Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Обзорная статья

Пиоглитазон при фиброзе кожи: механистическое обоснование и терапевтический потенциал пиоглитазона при рубцовой дерматозе

264 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70280

⸱

2 июня 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  , 
1College of Graduate Studies, Medical University of South Carolina, 2College of Medicine, Medical University of South Carolina, 3Department of Dermatology, Vanderbilt University Medical Center, 4Department of Dermatology and Dermatological Surgery, Medical University of South Carolina

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В этой статье рассматривается современная литература, посвящённая использованию агонистов γ рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы (PPAR-γ), в лечении кожного фиброза. Обсуждается обоснование перепрофилирования пиоглитазона с акцентом на двойные противовоспалительные и противофиброзные механизмы препарата. Литература по этой теме поощряет дальнейшие клинические исследования в этой области.

Аннотация

Кожный фиброз — включающий келоиды, гипертрофические рубцы, локализованную склеродермию (морфеи) и рубцовые алопеции — остаётся фундаментально недолеченным, при этом традиционные вмешательства часто приводят к неполным терапевтическим реакциям и высокой частоте рецидивов. Пиоглитазон, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и γ рецепторов, активируемый пролифератором пероксисомы (PPAR-γ), традиционно используемый для контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа, представляет собой весьма убедительный кандидат для дерматологического перепрофилирования. Помимо канонических метаболических функций, надёжное воздействие PPAR-γ пиоглитазоном подавляет каскады цитокинов, управляемые NF-κB, напрямую ингибирует сборку белка 3 (NLRP3) с рецептором пиринового домена (NOD), способствует поляризации макрофагов в сторону тканевых репаративных фенотипов и нарушает архитектуру сигнализации TGF-β/SMAD. В результате препарат действует по двойному механизму: одновременно снижая хроническое воспаление и подавляя патологический фиброгенез. Этот обзор расширяет предыдущие анализы, интегрируя недавно опубликованные клинические и научные данные, в частности выделяя новые этапы трансляции, включая данные человеческого реестра при прогероидных синдромах и рандомизированные контролируемые исследования при цикатриальной алопеции. Особое внимание уделяется достижениям в локализованных стратегиях доставки, таких как наноструктурированные липидные носители и ниосомы, которые позволяют преодолеть физико-химические ограничения пиоглитазона и тем самым максимизировать воздействие дермальных целей, избегая системных токсичных факторов, таких как сердечная недостаточность и рак мочевого пузыря. Кроме того, этот анализ синтезирует современные молекулярные открытия, связывающие фиброз и воспаление через биомаркеры поражения мишень (например, FABP4, CD36), и предлагает практические дизайны испытаний, основанных на биомаркерах, включая адаптивные корзинные испытания, чтобы преодолеть текущие пробелы в дерматологической трансляции. Демонстрация локализованной противофиброзной и противовоспалительной эффективности с минимальным системным риском может утвердить пиоглитазон как механизмно-основанную, модифицирующую болезнь терапию для широкого спектра фиброзных и рубцовых дерматологических заболеваний.

Введение

Кожный фиброз представляет собой сложный, гетерогенный спектр дерматологических заболеваний, при которых аберрантные, продолжительные реакции на заживление ран приводят к чрезмерному отложению белков внеклеточного матрикса (ECM), глубокому искажению архитектуры и функциональному нарушению. Такие состояния, как келоиды, гипертрофические рубцы и локализованная склеродермия (морфея), а также хронические воспалительные дерматозы, такие как гидраденит суппуратива (HS) и первичные рубцовые алопеции, в настоящее время не имеют стабильно надёжных, модифицирующих болезнь и специфичных для целейтерапий 1. Традиционные терапевтические методы для келоидов и гипертрофических рубцов — от интралезионных инъекций кортикостероидов и агрессивного хирургического удаления до силиконового покрытия и локализованной терапии давлением — часто дают очень разные клинические результаты. Частота рецидивов по этим стандартным методам может легко превышать 50% и сильно зависит от конкретного анатомического участка и выбранноговмешательства 1. Аналогично, стандартный терапевтический арсенал морфеи, который часто использует ультрафиолетовую фототерапию и широкие системные иммуносупрессирующие препараты, такие как метотрексат или системные кортикостероиды, часто оставляет у пациентов остаточный склероз, постоянные функциональные нарушения и высокую склонность к клиническомурецидиву 2. В контексте ГС терапевтический ландшафт недавно расширился за пределы длительного применения антибиотиков и агрессивного хирургического дебридмента, включив в него целевые моноклональные антитела (биологические препараты); Однако даже при таких продвинутых, высокоспецифических иммунотерапии значительная демографическая группа пациентов не достигает удовлетворительной, долгосрочной клинической ремиссии, что подчёркивает значительную, неудовлетворённую клиническую потребность в новых терапевтическихподходах 3. Кроме того, рубцовые алопеции, включая лишайниковую планопиларис (LPP) и лобную фиброзирующую алопецию (FFA), представляют собой дополнительные заболевания, характеризующиеся хроническим, разрушительным перифолликулярным воспалением и необратимым рубцированием, которые теоретически могут выиграть от метаболических и иммуномодуляторных вмешательств, таких как терапия пиоглитазоном. Ранние серии случаев и ретроспективные анализы с использованием LPP и FFA показали различные клинические преимущества от системного введения пиоглитазона, что подчеркивает необходимость строго контролируемых локализованных интервенционных исследований для стандартизации этихисходов 4.

В совокупности эти разнообразные дерматологические состояния обладают высококонсервативными патогенными особенностями, главным образом характеризующимися активацией миофибробласта, вызванной трансформирующимися фактором роста-бета (TGF-β), патологическим накоплением ЭКМ и самоподдерживающимися хроническими воспалительными сигнальнымисетями 5,6,7. Такая общая биологическая архитектура делает вмешательства, способные одновременно ограничивать воспалительные каскады и фундаментально перепрограммировать фиброгенез, привлекательным направлением для передовых фармакологических исследований. Тиазолидиндионы (ТЗД), которые выступают в роли мощных агонистов гамма, активируемого пролифератором пероксисом, рецепторов (PPAR-γ), являются особенно привлекательными кандидатами в терапевтическую поддержку благодаря своей доказанной способности одновременно пересекать и снижать регуляцию как воспалительных, так и фиброгенных внутриклеточныхпутей 2,7,8,9 . Постоянно расширяющийся корпус молекулярных доказательств указывает на PPAR-γ как центрального регулятора активации фибробластов, кинетики синтеза коллагена и провоспалительного производствацитокинов 2,5,10,11. Таким образом, нацеление на рецептор PPAR-γ специфическими глитазонами — соединениями, изначально разработанными и оптимизированными как сенсибилизаторы инсулина для эндокринологии — предлагает очень рациональную, основанную на механизмах стратегию модуляции фиброзного каскада при одновременном снижении разрушительного воспаления при широком спектре кожных заболеваний.

Изучая доступную литературу для новых достижений, инсайтов и клинических результатов, мы предоставляем всесторонний и актуальный отчет о возможном применении пиоглитазона в дерматологических заболеваниях с особыми акцентами на достижения в локализованных стратегиях доставки, направленных на преодоление физико-химических ограничений пиоглитазона12,13. Мы также выделяем новые данные, показывающие, как антифиброзная и противовоспалительная активность пиоглитазона может быть активно отслеживана посредством измерения кожных биомаркеров взаимодействия с PPAR-γ мишенями, таких как Белок связывания жирных кислот 4 (FABP4) и Кластер дифференцировки 36 (CD36), а также предлагаемые проекты адаптивных исследований, основанных на биомаркерах, которые могут способствовать будущим исследованиям в этойобласти 14, 15. Эти новые подходы к терапевтической оценке и проектированию исследований предлагают рациональный способ устранения постоянных пробелов в дерматологической трансляции с помощью правильно разработанных клинических испытаний. Наконец, этот анализ обновляет парадигму риска и пользы, сравнивая недавние данные испытаний на людях с учётом системных рисков рака мочевого пузыря и сердечной недостаточности, подчёркивая преимущества несистемного применения.

Практическое применение этих результатов существенно и крайне актуально для современной дерматологической практики. Если топический пиоглитазон будет успешно разработан для локализованной трансдермальной доставки, он может служить эффективным, неиммуносупрессивным и экономичным терапевтическим вариантом для различных фиброзных кожных заболеваний, таких как келоиды, морфеи и рубцовыеалопеции 16,17. Хотя существуют терапевтические ограничения, главным образом связанные с физико-химическими трудностями при формулировании высоколипофилной, кристаллической формы пиоглитазона в эффективную топическую матрицу, недавние достижения в биофармацевтической инженерии показывают, что такие образования достижимы18,19. И хотя эпидемиологические исследования показали небольшой, но значимый риск задержки жидкости, застойной сердечной недостаточности и дозозависимого рака мочевого пузыря, связанного с системным воздействием TZD, недавние клинические испытания показали благоприятный профиль безопасности пиоглитазона при лечении кожныхзаболеваний 20,21.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обзор и перспектива

Профиль лекарств
Пиоглитазон, наряду со структурно связанными глитазонными соединениями, такими как розиглитазон и троглитазон, относится к классу тиазолидиндионов (TZD) — перорально активных агонистов PPAR-γ, изначально разработанных и одобренных для лечения сахарного диабета 2 типа. В контексте метаболических заболеваний эти агенты усиливают системную чувствительность к инсулину, регулируя транскрипционную активность множества генов, участвующих в адипогенезе, переносе клеточных липидов и системном метаболизме глюкозы. Однако фармакологическое влияние активации PPAR-γ выходит далеко за рамки изолированного гликемического контроля. Активация этого ядерного гормонального рецептора сильно антагонизирует ядерный фактор каппа-лайт-энхансер активированных B-клеток (NF-κB) сигнального каскада, систематически подавляет сборку пиринового домена семейства NLR, содержащего 3 (NLRP3) инфламасомы, и направляет поляризацию макрофагов в сторону тканево-репаративных, противовоспалительных M2-фенотипов 2,22,23.

Ранние лабораторные исследования in vitro и доклинические модели на животных показали, что агонисты PPAR-γ значительно подавляют программы транскрипции профиброзных генов, управляемые TGF-β, и активно снижают толщину кожи и отложение коллагена в мышиных моделях склеродермии,индуцированных блеомицином, 8,9,24,25 . В изолированных человеческих келоидных фибробластах ранние итерации ТЗД, такие как троглитазон, были показаны как ингибирующие сигнализацию тирозинкиназы рецепторов AXL, что приводило к значительному снижению коллагеновых выходов и уменьшению клеточнойпролиферации 7. Клинически системный пиоглитазон продемонстрировал значительную эффективность при воспалительных дерматозах, при этом метаанализы рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показали статистически значимое улучшение показателей области псориаза и выраженности (PASI) у лечённыхпациентов 3,20. Кроме того, ранние клинические серии зафиксировали вариативные, но многообещающие клинические преимущества в лечении тяжелых рубцовых алопеций, таких какLPP 21,26. Эти данные составляют основную антифиброзную основу, в совокупности поддерживающую предпосылку о том, что глитазоны могут успешно модулировать ключевые патогенные факторы дермального фиброза.

Механистическая гипотеза
Противовоспалительные пути
Противовоспалительные свойства агонистов PPAR-γ опосредованы их взаимодействием с несколькими пересекающимися внутриклеточными путями, управляющими как врождёнными, так и адаптивными иммунными ответами (рисунок 1). Основной механизм действия связан с прямым вмешательством оси сигнализации NF-κB. Физически транспрессируя NF-κB, активация PPAR-γ приводит к транскрипционному подавлению ключевых провоспалительных цитокинов, включая фактор опухолевой некроз-альфа (TNF-α), интерлейкин-1 бета (IL-1β) и интерлейкин-6 (IL-6)2,22,23. Внутри врождённых иммунных клеток, особенно макрофагов, проживающих в тканях, пиоглитазон эффективно ингибирует как прайминг, так и последующие этапы активации комплекса инфламмасом NLRP3. Это торможение напрямую снижает обработку и внеклеточную секрецию IL-1β и интерлейкина-18 (IL-18), одновременно подавляя активацию каспазы-1, тем самым разрывая цикл хроническогоаутовоспаления 22,23.

Кроме того, недавнее молекулярное профилирование показывает, что активация PPAR-γ сильно зависит от индукции белков липидного шаперона. Регуляция FABP4 и падальщика-рецептора CD36 способствует организованному внутриклеточному поглощению липид, отталкивая макрофаги от классически активированного, разрушающего ткани состояния M1 и способствуя репаративному фенотипу, похожему на M2. Эти макрофаги M2 характеризуются секрецией ключевых противовоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста β3 (TGF-β3), которые активно поддерживают разрешение острого повреждения тканей и останавливают хронические воспалительныециклы 2,22,23.

figure-protocol-1
Рисунок 1: Механистическая карта противовоспалительных путей, вызванных активацией рецепторов PPAR-γ. Показаны различные воспалительные пути, активируемые агонистами PPAR-γ, с особым акцентом на роль PPAR-γ в трансрепрессии NF-κB и индукции кожных макрофагов в репаративные фенотипы, похожие на M2. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Антифиброзные пути
Агонисты PPAR-γ также обладают прямыми антифиброзными свойствами, перехватывая различные сигнальные каскады, ответственные за патологическое развитие фиброза. Основным механизмом, подавляющим фиброгенез пиоглитазона, является прямое и косвенное вмешательство сигналов TGF-β, охватывающее как зависимые от SMAD, так и независимые от SMAD внутриклеточные пути (см. рисунок 2). В сигнальной передаче TGF-β/SMAD связывание TGF-β с его сородственными клеточными поверхностными рецепторами вызывает немедленное фосфорилирование членов семейства SMAD 2 (SMAD2) и члена семейства SMAD 3 (SMAD3), которые впоследствии образуют гетерокомплексы с членом семейства SMAD 4 (SMAD4) и транслируются в ядро, обеспечивая транскрипцию профрибротическихгенов 10,27,28 . Агонисты PPAR-γ нарушают этот сигнальный путь, активно конкурируя за ключевых партнёров по связыванию SMAD и повышая экспрессию члена семейства SMAD 7 (SMAD7), ингибиторного белка SMAD, который обеспечивает отрицательную обратную связь для прямой антагонизации дальнейшей фосфорилирования SMAD2/3 28. Кроме того, агонисты PPAR-γ способны подавлять рекрутацию транскрипционного коактиватора p300 в ДНК-связанный комплекс, эффективно нейтрализуя активацию фибробластов TGF-β29.

Недавняя литература также выявила важную роль PPAR-γ в модулировании SMAD-независимых путей, в частности нарушая перекрёстный контакт между TGF-β и сигнал-киназой Янус, а также сигнальным преобразователем и активатором транскрипции (JAK/STAT) осьюсигнализации 2,6,30,31. Ослабление этих комбинированных сигнальных методов в конечном итоге ограничивает дифференциацию фибробластов в миофибропласт, что приводит к снижению экспрессии альфа-гладкомышечного актина (α-SMA) и снижению клеточной сократимости. В результате пиоглитазон ингибирует синтез коллагена типа I и III на транскрипционном уровне, тем самым ограничивая чрезмерное накоплениеECM 2,5,6,7,9,25. Кроме того, новые молекулярные данные свидетельствуют о том, что PPAR-γ играет ключевую роль в модулировании двустороннего механического и паракринового перекрёстного взаимодействия между белой жировой тканью кожи и верхними дермическими фибробластами, при этом последние данные свидетельствуют о том, что целенаправленная активация PPAR-γ стимулирует локализованный адипогенез в глубинной дерме, что по своей сути антагонизирует и ослабляет неконтролируемое пролиферирование фибробластов и последующее отложение фиброзной ткани. Это приводит к регенеративному эффекту тканей, а не к простому биохимическому подавлению (рисунок 2)11,32,33,34.

figure-protocol-2
Рисунок 2: Механистическая карта антифиброзных действий агонистов PPAR-γ. Показана антифиброзная активность агонистов PPAR-γ, суммируя три основных антифиброзных исхода, возникающих при активации PPAR-γ (вмешательство в TGF-β/SMAD-зависимую сигнализацию, модуляция SMAD-независимых путей и облегчение перекрёстного взаимодействия адипоцит-фибробласт). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Специфические для кожи последствия
Помимо хорошо задокументированного системного эффекта на глубокие дермальные фибробласты и инфильтрирующие иммунные клетки, активация PPAR-γ также имеет положительные последствия для эпидермиса и связанных с ним структур (см. рисунок 3). В эпидермисе агонисты PPAR-γ продемонстрировали потенциал усиливать терминальную дифференцировку кератиноцитов и активно восстанавливать экспрессию генов, связанных с барьерами, в частности тех, что кодируют филаггрин, лорикрин иинволюкрин 35,36,37. Функциональный эпидермальный барьер необходим для гомеостаза кожи, так как помогает ограничить потерю воды и защищает от раздражителей окружающей среды, патогенов иаллергенов 38,39. Эпидермальный барьер кожи во многом зависит от целостности корнифицированной оболочки — сшитой структуры, состоящей из ключевых барьерных белков. Дефицит этих белков является отличительной чертой различных воспалительных кожных заболеваний, и in vivo модели показали, что топические активаторы PPAR-γ стимулируют устойчивую экспрессию этихбелков 35,36,37,38,39,40. Кроме того, мышиные модели показали, что вредные эффекты топических глюкокортикоидов, которые вызывают атрофию кожи и ухудшают функцию барьера, могут быть ослаблены при совместном применении агониста PPAR-γ, который нормализует экспрессию филагрина, лорикрина иинволюкрина 36.

figure-protocol-3
Рисунок 3: Механистическая карта активации PPAR-γ в эпидермисе. Представлен обзор активности PPAR-γ в эпидермисе, обобщающий способность агонистов PPAR-γ усиливать дифференцировку терминальных кератиноцитов, смягчать вредные последствия применения местного глюкокортикоида и, в конечном итоге, улучшать функцию эпидермального барьера. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

В микросреде волосяного фолликула необходима физиологическая активация PPAR-γ для сохранения иммунной привилегии, снижения спонтанного фолликулярного кератиноцитного апоптоза и снижения локального, разрушительного выработки цитокинов (Рисунок 4)4,41,42. Анатомическая выпуклость, в которой находится популяция эпителиальных волосяных фолликулов (eHFSC), признана местом относительной иммунной привилегии в волосяных фолликулах и характеризуется снижением уровня основных молекул комплекса гистосовместимости (MHC) и локальным образованием иммуносупрессивныхфакторов 41,42. Коллапс этой локализованной иммунной привилегии, по-видимому, является центральным инициирующим событием в патогенезе LPP, FFA и других первичных рубцовыхалопеций 4,41,43. Продвинутые мышиные модели с таргетованой, кератиноцитарно-специфической делецией PPAR-γ в выпуклости волосяного фолликула однозначно развили прогрессирующую кожную патологию, фенотипически отражающую человеческий LPP43,44. Механизм, с помощью которого PPAR-γ сохраняет иммунную привилегию, кажется косвенным, но критичным. Дефектная сигнализация PPAR-γ приводит к нарушению липидного обмена и биогенезу пероксисомы внутри сального залозы, что приводит к накоплению провоспалительных липидов (см. рисунок 4). Эти липиды могут выступать в роли эндогенных «сигналов опасности», которые запускают воспалительный ответ и приводят к падению иммунной привилегии 4,43. Таким образом, активация PPAR-γ не создаёт иммунную привилегию напрямую, а сохраняет её, поддерживая метаболическое здоровье и гомеостаз пилосебацеознойединицы 4,41. Кроме того, широкие противовоспалительные эффекты агонистов PPAR-γ помогают снизить апоптоз фолликулярных кератиноцитов и подавлять выработку цитокинов. Эти процессы представляют собой последующие эффекторные механизмы, которые осуществляют разрушение волосяного фолликула после падения иммунной привилегии 4,41,42. Воспалительная микросреда, возникающая при рубцовой алопеции, является основным фактором апоптоза в eHFSC. Подавляя производство этих воспалительных медиаторов, активация PPAR-γ удаляет главный внешний сигнал дляапоптоза 4,45.

figure-protocol-4
Рисунок 4: Роль PPAR-γ в микроокружении волосяных фолликулов. Нормальное состояние волосяного фолликула, при котором сохраняется иммунная привилегия, сравнивается с патологическим состоянием, наблюдающимся при рубцовой алопеции, демонстрируя критическую роль PPAR-γ в поддержании гомеостаза в микроокружении волосяного фолликула. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Целенаправленные показания
Трансляционные данные и патофизиологический контекст
Перевод этих доклинических данных в клиническую дерматологию требует тщательного анализа, особенно учитывая, что большая часть фундаментальных данных по антифиброзным препаратам происходит из моделей внутренних органов, таких как печеночный или лёгочный фиброз. Экстраполяция терапевтической эффективности из моделей печеночных внутренних органов непосредственно на дермальные фибробласты несёт внутренние ограничения из-за кардинально отличающихся биомеханических сил, уникального присутствия дермальной белой жировой ткани и сложной, стратифицированной динамики барьера, характерной для человеческойкожи 46. Однако появились новые данные, которые могут помочь сократить этот разрыв и сместить фокус с доклинических исследований на реальные клинические применения.

В анализе 2024 года японского реестра синдрома Вернера — редкого аутосомно-рецессивного прогероидного синдрома, характеризующегося тяжёлыми рефрактерными кожными язвами, дермальной склерозом и преждевременным старением — пациенты, получающие системный пиоглитазон, показали статистически значимое снижение развития и сохраняемости тяжелых фиброзных кожных язв независимо от возраста и переменных артериальногодавления 47. Это исследование предоставляет надёжные данные, подтверждающие гипотезу о том, что пиоглитазон активно усиливает заживление ран и подавляет фиброзный архитектурный разрушение глубоко повреждённой кожи человека. Кроме того, клиническое исследование 2022 года, сравнивающее пероральный пиоглитазон с высокоэффективным местным лобетазолом у 40 пациентов с лишайником (LPP), подтвердило, что пиоглитазон безопасно и эффективно снижает индекс активности лишайника (LPPAI) зашесть месяцев 21. Хотя статистически не доказано, что пиоглитазон обладает биологической активностью в предотвращении первичного рубцового дерматоза без атрофогенных побочных эффектов хронического употребления стероидов.

Хотя противофиброзные и противовоспалительные свойства пиоглитазона делают его привлекательным препаратом для исследования многих дерматологических показаний, уровень доказательств этих показаний значительно варьируется (Таблица 1). Для правильного контекстуализации этих показаний мы применили рамочную рамку уровней доказательств Оксфордского центра доказательной медицины (OCEBM) 2011, чтобы сопоставить клинические утверждения с доступнымив настоящее время 48.

КатегорияКонкретное указаниеОбоснование использования пиоглитазонаУровень доказательств OCEBM
ФиброзГипертрофические рубцы / келоидыАгонисты PPAR-γ (например, троглитазон, пиоглитазон) подавляют канонический синтез коллагена I/III, опосредованный TGF-β/SMAD, ингибируют рекрутацию коактиваторов p300 и снижают экспрессию α-SMA и пролиферацию миофибробласта в изолированных человеческих келоидныхфибробластах 7,24.Уровень 4/5 — данные механистических исследований in vitro и отдельные клинические отчётыо случаях 7,24.
ФиброзЛокализованная склеродермия (морфея)Локализованная доставка пиоглитазона через наночастицы PLGA или гелевые матрицы значительно снижала толщину кожи и фиброз в моделях мышей, индуцированных блеомицином. Механистически он восстанавливает важные перекрёстные отношения между адипоцитами и фибробластами и ограничивает расширениеЭБ 8,11,32–34Уровень 5 — доклинические модели на животных и механизмное мышление.
ФиброзРефрактерные кожные язвы (например, синдром Вернера)Данные реестра показывают, что пиоглитазон модулирует воспаление, способствует клеточным репаративным фенотипам и значительно снижает частоту тяжёлых фиброзных кожных язв у прогероидныхлюдей 48.Уровень 3/4 — нерандомизированные данные реестра/когорты.
Воспалительный с рубцами.Lichen planopilaris (LPP) / FFA / CCCAДисфункция PPAR-γ является центральным признанным триггером коллапса фолликулярной иммунной привилегии. Рандомизированное клиническое исследование показало, что пиоглитазон эффективно снижает показатели активности заболевания (LPPAI) по сравнению с традиционными топическими кортикостероидами4,21,41-45.Уровень 2 — рандомизированное контролируемое испытание и надёжные механистические мышиные модели.
Воспалительный с рубцами.Гидраденит суппуратива (ГС)Пиоглитазон строго модулирует поляризацию макрофагов в сторону репаративного состояния M2 и ингибирует инфламмасому NF-κB и NLRP3. пути, которые являются центральными биологическими драйверами хронической глубокотканевой воспалительной сигнализации вHS 3,22,23.Уровень 5 — рассуждение, основанное на механизмах, полученное из глубокого иммунного профилирования состояния заболевания.
Воспалительная (первичный фиброз нет)ПсориазМета-анализ РКИ показывает, что системный пиоглитазон значительно улучшает показатели PASI. Иммуногистохимия обработанной кожи демонстрирует заметное снижение инфильтрации провоспалительных макрофагов и нагрузкицитокинов 20,51,52.Уровень 1 — Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.

Таблица 1: Показатели мишень и основа доказательств для конкретных дерматоз. Потенциальные дерматологические цели для перепрофилирования пиоглитазона перечислены и сгруппированы по их ключевым патологическим характеристикам, с краткими резюме для механистического обоснования каждой индикации цели. Также для каждого состояния приводится уровень доказательств OCEBM 2011 с кратким обоснованием назначенного уровня.

Расширенные обоснования
Гипертрофические рубцы и келоиды (уровень OCEBM 4/5): Отличительная патофизиология келоидов обусловлена непрерывной, преувеличенной воспалительной реакцией на острое кожное повреждение в сочетании с гиперактивной сигнальной передачей TGF-β. Это приводит к сильно дезорганизованному отложению коллагена, выходящему за пределы исходных краёвраны 49. Клеточные данные свидетельствуют о том, что ТЗД подавляют патологическую дифференцировку фибробластов, антагонизируя канонический путь TGF-β/SMAD и мешая сигнализации тирозинкиназырецепторов AXL 50. Хотя крупномасштабные клинические испытания пиоглитазона у человеческих келоидов остаются скудными, сильное механистическое подавление синтеза коллагена, наблюдаемое в изолированных человеческих келоидных тканях, предоставляет убедительную теоретическую основу для использования локально вводимых пиоглитазонов в качестве дополнительного средства к хирургическому удалению для предотвращения высокочастотныхрецидивов 7,24.

Локализованная склеродермия/морфея (уровень OCEBM 5): Морфея клинически характеризуется ранней, интенсивной воспалительной фазой, в основном вызванной клетками T helper 1 (TH1) и T helper 17 (TH17), которая затем переходит в профибротическую фазу, управляемую Т-хелпером 2 (TH2), с перекрёстным склинком коллагена, затвердеванием тканей и полной потерей дермальныхпридатков 16. Доклинические исследования с использованием локализованной доставки пиоглитазона через наночастицы в моделях мышей, индуцированных блеомицином, показали значительное подавление дифференцировки миофибропласта и измеримое снижение дермальногосклероза 8. Кроме того, уникальная способность пиоглитазона стимулировать локализованный адипогенез напрямую компенсирует значительную потерю подкожного жира, часто наблюдаемую в глубокой и пансклеротическойморфе 32,33,34.

Рубцовая алопеция (уровень OCEBM 2): При таких состояниях, как LPP, FFA и центральная центробежная цикатриальная алопеция (CCCA), разрушение ниши eHFSC приводит к постоянному выпадению волос 4,41,42,43. Данные клинических испытаний на людях показали, что ежедневный пероральный пиоглитазон может эффективно снижать клинические признаки воспаления и симптомы, сообщаемые пациентами при ЛПП, действуя с эффективностью, сопоставимой с высоким эффектом топическогоклобетазола 21. Непосредственно корректируя лежащие в основе дефекты липидного метаболизма, нарушающие фолликулярную иммунную привилегию, пиоглитазон предлагает вмешательство, модифицирующее заболевание, без рисков, связанных с кортикостероидами высокой потенции.

Гидраденит суппуратива (уровень OCEBM 5): ГС включает интенсивные, болезненные, повторяющиеся глубокие дермальные узлы и туннельные синусовые тракты, вызванные фолликулярной окклюзией и гиперактивной врожденной иммунной сигнализацией, преимущественно опосредованной инфламасомой NLRP3 и избыточным выработкой IL-1β. Поскольку пиоглитазон является признанным ингибитором сборки NLRP3 и активно способствует переходу макрофагов из тканеразрушающего M1 в тканево-восстанавливающее состояние M2, он теоретически пересекает воспалительные оси, отвечающие за патогенезHS 2,22,23.

Псориаз (уровень OCEBM 1): Псориаз — хроническое воспалительное кожное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией и аномальной дифференциацией эпидермальных кератиноцитов и часто сопровождается сопутствующими системными метаболическими нарушениями и воспалительными расстройствами, такими как метаболический синдром и инсулинорезистентность. Рецепторы PPAR-γ заметно экспрессируются на эпидермальных кератиноцитах, где их активация нормализует дифференцировку аномальных клеток и подавляет ключевые провоспалительные цитокины, непосредственно способствующие патогенезу псориаза. Многочисленные мета-анализы рандомизированных контролируемых исследований показали, что ежедневные дозы системного пиоглитазона дают статистически значимое снижение показателей площади и тяжести псориаза (PASI) по сравнению с плацебо, при этом не наблюдается значительное увеличение общего числа побочныхэффектов 20,51,52.

Терапевтические методы и доставка
Физико-химические ограничения пиоглитазона, относящиеся к проникновению кожи
Хотя механистическая логика применения пиоглитазона при кожной фиброзе весом, необходимо преодолеть значительные препятствия, чтобы превратить сырый активный фармацевтический ингредиент в эффективную топическую терапевтическую формулу. Гидрохлорид пиоглитазона характеризуется низкой растворимостью в воде в сочетании с высокой мембраннойпроницаемостью 53,54. Молекула сильно липофиловая, обладает неблагоприятным коэффициентом распределения (LogP) и существует нативно как жёсткая, высокостабильная кристаллическая структура с высокой температуройплавления 53,54. В контексте применения топического препарата stratum corneum выступает в роли селективно проницаемого биологического барьера, который необходимо преодолеть для эффективной доставки препарата. Идеальные кандидаты на местные препараты обычно требуют LogP от 1 до 3, низкой молекулярной массы и достаточной растворимости в воде для лёгкого разделения из транспортного средства и прохождения чередующихся гидрофильных и липофильных слоёвэпидермиса 55. Значительная гидрофобность пиоглитазона и плохая кинетика растворения в конечном итоге приводят к низкоэффективной проницательности кожи при традиционном добавлении в стандартные кремыили мази 56.

Реалистичные подходы к формулировкам для локализованной доставки
Для успешного обхода этих физико-химических ограничений недавние достижения в фармацевтической инженерии привели к разработке нескольких инновационных подходов к формулированию с наночастицами, применимых кпиоглитазону 13.

Ниосомы: Ниосомы — это синтетические липидные везикулы на основе неионных поверхностно-активных веществ, которые надёжно инкапсулируют высокогидрофобные препараты в своих структурированных липидныхбислоях 57. Недавняя формула с использованием точной структурной матрицы успешно сгенерировала ниосомные суспензии пиоглитазона с идеальным, равномерным размером наночастиц, сильным электроотрицательным зета-потенциалом и высокой максимальной эффективностью захвата препарата, что обеспечивает благоприятный профиль высвобождения препарата для трансдермальнойдоставки. Профиль доставки препарата играет ключевую роль в определении успеха местных препаратов, напрямую влияя на проникательность кожи. Профили, демонстрирующие контролируемое или устойчивое высвобождение, позволяют препарату поддерживать стабильный градиент концентрации по слоям кожи, что является движущей силой пассивной диффузии. Полученный градиент способствует глубокому проникновению кожи и продленному терапевтическомудействию 13.

Наноструктурированные носители липидов (NLC) и твёрдые липидные наночастицы (SLN): Эти современные системы доставки используют высококалиброванную смесь твёрдых и жидких липидов для создания несовершенной кристаллической решётки. Эта архитектурная аномалия значительно повышает общую нагрузку на препарат и защищает капсулированное лекарство от преждевременного химическогоразложения 12. Пиоглитазонные НЛК продемонстрировали очень благоприятную кинетику бифазного высвобождения, с первоначальным быстрым взрывом для насыщения эпидермального барьера, за которым следовал продолжительный, контролируемый выпуск, что значительно повышало трансдермальную биодоступность по сравнению с сырыми бесплатными препаратами12.

Наноэмульсии и поли(молочно-когликолевая кислота) (PLGA) наночастицы: Наноэмульсии, использующие специализированные псевдотернарные системы масла в воде, значительно снижают поверхностное натяжение кожи, максимизируя термодинамическую активность и трансдермальный потоклекарств 58. Кроме того, метод испарения с использованием одной эмульсии и растворителем оказался очень эффективным в инкапсулировании пиоглитазона в биоразлагаемых наносферах PLGA, что было показано в мышиных моделях в безопасном отложении активного препарата в глубокую дерму после локализованной подкожнойинъекции 8.

Переносимость и безопасность липидных наночастиц человеком
Безопасность и переносимость любого нового терапевтического подхода должны быть тщательно изучены перед переходом в клиническую среду. Хотя для полного определения профиля безопасности этих передовых наноформул требуется постоянное обследование, молекулярный состав и ранние данные убедительно свидетельствуют о безопасном профиле риска для использования человеком. Большинство липидных наносистем разрабатываются с использованием специфических эксципиентов, обладающих официальным статусом «Общепризнанного как безопасный» (GRAS) от регулирующих органов, а оценки безопасности in vitro с использованием увековеченных человеческих кератиноцитов и первичных фибробластов неоднократно демонстрировали высокую клеточную жизнеспособность и отсутствие тяжёлой цитотоксичности при прямом контакте с этими наноносителями59. Кроме того, описанные выше конкретные наносистемы не используют полиэтиленгликольированные (PEGилированные) липиды, которые связаны с значимыми побочными явлениями, включая гиперчувствительность и анафилактоидные реакции. Пегилированные липиды обычно добавляют в внутривенные липосомы для улучшения иммунного уклонения и, таким образом, увеличения системного полураспада. Однако топические NLC, SLN и ниосомы используют различные поверхностно-активные вещества, направленные на улучшение местной доставки препаратов, а не на увеличение периода полураспадапрепарата на 59,60. Тем не менее, сохраняется заметный дефицит данных о долгосрочной переносимости человека в отношении постоянного применения таких наноносителей. Поэтому для проведения комплексной оценки рисков требуется дополнительное изучение в этой области.

Практичность, безопасность и системные риски воздействия предлагаемых методов
Ценность разработки эффективной топической формулы не ограничивается теоретически более высокой локальной эффективностью, но также может снижать риск системной токсичности, связанной с пероральным пиоглитазонам. Хотя клинические испытания, изучающие системный пиоглитазон при лечении кожных заболеваний, таких как псориаз и ЛПП, не выявили значительного увеличения общего количества побочных эффектов, длительное лечение, часто необходимое для фиброзирующих дерматоз, может подвергнуть в целом метаболически здоровых дерматологических пациентов ненужным онкологическим и сердечно-сосудистым рискам при приеме перорального пиоглитазона 61,62,63, 64,65,66. Эпидемиологические исследования показали умеренное, но статистически значимое увеличение риска рака мочевого пузыря, связанного с хроническим применением, особенно у пациентов, подвергшихся накопленным дозам свыше 28 000 мг или принимающих системный препарат непрерывно более 1–2лет 62,63,64,65,66 . Однако данные о риске рака мочевого пузыря противоречивы; Большая часть доказательств, указывающих на повышенный риск, получена из мета-анализа данных клинических испытаний, тогда как многие крупные долгосрочные наблюдательные исследования не смогли найти статистически значимыеассоциации 62, 63, 64, 65, 66.

Интеграция биомаркеров и стандартизированные фармакокинетические (PK) и фармакодинамические (PD) конечные точки
Хотя локализованный подход предлагает привлекательное решение для минимизации рисков системного воздействия, надёжный метод измерения как терапевтической активности, так и системного распространения необходимо внедрять в испытания на человеческом уровне, чтобы обеспечить терапевтический эффект местными препаратами при снижении возможных системных побочных эффектов. Для учёта этого ранние исследования кожи на ранних стадиях должны использовать строгую рамку биомаркеров PK и PD в рамках своей конструкции. Разработано несколько методов, способствующих этому процессу, таких как ленточная стриппинг (дерматофармакокинетика), позволяющая точно оценить распределение препаратов в слое роговицы, и дермальная открытая микроперфузия (dOFM), которая позволяет непосредственно измерять несвязанные, фармакологически активные концентрации пиоглитазона в дермальной интерстициальной жидкости в непрерывных временных точек 67,68,69 . Также может быть проведен периферический отбор крови для обеспечения незначительных концентраций в системной плазме70.

Кроме того, внедрение валидированных конечных точек ХП предоставляет эффективный метод для определения, успешно ли местная терапия активирует рецептор PPAR-γ внутри целевых клеток. Современное молекулярное профилирование позволяет точно измерить специфические генетические цели активации PPAR-γ, включая экспрессию FABP4, липидного падальщика CD36 и Перилипина-2 (PLIN2), с помощью транскриптомики в серийных биопсиях кожи, взятых до и послелечения 14. Статистически значимое увеличение этих специфических липидных шаперонных маркеров свидетельствует о молекулярном свидетельстве клеточного взаимодействия в глубокойдерме 71. Кроме того, недавние исследования показали, что системные и локализованные измерения адипонектина, суррогатного маркера общей активности PPAR-γ, коррелируют с толщиной кожи при фиброзных заболеваниях, таких как системный склероз, и могут использоваться для быстрой оценки активацииPPAR-γ 72,73.

Контекстуализация пиоглитазона в более широком терапевтическом ландшафте
Дерматологический ландшафт для лечения тяжёлых воспалительных и фиброзных заболеваний в настоящее время доминирует двумя классами лекарств: таргетными моноклональными антителами (биологическими) и маломолекулярными ингибиторами JAK74,75. При контекстуализации предлагаемого использования пиоглитазона против этих агентов выявляются различные механистические и практические преимущества и недостатки. Биологические препараты (например, дупилумаб, тралокинумаб) обладают высокой спецификой, обычно считаются безопасными для длительного непрерывного использования и демонстрируют отличные общие показатели выживаемостилекарств 75. Однако у них есть и явные недостатки: они требуют парентерального введения, чрезвычайно дорогие, часто действуют медленно в течение многих месяцев и, как правило, ограничены модуляцией чисто воспалительных путей, а не прямым обращением установленного затвердевшегофиброза 75. В отличие от этого, маломолекулярные ингибиторы JAK (например, упадацитиниб, барицитиниб) легко проникают в клетки топически или перорально и обеспечивают быстрые, ранние клинические реакции, одновременно блокируя несколько воспалительных цитокиновыхрецепторов 74,75. Важно, что путь JAK/STAT сильно перекрёстно взаимодействует с осью TGF-β, что даёт ингибиторы JAK весьма значимый антифиброзный потенциал в различных моделях склеродермии икелоидов 30. Однако использование пероральных ингибиторов JAK связано с предупреждениями о безопасности «чёрного ящика», требуемыми FDA относительно повышенного риска серьёзных оппортунистических инфекций, крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, венозной тромбоэмболии и инцидентной злокачественности76,77.

В рамках этой современной терапевтической парадигмы местно разработанный пиоглитазон представляет собой уникальную альтернативу. Специально нацеливаясь на фундаментальный клеточный метаболизм и липидный гомеостаз, косвенно индуцируя широкую иммунную толерантность и останавливая структурный фиброз, пиоглитазон обходит прямую системную иммуносупрессию, характерную для ингибиторовJAK 21. Как высоко охарактеризованная, недорогая, непатентованая небольшая молекула, пиоглитазон обладает потенциалом обеспечить двойную противовоспалительную и противофиброзную эффективность, если его можно успешно сформулировать в высокопроникающую, локализованную систему доставки. Этот подход теоретически обходит как высокие затраты на биологические препараты, так и серьёзные системные токсичности перорального ингибирования JAK.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Выводы

Пиоглитазон обладает прочным, хорошо охарактеризованным антифиброзным и противовоспалительным молекулярным профилем, что может расширить свою клиническую полезность за пределы традиционного гликемического контроля. Модулируя транскрипционные сети, управляющие дифференциацией фибробластов в миофибробласты, изменяя поляризацию макрофагов с помощью механики липидного шаперона (FABP4/CD36) и непосредственно усиливая функцию эпителиального барьера, пиоглитазон обладает уникальной способностью...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Никаких раскрытий.

Благодарности

Ни одного.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Ссылки

  1. Ogawa, R. The most current algorithms for the treatment and prevention of hypertrophic scars and keloids: a 2020 update of the algorithms published 10 years ago. Plast Reconstr Surg. 149 (1), 79e-94e (2022).
  2. Dantas, A. T., et al. The role of PPAR gamma in systemic sclerosis. PPAR Res. 2015, 124624 (2015).
  3. Krueger, J. G., et al. Hidradenitis suppurativa: new insights into disease mechanisms and an evolving treatment landscape. Br J Dermatol. 190 (2), 149-162 (2024).
  4. Harnchoowong, S., Suchonwanit, P. PPAR-γ agonists and their role in primary cicatricial alopecia. PPAR Res. 2017, 2501248 (2017).
  5. Wei, J., et al. PPARγ downregulation by TGFß in fibroblast and impaired expression and function in systemic sclerosis: a novel mechanism for progressive fibrogenesis. PLoS One. 5 (11), e13778 (2010).
  6. Ghosh, A. K., et al. Disruption of transforming growth factor beta signaling and profibrotic responses in normal skin fibroblasts by peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Arthritis Rheum. 50 (4), 1305-1318 (2004).
  7. Zhu, H. Y., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist troglitazone suppresses transforming growth factor-β1 signaling through miR-92b upregulation–inhibited Axl expression in human keloid fibroblasts. Am J Transl Res. 8 (8), 3460-3470 (2016).
  8. Kanemaru, M., et al. Nanoparticle-mediated local delivery of pioglitazone attenuates bleomycin-induced skin fibrosis. J Dermatol Sci. 93 (1), 41-49 (2019).
  9. Milam, J. E., et al. PPAR-gamma agonists inhibit profibrotic phenotypes in human lung fibroblasts and bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 294 (5), L891-L901 (2008).
  10. Wei, J., Bhattacharyya, S., Jain, M., Varga, J. Regulation of matrix remodeling by peroxisome proliferator-activated receptor-γ: a novel link between metabolism and fibrogenesis. Open Rheumatol J. 6, 103-115 (2012).
  11. Korman, B., et al. Adipocyte-specific repression of PPAR-gamma by NCoR contributes to scleroderma skin fibrosis. Arthritis Res Ther. 20 (1), 145 (2018).
  12. Faiz, S., et al. Pioglitazone-loaded nanostructured lipid carriers: in-vitro and in-vivo evaluation for improved bioavailability. J Drug Deliv Sci Technol. 79, 104041 (2023).
  13. Kyadalwar, S., et al. Development and characterization of a nanocomposed pioglitazone hydrochloride-loaded niosomal suspension for targeted drug delivery. J Bio X Res. 8, (2025).
  14. Yorek, M., et al. FABP4-mediated lipid accumulation and lipolysis in tumor-associated macrophages promote breast cancer metastasis. Elife. 13, RP101221 (2024).
  15. Volc, S., et al. A phase 2b basket trial approach to treat multiple rare and fibrotic skin diseases. Front Med (Lausanne). 12, 1637040 (2025).
  16. Papara, C., et al. Morphea: the 2023 update. Front Med (Lausanne). 10, 1108623 (2023).
  17. Fett, N. M. Morphea: evidence-based recommendations for treatment. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 78, 135-141 (2012).
  18. . Pioglitazone, CID 4829 Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pioglitazone (2026)
  19. Abdelkader, D. H., et al. Pioglitazone repurposing via in-situ gelling system: an effective topical strategy for wound management. J Drug Deliv Sci Technol. 106, 106723 (2025).
  20. Chen, P., et al. The efficacy and safety of pioglitazone in psoriasis vulgaris: a meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 99 (32), e21549 (2020).
  21. Lajevardi, V., et al. Efficacy and safety of oral pioglitazone in the management of lichen planopilaris in comparison with clobetasol: a randomized clinical trial. Dermatol Ther. 35 (11), e15868 (2022).
  22. Yang, C. C., et al. Inhibitory effect of PPARγ on NLRP3 inflammasome activation. Theranostics. 11 (5), 2424-2441 (2021).
  23. Wang, Y., et al. Pioglitazone ameliorates glomerular NLRP3 inflammasome activation in apolipoprotein E knockout mice with diabetes mellitus. PLoS One. 12 (7), e0181248 (2017).
  24. Zhang, G. Y., et al. Troglitazone suppresses transforming growth factor-beta1-induced collagen type I expression in keloid fibroblasts. Br J Dermatol. 160 (4), 762-770 (2009).
  25. Antonelli, A., et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonists reduce cell proliferation and viability and increase apoptosis in systemic sclerosis fibroblasts. Br J Dermatol. 168 (1), 129-135 (2013).
  26. Peterson, E. L., et al. Response of lichen planopilaris to pioglitazone hydrochloride. J Drugs Dermatol. 18 (12), 1276-1279 (2019).
  27. Attia, S. H., Saadawy, S. F., El-Mahroky, S. M., Nageeb, M. M. Alleviation of pulmonary fibrosis by the dual PPAR agonist saroglitazar and breast milk mesenchymal stem cells via modulating TGFß/SMAD pathway. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 397 (8), 5953-5974 (2024).
  28. Ni, X. X., Li, X. Y., Wang, Q., Hua, J. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity affects the hepatic stellate cell activation and the progression of NASH via TGF-β1/Smad signaling pathway. J Physiol Biochem. 77 (1), 35-45 (2021).
  29. Zhu, M., et al. Anti-inflammatory effects of thiazolidinediones in human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 45 (1), 111-119 (2011).
  30. Wang, D., Wei, Y., Xu, L., Zhang, J. Crosstalk between the JAK2 and TGF-β1 signaling pathways in scleroderma-related interstitial lung disease targeted by baricitinib. Adv Rheumatol. 63 (1), 22 (2023).
  31. Jeong, J., et al. Development of adverse outcome pathway for PPARγ antagonism leading to pulmonary fibrosis and chemical selection for its validation: ToxCast database and a deep learning artificial neural network model-based approach. Chem Res Toxicol. 32 (6), 1212-1222 (2019).
  32. Hoerst, K., et al. Regenerative potential of adipocytes in hypertrophic scars is mediated by myofibroblast reprogramming. J Mol Med (Berl). 97 (6), 761-775 (2019).
  33. Plikus, M. V., et al. Regeneration of fat cells from myofibroblasts during wound healing. Science. 355 (6326), 748-752 (2017).
  34. Roh, H. C., et al. Adipocytes fail to maintain cellular identity during obesity due to reduced PPARγ activity and elevated TGFβ-SMAD signaling. Mol Metab. 42, 101086 (2020).
  35. Feingold, K. R., Jiang, Y. J. The mechanisms by which lipids coordinately regulate the formation of the protein and lipid domains of the stratum corneum: role of fatty acids, oxysterols, cholesterol sulfate and ceramides as signaling molecules. Dermatoendocrinol. 3 (2), 113-118 (2011).
  36. Demerjian, M., et al. Activators of PPARs and LXR decrease the adverse effects of exogenous glucocorticoids on the epidermis. Exp Dermatol. 18 (7), 643-649 (2009).
  37. Bastonini, E., et al. Effects of pioglitazone on the differentiation and inflammation in vitiligo keratinocytes. J Eur Acad Dermatol Venereol. 38 (7), e573-e575 (2024).
  38. Kim, B. E., Leung, D. Y. M. Significance of skin barrier dysfunction in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 10 (3), 207-215 (2018).
  39. Dang, N. N., et al. Filaggrin silencing by shRNA directly impairs the skin barrier function of normal human epidermal keratinocytes and then induces an immune response. Braz J Med Biol Res. 48 (1), 39-45 (2015).
  40. Kim, B. E., et al. TNF-α downregulates filaggrin and loricrin through c-Jun N-terminal kinase: role for TNF-α antagonists to improve skin barrier. J Invest Dermatol. 131 (6), 1272-1279 (2011).
  41. Miao, Y. J., et al. Frontal fibrosing alopecia: a review of disease pathogenesis. Front Med (Lausanne). 9, 911944 (2022).
  42. Anzai, A., et al. Pathomechanisms of immune-mediated alopecia. Int Immunol. 31 (7), 439-447 (2019).
  43. Karnik, P., et al. Hair follicle stem cell-specific PPARgamma deletion causes scarring alopecia. J Invest Dermatol. 129 (5), 1243-1257 (2009).
  44. Harries, M. J., Paus, R. Scarring alopecia and the PPAR-gamma connection. J Invest Dermatol. 129 (5), 1066-1070 (2009).
  45. Durgin, J. S., Wong, S. Y. Hair follicle stem cells and the collapse of self-tolerance in alopecia: the interplay of barrier function, the microbiome, and immunity. EMBO Mol Med. 16 (12), 3027-3029 (2024).
  46. Briganti, S., et al. New insights into the role of PPARγ in skin physiopathology. Biomolecules. 14 (6), 728 (2024).
  47. Koshizaka, M., et al. Less frequent skin ulcers among patients with Werner syndrome treated with pioglitazone: findings from the Japanese Werner syndrome registry. Aging (Albany NY). 16 (22), 13526-13533 (2024).
  48. . OCEBM levels of evidence Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/ocebm-levels-of-evidence (2011)
  49. Mony, M. P., et al. An updated review of hypertrophic scarring. Cells. 12 (5), 678 (2023).
  50. Wei, J., et al. A synthetic PPAR-γ agonist triterpenoid ameliorates experimental fibrosis: PPAR-γ-independent suppression of fibrotic responses. Ann Rheum Dis. 73 (2), 446-454 (2014).
  51. Chang, G., et al. Efficacy and safety of pioglitazone for treatment of plaque psoriasis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Dermatolog Treat. 31 (7), 680-686 (2020).
  52. Zhang, J. Z., et al. Effectiveness and safety of different doses of pioglitazone in psoriasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chin Med J (Engl). 133 (4), 444-451 (2020).
  53. Patil, C. Development of liquisolid systems for pioglitazone: a strategy to overcome solubility challenges. Zenodo. 1 (12), 290-299 (2024).
  54. . CompTox chemicals dashboard Available from: https://comptox.epa.gov/dashboard/ (2020)
  55. Nair, A. B., et al. Effective therapeutic delivery and bioavailability enhancement of pioglitazone using drug in adhesive transdermal patch. Pharmaceutics. 11 (7), 359 (2019).
  56. Raina, N., et al. New insights in topical drug delivery for skin disorders: from a nanotechnological perspective. ACS Omega. 8 (22), 19145-19167 (2023).
  57. Moammeri, , et al. Current advances in niosomes applications for drug delivery and cancer treatment. Mater Today Bio. 23, 100837 (2023).
  58. Espinoza, L. C., et al. Topical pioglitazone nanoformulation for the treatment of atopic dermatitis: design, characterization and efficacy in hairless mouse model. Pharmaceutics. 12 (3), 255 (2020).
  59. Lazov, C., et al. The significance of solid lipid nanoparticles (SLNs) and nanostructured lipid carriers (NLCs) in the treatment of atopic dermatitis. Scientia Pharmaceutica. 94 (1), 19 (2026).
  60. Sharma, S., et al. Toxicology of nanoparticles in drug delivery. Curr Pathobiol Rep. 9 (4), 133-144 (2021).
  61. Tanne, J. H. FDA places "black box" warning on antidiabetes drugs. BMJ. 334 (7606), 1237 (2007).
  62. Lewis, J. D., et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 34 (4), 916-922 (2011).
  63. Zhu, Z., et al. Increased risk of bladder cancer with pioglitazone therapy in patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 98 (1), 159-163 (2012).
  64. Tang, H., et al. Pioglitazone and bladder cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 7 (4), 1070-1080 (2018).
  65. . Updated drug labels for pioglitazone-containing medicines Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-updated-drug-labels-pioglitazone-containing-medicines (2026)
  66. Filipova, E., et al. Pioglitazone and the risk of bladder cancer: a meta-analysis. Diabetes Ther. 8 (4), 705-726 (2017).
  67. Serelli-Lee, V., et al. A state-of-the-art roadmap for biomarker-driven drug development in the era of personalized therapies. J Pers Med. 12 (5), 669 (2022).
  68. . FY2016 regulatory science report: topical dermatological drug products Available from: https://www.fda.gov/industry/generic-drug-user-fee-amendments/fy2016-regulatory-science-report-topical-dermatological-drug-products (2017)
  69. Birngruber, T., et al. Dermal open flow microperfusion for PK-based clinical bioequivalence studies of topical drug products. Front Pharmacol. 13, 1061178 (2022).
  70. Bodenlenz, M., et al. Comparative study of dermal pharmacokinetics between topical drugs using open flow microperfusion in a pig model. Pharm Res. 41 (2), 223-234 (2024).
  71. Cao, Y., et al. PPARγ as a potential target for adipogenesis induced by fine particulate matter in 3T3-L1 preadipocytes. Environ Sci Technol. 57 (20), 7684-7697 (2023).
  72. Leodori, G., et al. Serum adiponectin, a novel biomarker correlates with skin thickness in systemic sclerosis. J Pers Med. 12 (10), 1737 (2022).
  73. Lakota, K., et al. Levels of adiponectin, a marker for PPAR-gamma activity, correlate with skin fibrosis in systemic sclerosis: potential utility as biomarker. Arthritis Res Ther. 14 (3), R102 (2012).
  74. Prados-Carmona, A., et al. Comparative real-world effectiveness and safety of biologics and JAK inhibitors in atopic dermatitis: short- and medium-to-long-term analysis from a regional healthcare network in southern Spain. Front Med (Lausanne). 12, 1658843 (2025).
  75. Huang, M. Y., Armstrong, A. W. Janus-kinase inhibitors in dermatology: a review of their use in psoriasis, vitiligo, systemic lupus erythematosus, hidradenitis suppurativa, dermatomyositis, lichen planus, lichen planopilaris, sarcoidosis and graft-versus-host disease. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 90 (1), 30-40 (2023).
  76. van der Gang, L. F., et al. Drug survival in atopic dermatitis: comparison of biologics and JAK inhibitors in the BioDay registry. Allergy. 81 (2), 609-613 (2026).
  77. Mansilla-Polo, M., Morgado-Carrasco, D. Biologics versus JAK inhibitors. Part II: risk of infections. A narrative review. Dermatol Ther (Heidelb). 14 (8), 1983-2038 (2024).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Больше статей

Терапия пиоглизономагонист PPAR-гаммасигнализация TGF-бетаполяризация макрофаговинфламмасома NLRP3локальная доставка лекарственных средствантифиброзная терапияисследования с использованием биомаркеров
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.