после госпитализации. Существенных различий между когортами обучения и валидации по исходным характеристикам, включая возраст, пол и продолжительность заболевания (P > 0,05), не наблюдалось, что подтверждает надёжность и клиническую применимость результатов валидации.
   
   Были рассчитаны дополнительные метрики производительности для дальнейшей оценки производительности модели. В обучающей когорте чувствительность составляла 92,3%, специфичность — 94,1%, положительная прогностическая ценность (PPV) — 90,5%, а отрицательная прогностическая ценность (NPV) — 95,2%. В когорте валидации чувствительность составила 90,2%, специфичность — 92,8%, PPV — 88,7%, NPV — 93,9%. Балл Брайера составил 0,087 в учебной когорте и 0,102 в когорте валидации, что указывает на допустимую ошибку прогноза.
2. Метрики валидации
   Различение модели оценивалось с использованием площади под кривой рабочей характеристики приёмника (ROC) (AUC). Калибровка оценивалась с помощью теста Хосмера–Лемешоу, где P > 0,05 не показало значимой разницы между предсказанными вероятностями и наблюдаемыми результатами, а также с помощью балла Брайера, где значения <0,20 указывали на приемлемую ошибку прогноза. Также был проведен анализ кривой принятия решения (DCA) для оценки клинической чистой пользы по диапазону пороговых вероятностей.
   
   Эта система валидации соответствовала принципам прозрачной отчетности многопеременной модели прогнозирования для индивидуального прогноза или диагноза (TRIPOD).

6. Статистический анализ

Метаанализ проводился с использованием версии RevMan 5.4, и были рассчитаны объединённые ОР с соответствующими 95% ДИ. Гетерогенность оценивалась с помощью статистики^I-2 ; Значения>50% указывают на значительную гетерогенность. Модели случайных эффектов применялись при наличии значительной гетерогенности; в остальном использовались модели с фиксированными эффектами. Анализ чувствительности проводился путём последовательного исключения отдельных исследований для оценки стабильности результатов. Смещение публикации оценивалось с помощью воронковых графиков и теста Эггера.

Базовые статистические анализы проводились с использованием версии SPSS 26.0. Пакеты «pROC», «rms» и «glmnet» в программном обеспечении R (версия 4.2.1) использовались для построения и валидации моделей.

Результаты

Основные характеристики исследуемой популяции
Этот мета-анализ включал 17 высококачественных исследований, оценивающих недоедание у пациентов с болезнью Крона, как это обобщено в Дополнительной таблице 1. Исследования были опубликованы в период с 2009 по 2025 год, при медианном размере выборки 502 пациента (диапазон: 175–773). Дизайны исследований включали проспективные когорты, ретроспективные когорты, кейс-контроль, поперечные и смешанные методы, пр...

Обсуждение

Болезнь Крона (КД) — это хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание кишечника, которое может поражать любую часть желудочно-кишечного^тракта 1,35,36,37. Этиология ЦД остаётся неясной и, как считается, связана с несколькими факторами, включая генетическую восприимчивость, воздействие окружающей среды и нарушение иммунной системы. Распространённые клин...

Материалы

```html

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
ПО RevMan	Cochrane Collaboration‌	5.4	Профессиональное ПО для метаанализа, разработанное совместно с Кокраном, в основном используется для формулировки систематических обзоров и метаанализов, ввода данных и визуализации результатов. ‌
ПО R	The R Project for Statistical Computing	4.2.1	R - это ветвь языка S, который широко использовался в области статистики и появился около 1980 года. Его можно рассматривать как реализацию языка S. Язык S, разработанный AT&T Bell LABS, является интерпретирующим языком, используемым для исследования данных, статистического анализа и построения графиков

```