Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

Исследование причинного влияния хронических метаболических признаков на инсульт и посреднической роли депрессии: доказательства менделевской рандомизации

56 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70295

⸱

22 июня 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Rehabilitation, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing, 2Department of Emergency, Second Affiliated Hospital of Jiaxing University, Second Hospital of Jiaxing

* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

Этот протокол описывает подход для изучения причинных эффектов хронических метаболических признаков на инсульт мелких сосудов и оценки опосредовающей роли депрессии с помощью менделевского рандомизационного анализа.

Аннотация

Хронические метаболические признаки, такие как индекс массы тела (ИМТ), ожирение и сахарный диабет 2 типа (ТД2D), являются известными факторами риска цереброваскулярных заболеваний. Депрессия, часто сопутствующая метаболическим нарушениям, может опосредовать эти ассоциации. Был проведён двухвыборный менделевский рандомизационный анализ (МР) для изучения причинно-следственных эффектов генетически предсказанного ИМТ, ожирения и Т2Д на инсульт мелких сосудов (СВС) и большое депрессивное расстройство (ВДР). Была дополнительно оценена связь между депрессией и СВС, а также проведен двухэтапный медиационный анализ МР, чтобы выяснить, опосредует ли депрессия связь между хроническими метаболическими признаками и риском СВС. Более высокий ИМТ, ожирение и ТД2 были существенно связаны с повышенным риском СВС (ИМТ: ИЛИ = 1,25, p = 1,27 × 10-3; Ожирение: OR = 1,09, p = 0,032; T2D: OR = 1.17, p = 1.14 × 10-7). Все три признака также повышали риск МДР (ИМТ: или = 1,20, p = 3,31 × 10-10; Ожирение: OR = 1,06, p = 0,006; T2D: OR = 1,03, p = 0,035). МДД, в свою очередь, увеличивал риск СВС (OR = 1,11, p = 0,035). Медиаторные анализы показали, что депрессия может иметь потенциальный частичный медиаторный эффект на связь ИМТ и СВС (косвенное влияние = 0,019, p = 0,046), тогда как ожирение через ожирение или ТД2 не было значимым. Эти результаты подчёркивают важность лечения сопутствующей депрессии у людей с метаболическими нарушениями для снижения риска цереброваскулярных заболеваний.

Введение

Инсульт является одной из ведущих причин смертности и инвалидности во всём мире: ежегодно регистрируется около 12 миллионов новых случаев, а более 100 миллионов человек живут с его долгосрочнымипоследствиями 1,2. С учетом старения мирового населения и растущей распространённости заболеваний, связанных с образом жизни, ожидается, что нагрузка на инсульт будет расти ещё больше, что приведёт к значительным последствиям для здоровья и социально-экономическихпоследствий 1,2. Помимо хорошо установленных факторов риска, таких как гипертония, диабет, дислипидемия, курение и ожирение, новые данные указывают на то, что психиатрические расстройства, особенно большое депрессивное расстройство (МДР), также могут способствовать рискуинсульта 3,4,5. Однако сложное взаимодействие между метаболическими заболеваниями, депрессией и инсультом остаётся плохо изученным.

Менделевская рандомизация (МР) использует генетические варианты как инструментальные переменные (IV) для уменьшения смешивания и обратной причинности, обеспечивая тем самым более надёжную основу для причинно-следственных выводов по сравнению с традиционными наблюдательнымиисследованиями 6. В отличие от наблюдательных конструкций, которые подвержены остаточному смешиванию, ошибкам измерения и обратной причинности, МР использует случайное распределение генетических вариантов при зачатии для приближения естественного эксперимента. Кроме того, по сравнению с другими методами причинного вывода, такими как модели медиации на основе регрессии, МР обеспечивает большую устойчивость к неизмеряемому смешиванию, особенно при исследовании сложных взаимосвязанных признаков. Масштабные геномные ассоциативные исследования (GWAS) позволили применить двухобразцовый МР для изучения причинных связей между сложными признаками и заболеваниями на генетическом уровне. Предыдущие исследования МРТ показали причинное влияние метаболических заболеваний — таких как индекс массы тела (ИМТ), ожирение и диабет 2 типа (Т2D) — наинсульт 7,8,9. Аналогично, генетические данные подтверждают двунаправленную связь между депрессией иинсультом 10. Тем не менее, систематически не оценивается вопрос о том, влияет ли депрессия на метаболические заболевания на инсульт.

Несколько возможных биологических механизмов поддерживают посредническую роль депрессии. Хронические метаболические нарушения известны тем, что способствуют системному воспалению, дисфункции эндотелиума и дисрегуляции гипоталамо–гипофиз–надпочечниковой оси, что может повысить уязвимость кдепрессии 11. В свою очередь, депрессия связана с поведенческими факторами риска (например, курение, физическая неактивность, плохое питание), автономным дисбалансом, гиперактивностью тромбоцитов и повышенной секрецией кортизола, что может повысить рискинсульта 12,13. Наблюдательные исследования пытались рассмотреть эти пути, но результаты остаются непоследовательными из-за смешивания, кратковременного наблюдения и ошибокизмерения 14. Следовательно, причинная природа пути метаболического заболевания — депрессии — инсульта остаётся неясной. Хотя МР может усиливать причинно-следственные выводы, она не может полностью прояснить детальные биологические механизмы или напрямую информировать клинические вмешательства, а его достоверность зависит от ключевых предположений, таких как отсутствие горизонтальной плейотропии.

В этом исследовании были изучены две гипотезы с использованием однопеременного, многовариантного и двухэтапного двухвыборочного МР-анализа. Во-первых, были изучены причинно-следственные связи между метаболическими признаками (ИМТ, ожирение и ТД2) и риском инсульта мелких сосудов (СВС). Во-вторых, была оценена потенциальная медиаторская роль депрессии в этих ассоциациях, и количественно измерена доля опосредованных. Эта аналитическая основа особенно подходит для распутывания эффектов медиации между коррелированными метаболическими и психиатрическими признаками, поскольку она разбивает полные эффекты на прямые и косвенные компоненты при минимизации замешательства. Используя масштабные сводные статистики GWAS, это исследование предоставляет новые генетические данные для уточнения взаимодействия между метаболическими расстройствами, депрессией и СВС. Эти результаты могут помочь выявить биологические пути, лежащие в основе риска инсульта, и разработать интегрированные стратегии профилактики, направленные как на метаболическое здоровье, так и на психическое здоровье.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Были проведены одновариантные, многовариантные и двухэтапные двухобразные медиационные анализы МР для изучения причинной связи генетически предсказанных хронических метаболических заболеваний с риском СВС и оценки доли медиации при ВДД. Блок-схема МР-анализа в данном исследовании показана на рисунке 1. Подробные характеристики всех наборов данных GWAS, использованных в этом исследовании, обобщены в Дополнительной таблице 1. Сводная статистика GWAS была получена из общедоступной базы данных (IEU OpenGWAS: https://gwas.mrcieu.ac.uk/) с использованием программной платформы менделевского рандомизации (см. Таблицу материалов) с помощью функций extract_instruments() и extract_outcome_data(). Контакты включалиИМТ 15 (ebi-a-GCST90013974),ожирение 16 (ieu-a-90) и диабет 2 типа (T2D; ebi-a-GCST006867). Медиатором стало большое депрессивное расстройство (МДД; ieu-a-1188)18, а результатом стал СВС (ebi-a-GCST006909). Все наборы данных GWAS включали особей преимущественно европейского происхождения для минимизации смещения стратификации популяции.

Данные по хроническим метаболическим признакам GWAS

Хронические метаболические заболевания изучались как воздействия, включая ИМТ, ожирение и диабет 2 типа. Сводные статистические данные GWAS поИМТ 15 (ebi-a-GCST90013974) иожирению 16 (ieu-a-90) были получены из консорциума MRC-IEU и GIANT (европейское происхождение, до 407 609 человек по ИМТ и 32 858 случаев из 65 839 контролей по ожирению). Данные подиабету 2 типа 17 (ebi-a-GCST006867) были получены из консорциума DIAGRAM (европейское происхождение, 62 892 случая/596 424 контрольных группы). Эти наборы данных GWAS доступны публично и в основном основаны на данных UK Biobank и других крупных когортах.

Данные GWAS для депрессии

Для оценки депрессии использовались последние сводные статистические данные GWAS от Консорциума психиатрической геномики (PGC) (ieu-a-1188)18 , включая 59 851 случай и 113 154 контрольных группы европейского происхождения. Диагноз МДД в включённых когортах основывался на структурированных клинических интервью или подтвержденных самооценках согласно диагностическим критериям DSM-III/IV или ICD-9/10. Лица с историей биполярного расстройства или шизофрении были исключены.

Данные GWAS для SVS

Сводные статистические данные по инсульту были получены консорциумом MRC-IEU (ebi-a-GCST006909)19, который включал до 5 386 случаев и 192 662 контрольных группы преимущественно европейского происхождения. SVS определялась на основе диагноза врача и/или клинических записей. Этот набор данных широко используется в МРТ-исследованиях, изучающих сосудистые факторы риска, и является общедоступным.

Статистический анализ

Все анализы проводились в R (версия 4.1.2) с использованием программной платформы менделевского рандомизационного анализа (см. Таблицу материалов). Двухобразцовый МРТ проводился с использованием однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в качестве инструментальных переменных (IV), которые должны удовлетворять три основных предположения: релевантность (связанная с воздействием), независимость (не связанная с конфузерами) и ограничение исключения (влияющее только на результат через воздействие)20,21,22. SNP были отобраны на основе геномной значимости (p < 5 × 10-5), обрезки дисбаланса связей (r2 < 0,001 в окне 10 000 кБ) и F-статистики >10, чтобы избежать слабого смещенияинструмента 20,22. Скопление LD проводилось с использованием европейской эталонной панели из проекта 1000Genomes Project 23. Палиндромные и неоднозначные SNP были исключены как при процедурах извлечения данных, так и при гармонизации. При извлечении данных результатов через функцию extract_outcome_data() палиндромные SNP изначально сохранялись с использованием стандартных функций экстракции, а для определения выравнивания цепотей, когда это было возможно, использовалась информация о частоте аллелей. SNP с малой частотой аллелей (MAF) ниже заранее определённого порога (например, MAF < 0,3) сохранялись, так как ориентация цепочки можно было надёжно определить, тогда как те, что имеют промежуточные аллели, считались неоднозначными. Во время гармонизации через функцию harmonise_data() палиндромные SNP с неоднозначной ориентацией цепочек — особенно с промежуточными частотами аллелей — были исключены для обеспечения согласованного согласования аллелей эффекта в наборах данных экспозиции, медиатора и результатов. Гармонизация SNP проводилась с помощью функции harmonise_data() для выравнивания эффектных аллелей между наборами данных. В ходе этого процесса аллельные цепи выравнивались для обеспечения согласованности, а SNP с несовместимыми аллелями или неоднозначностью цепочки исключались. После фильтрации для анализов по ИМТ было сохранено примерно 600–800 SNP для ИМТ, 70–90 SNP для ожирения и 326 SNP для T2D (см. Таблицу 1 и Таблицу 2).

Для однопеременного МР основным методом был взвешенный с обратной дисперсией (IVW), который оценивает причинный эффект путём объединения специфических для SNP оценок коэффициента с использованием взвешивания обратной дисперсии при предположении отсутствия горизонтальнойплейотропии 20. Плейотропия оценивалась с помощью теста перехвата MR-Egger, реализованного через функцию mr_pleiotropy(), при этом P < 0,05 указывал на потенциальную горизонтальную плейотропию. Гетерогенность оценивалась с помощью Q-теста Кокрана, реализуемого через функцию mr_heterogeneity(). Если была обнаружена гетерогенность (P < 0,05), применялась модель IVW с случайными эффектами; в противном случае использовалась модель IVW с фиксированными эффектами. Для многомерных МР-анализов SNP комбинировались между воздействием и медиаторами. Эффектные аллели гармонизировались с помощью функции harmonise_data() в наборах данных по воздействию, медиатору и результатам, а многомерный анализ IVW был выполнен в качестве основного метода.

Для учёта множественных сравнений коррекция коэффициента ложного обнаружения (FDR) применялась с помощью метода Бенжамини–Хохберга с помощью функции p.adjust() в R в основных менделевских рандомизационных анализах. В частности, была проведена корректировка общего числа первичных причинных тестов, включая влияние метаболических признаков на SVS (n = 3), метаболические признаки на депрессию (n = 3) и депрессию на SVS (n = 1), в результате чего было проведено семь тестов. Были рассчитаны скорректированные P-значения (q-значения FDR), а статистическая значимость интерпретировалась с учётом как номинальных P-значений, так и FDR-скорректированных значений. Результаты, остававшиеся значимыми после коррекции ФДР, считались надёжными, тогда как те, что имели только номинальную значимость, интерпретировались осторожно.

Анализ медиации

Для медиационного анализа применялась двухэтапная МР-схема для оценки косвенного влияния хронических метаболических признаков на СВС через депрессию. Эта структура была реализована путём проведения двух последовательных МР-анализа с использованием сводной статистики GWAS. В этой системе E обозначает воздействие (ИМТ, ожирение или Т2Д), M — медиатора (депрессия), а Y — результат (СВС). Во-первых, был оценен причинно-следственный эффект каждого хронического метаболического признака (ИМТ, ожирение и Типы 2D) на медиатора (β (Efigure-protocol-1M)). Во-вторых, оценивался причинно-следственный эффект медиатора на исход (β (Mfigure-protocol-2Y)). Косвенный эффект (эффект медиации) был рассчитан путём умножения этих двух оценок:

figure-protocol-3

а опосредованная доля получалась путем деления косвенного эффекта на общий эффект

(Пропорция опосредована = figure-protocol-4).

Стандартная ошибка (SE) косвенного эффекта оценивалась с помощью дельта-метода, предполагая независимость между двумя оценками эффекта:

SE косвенно = figure-protocol-5

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Причинное влияние хронических метаболических признаков на СВС

В однопеременных МРТ-анализах генетически предсказанный более высокий ИМТ, ожирение и тип 2 типа были положительно связаны с повышенным риском СВС. Связи были согласованы в анализах чувствительности, при этом не было признаков значительной горизонтальной плейотропии в тесте перехвата MR-Egger. Генетически предсказанный повышенный ИМТ был существенно связан с повышенным риском СВС, п...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

В этом исследовании МРТ были систематически изучены причинные связи между основными хроническими метаболическими признаками (ИМТ, ожирение и ТД2), депрессией и СВС. В исследовании выделяются три ключевых вывода. Во-первых, генетически предсказанный повышенный ИМТ, ожирение и СД2 были причинно связаны с повышенным риском СВС. Во-вторых, эти метаболические признаки также были связаны с повышенным риском депрессии, тогда как сама депрессия имела причинно-следственную связь с СВС. В-третьих,...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана Программой науки и технологий Цзясин (2023AD11020, 2023AD11019, 2022AY30029, 2023AD31033) и Программой медицины и медицинских наук и технологий Чжэцзяна (2024KY1689).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Программное обеспечение R (версия 4.1.2)The R Foundationhttps://www.r-project.org/Статистическая вычислительная среда
Пакет TwoSampleMR (версия 0.6.22)IEU OpenGWAShttps://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/index.htmlПлатформа программного обеспечения для анализа менделевской рандомизации

Ссылки

  1. GBD 2021 Stroke Risk Factor Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2021: A systematic analysis for the global burden of disease study 2021. Lancet Neurol. 23 (10), 973-1003 (2024).
  2. Wang, C. H., Xin, Z. K. Causal association between 25-hydroxyvitamin d status and cataract development: A two-sample mendelian randomization study. World J Clin Cases. 12 (16), 2789-2795 (2024).
  3. Cai, H., et al. Major depression and small vessel stroke: A mendelian randomization analysis. J Neurol. 266 (11), 2859-2866 (2019).
  4. Harshfield, E. L., et al. Association between depressive symptoms and incident cardiovascular diseases. JAMA. 324 (23), 2396-2405 (2020).
  5. Penninx, B. W., Milaneschi, Y., Lamers, F., Vogelzangs, N. Understanding the somatic consequences of depression: Biological mechanisms and the role of depression symptom profile. BMC Med. 11, 129(2013).
  6. Davey Smith, G., Hemani, G. Mendelian randomization: Genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet. 23 (R1), R89-R98 (2014).
  7. Georgakis, M. K., et al. Diabetes mellitus, glycemic traits, and cerebrovascular disease: A mendelian randomization study. Neurology. 96 (13), e1732-e1742 (2021).
  8. Larsson, S. C., Bäck, M., Rees, J. M. B., Mason, A. M., Burgess, S. Body mass index and body composition in relation to 14 cardiovascular conditions in uk biobank: A mendelian randomization study. Eur Heart J. 41 (2), 221-226 (2020).
  9. Marini, S., et al. Mendelian randomization study of obesity and cerebrovascular disease. Ann Neurol. 87 (4), 516-524 (2020).
  10. Li, G. H., et al. Evaluation of bi-directional causal association between depression and cardiovascular diseases: A mendelian randomization study. Psychol Med. 52 (9), 1765-1776 (2022).
  11. Calagua-Bedoya, E. A., Rajasekaran, V., De Witte, L., Perez-Rodriguez, M. M. The role of inflammation in depression and beyond: A primer for clinicians. Curr Psychiatry Rep. 26 (10), 514-529 (2024).
  12. Hare, D. L., Toukhsati, S. R., Johansson, P., Jaarsma, T. Depression and cardiovascular disease: A clinical review. Eur Heart J. 35 (21), 1365-1372 (2014).
  13. Krittanawong, C., et al. Association of depression and cardiovascular disease. Am J Med. 136 (9), 881-895 (2023).
  14. Osborne, M. T., et al. Disentangling the links between psychosocial stress and cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Imaging. 13 (8), e010931(2020).
  15. Mbatchou, J., et al. Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet. 53 (7), 1097-1103 (2021).
  16. Berndt, S. I., et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nat Genet. 45 (5), 501-512 (2013).
  17. Xue, A., et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun. 9 (1), 2941(2018).
  18. Wray, N. R., et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 50 (5), 668-681 (2018).
  19. Malik, R., et al. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nat Genet. 50 (4), 524-537 (2018).
  20. Burgess, S., Butterworth, A., Thompson, S. G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 37 (7), 658-665 (2013).
  21. Lawlor, D. A., Harbord, R. M., Sterne, J. A., Timpson, N., Davey Smith, G. Mendelian randomization: Using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med. 27 (8), 1133-1163 (2008).
  22. Pierce, B. L., Ahsan, H., Vanderweele, T. J. Power and instrument strength requirements for mendelian randomization studies using multiple genetic variants. Int J Epidemiol. 40 (3), 740-752 (2011).
  23. Auton, A., et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 526 (7571), 68-74 (2015).
  24. Bradley, S. A., et al. Role of diabetes in stroke: Recent advances in pathophysiology and clinical management. Diabetes Metab Res Rev. 38 (2), e3495(2022).
  25. Lau, L. H., Lew, J., Borschmann, K., Thijs, V., Ekinci, E. I. Prevalence of diabetes and its effects on stroke outcomes: A meta-analysis and literature review. J Diabetes Investig. 10 (3), 780-792 (2019).
  26. Lee, S. H., Jung, J. M., Park, M. H. Obesity paradox and stroke outcomes according to stroke subtype: A propensity score-matched analysis. Int J Obes (Lond). 47 (8), 669-676 (2023).
  27. Ye, J., et al. Association between the weight-adjusted waist index and stroke: A cross-sectional study. BMC Public Health. 23 (1), 1689(2023).
  28. Chehaibi, K., Hrira, M. Y., Trabelsi, I., Escolà-Gil, J. C., Slimane, M. N. Gene variant and level of il-1β in ischemic stroke patients with and without type 2 diabetes mellitus. J Mol Neurosci. 57 (3), 404-409 (2015).
  29. Chen, R., Yan, J., Liu, P., Wang, Z., Wang, C. Plasminogen activator inhibitor links obesity and thrombotic cerebrovascular diseases: The roles of pai-1 and obesity on stroke. Metab Brain Dis. 32 (3), 667-673 (2017).
  30. Letra, L., Sena, C. Cerebrovascular disease: Consequences of obesity-induced endothelial dysfunction. Adv Neurobiol. 19, 163-189 (2017).
  31. Campayo, A., Gómez-Biel, C. H., Lobo, A. Diabetes and depression. Curr Psychiatry Rep. 13 (1), 26-30 (2011).
  32. Milaneschi, Y., Simmons, W. K., Van Rossum, E. F. C., Penninx, B. W. Depression and obesity: Evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 24 (1), 18-33 (2019).
  33. Roy, T., Lloyd, C. E. Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review. J Affect Disord. 142, S8-S21 (2012).
  34. Li, P., et al. Pramipexole improves depression-like behavior in diabetes mellitus with depression rats by inhibiting nlrp3 inflammasome-mediated neuroinflammation and preventing impaired neuroplasticity. J Affect Disord. 356, 586-596 (2024).
  35. Miller, A. H., Raison, C. L. The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 16 (1), 22-34 (2016).
  36. Pan, A., Sun, Q., Okereke, O. I., Rexrode, K. M., Hu, F. B. Depression and risk of stroke morbidity and mortality: A meta-analysis and systematic review. JAMA. 306 (11), 1241-1249 (2011).
  37. Penninx, B. W. Depression and cardiovascular disease: Epidemiological evidence on their linking mechanisms. Neurosci Biobehav Rev. 74 (Pt B), 277-286 (2017).
  38. Whooley, M. A., Wong, J. M. Depression and cardiovascular disorders. Annu Rev Clin Psychol. 9, 327-354 (2013).
  39. Burgess, S., Scott, R. A., Timpson, N. J., Davey Smith, G., Thompson, S. G. Using published data in mendelian randomization: A blueprint for efficient identification of causal risk factors. Eur J Epidemiol. 30 (7), 543-552 (2015).
  40. Holmes, M. V., Ala-Korpela, M., Smith, G. D. Mendelian randomization in cardiometabolic disease: Challenges in evaluating causality. Nat Rev Cardiol. 14 (10), 577-590 (2017).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

2
Свяжитесь с нами
Рекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

Авторские права © 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.