Методическая статья

Создание модели мышей с ранней гестационной материнской иммунной активацией для оценки пренатального воспаления при нейроразвитии

DOI:

10.3791/70352

⸱

24 марта 2026 г.

 ,  ,  , 
1Department of Cell Biology, College of Medicine, University of Oklahoma, 2Graduate Program in Neuroscience, College of Medicine, University of Oklahoma

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В статье представлен комплексный протокол создания модели мышей с активацией иммунитета матери (MIA) для изучения влияния воспаления на нейроразвитие на ранней гестационной стадии, включая ключевые метрики для обеспечения надёжности и воспроизводимости.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Нейроразвивающие расстройства (НДД) возникают в результате сложных взаимодействий между генетическими и экологическими факторами риска, включая пренатальную иммунную активацию. Материнская иммунная активация (MIA) у мышей — широко используемая модель для изучения влияния окружающей среды в NDD; Вариабельность экспериментальных результатов ограничивает воспроизводимость. Здесь мы представляем стандартизированный протокол индуцирования МИА на ранних сроках беременности на эмбриональный день 9,5 (E9,5) у мышей, включающий несколько показателей контроля качества для оценки иммунного ответа и прогнозирования исходов беременности. После введения полиинозинной:полицитидиловой кислоты (поли(I:C)) материнские сывороточные цитокины количественно оцениваются для подтверждения устойчивой иммунной активации, что позволяет установить метрику исключения для людей с низким уровнем реагирования. Траектории материнского веса от E0.5 до E12.5 предсказывают жизнеспособность помёта, при этом мамы, давшие наполнитель, демонстрируют характерные паттерны набора веса, отличающиеся от тех, у кого помёт потерялся. Мы также наблюдали, что поставщик животных значительно влияет на иммунный ответ матери и жизнеспособность помёта, тогда как формулировка поли(I:C) не была значимым фактором. В целом, протокол предлагает стратегии повышения воспроизводимости модели MIA на ранней гестационной стадии и жизнеспособности потомства путём мониторинга иммунного ответа матери и изменений веса, а также контроля поставщиков животных, чтобы в конечном итоге изучить влияние пренатальной иммунной активации на нейроразвитие.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Текущие геномные ассоциативные исследования выявили сотни аллелей риска, перестройки хромосом и варианты числа копий, способствующих восприимчивости к нейроразвитийным расстройствам (NDD) 1,2,3,4,5. Однако генетические изменения создают лишь небольшую степень повышенного риска, а варианты с большим количеством копий с более сильными связями с болезнью затрагивают лишь небольшой процентслучаев 6. Кроме того, эпидемиологические исследования на людях показывают, что ранние стрессоры, такие как пренатальное воспаление, увеличивают риск постановки диагноза с NDD 7,8,9. Поэтому хорошо известно, что факторы окружающей среды взаимодействуют с генетическими факторами риска в этиологии NDD, и модели мышей являются важным инструментом для разлучения вклада генетических и экологических факторов риска в развитие мозга и риск заболеваний. Хотя животные модели, оценивающие генетические факторы риска NDD, широко признаны благодаря их надёжным и воспроизводимым результатам, модели, оценивающие экологические риски, испытывают трудности с последовательной стандартизацией и изменчивостью в полученных фенотипах, таких как поведенческие или нейроанатомические различия у потомковMIA 10,11,12,13,14,15,16,17. Например, ключевые экспериментальные параметры, такие как гестационное время иммунного вызова, вариабельность типа и дозировки иммунного стимула, материнские цитокиновые реакции и вариабельность помёта, такие как устойчивое и восприимчивое потомство, существенно влияют на результаты экспериментов, но не всегда учитываются в методологических описаниях. Здесь представлен стандартизированный протокол создания ранней гестационной иммунной активации матери (MIA) у мышей, включая многочисленные проверки качества для обеспечения строгости и воспроизводимости при изучении того, как иммунный стресс в раннем возрасте влияет на нейроразвитие и результаты здоровья.

Наши цели — представить протокол для 1) повышения надёжности модели MIA и 2) характеристики переменных, способных способствовать экспериментальной гетерогенности. У грызунов МИА обычно вызывается системным введением иммуностимуляторов, таких как полиинозинная:полицитидиловая кислота (поли(I:C)), вирусный миметик или липополисахарид (LPS), бактериальный мимет, в различные гестационные периоды, включая эмбриональный день 9,5 (E9,5), E12,5, E15,5, E17,5 и другие 18,19. Эти манипуляции вызывают сильный материнский цитокиновый ответ, который изменяет нейроразвитие плода и приводит к формированию поведенческих и молекулярных фенотипов, характерных дляNDD 20,21,22,23. Однако многие исследования не регулярно оценивают материнский иммунный ответ, что затрудняет подтверждение силы или последовательности индукции MIA вэкспериментах 12,14,24. Для решения этой проблемы мы установили несколько показателей контроля качества и установили порог для материнского ответа E9.5 MIA на основе уровней цитокинов, измеряемых в сыворотке матери после поли(I:C) иммунной стимуляции. Наш подход позволяет более точно дозировать иммуностимулятор, а также выявлять и исключать пациентов с низким уровнем или нереагированием, что в конечном итоге повышает надёжность и устойчивость модели. Хотя это редко обсуждается в полевых условиях, низкая жизнеспособность подметки является известным ограничением модели MIA, особенно при индукции при E9.5. Хотя индукция в середине беременности (E12.5) может повысить жизнеспособность помёта, мы стремимся установить контрольные точки во время ранней гестационной индукции MIA, которые помогут предсказать жизнеспособность помёта и дополнительно выявить переменные, повышающие репродуктивный успех.

MIA является ценной моделью для изучения влияния окружающей среды на нейроразвитие, поскольку, в отличие от моделей in vitro, которые изолируют клетки от окружающей среды, MIA использует внутриутробную среду для изучения влияния на нейроразвитие потомства. Хотя MIA часто используется отдельно для моделирования NDD, его также можно сочетать с генетическими моделями или дополнительными стрессорами раннего возраста, что даёт представление о сложном взаимодействии генов и окружающей среды или повторяющихся стрессорах окружающей среды. Исследования объединяли MIA с грызунами, носящими генетические варианты риска NDD, такие как DISC1, CNTNAP2 и SHANK3, чтобы продемонстрировать синергетическое взаимодействие между окружающей средой игенетикой 25, 26, 27, 28, 29. Кроме того, модель «двух ударов» экологического стресса сочетала MIA со вторым ранним стрессом, таким как психологический стресс или воздействие наркотиков подростками, что после рождения приводило к появлению или усугублению фенотипов 30,31,32. Вместе эти подходы подчёркивают универсальность модели MIA, которую можно использовать как самостоятельно, так и вместе с другими факторами экологического или генетического риска.

В этой статье представлены пошаговые методы индуцирования МИА у мышей с целью изучения влияния пренатального воспаления на нейроразвитие. Он включает контрольные точки для повышения воспроизводимости и понимания различных факторов, влияющих на эффективность пропавшей без вести (рисунок 1).

figure-introduction-1
Рисунок 1: Хронология генерации пропавших без вести.Беременные дамки с таймером вводят поли(I:C) или физиологический раствор при E9.5, а через 3 часа берут кровь. Материнские веса собираются на уровнях E0,5, E9,5, E10,5, E11,5 и E12,5 для мониторинга прогрессирования беременности после инъекции. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Все эксперименты на животных проводились в соответствии с этическими нормами Университета Оклахомы и были одобрены Институциональным комитетом по уходу и использованию животных (IACUC). Животных содержали в индивидуально вентилируемых клетках на целлюлозных подстилках толщиной 1/8 дюйма с доступом к корму и воде ad libitum, а также для обогащения клеток, включая гнездо и хижину. Завод по разведению животных поддерживается по 14-часовому циклу включённого и 10-часового выключения света в соответствии с данными лаборатории Джексона, чтобы отразить фотопериод поздней весны, пикового сезона размножения мышей.

Обратитесь к Таблице 1 для конкретных полей данных, которые собираются в протоколе. Обратитесь к дополнительной статистической таблице (Дополнительная таблица 1) и GitHub (https://hayes-lab.github.io/2026_Camfield_JoVE/) для подробного статистического анализа.

Таблица 1: Пример листа сбора данных. Шаблон важных данных для сбора при генерации модели MIA. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать эту таблицу.

1. Генерация беременностей с ограничением времени

  1. Поставьте двух мышей 8-10 недель, C57BL/6, с самцами-гнездовиками C57BL/6 поздно днём или вечером. Использование опытных самцов в возрасте от 2 до 10 месяцев, изолированных перед размножением, приводит к более быстрым и надёжным беременностям.
  2. Следующее утро осмотрите женщин на наличие вагинальных пробок и продолжайте проверку один раз в день, пока не произойдёт закупорка. Важно, что пробки временные и могут выпасть к полудню, если не проверить утром.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Для подробного протокола проверки штекеров обратитесь к Behringer и др.(2016)33.
  3. После подтверждения вагинальной пробки взвесьте женщину и запишите вес, чтобы отслеживать состояние беременности по набранному весу во время беременности.
  4. Разделить подключённых самок в отдельные клетки и содержать их в стандартных условиях с импровизованным доступом к еде и воде. Обозначает закупоренных самок как эмбриональный день 0,5 (E0,5). Запишите дату подключения, чтобы обеспечить точное отслеживание гестационного возраста.

2. Подготовка полиинозина:полицитидиловой кислоты (поли(I:C))

  1. Восстанавливайте лиофилизированный поли(I:C) в раствор с высокой концентрацией (10-20 мг/мл), растворяя его либо в стерильном физиологическом растворе, либо в стерильной воде согласно инструкции производителя, что даёт прозрачный раствор. Поставщик пластинок, каталожный номер и номер партии poly(I:C).
    ПРИМЕЧАНИЕ: Poly(I:C) представляет собой химическую опасность; обрабатывать в соответствии с институциональными рекомендациями по биобезопасности и утилизировать в соответствующих контейнерах для биологически опасных отходов с использованием соответствующих средств индивидуальной защиты для минимизации воздействия.
  2. Вихрь и далее разведите до раствора низкой концентрации (4 мг/мл) в физиологическом растворе. Чтобы избежать повторных циклов замораживания-оттаивания, аликвотируйте одноразовые объёмы запаса низкой концентрации (~125 мкл) в трубки по 1,5 мл и храните при -20 °C или -80 °C. Держите восстановленный поли(I:C) на льду во время подготовки и обработки, чтобы минимизировать повреждение.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Для всестороннего обзора вариабельности поли(I:C) см. Mueller et al. (2019)14.
  3. Непосредственно перед инъекцией E9.5 разведите низкоконцентрационный поли(I:C) запас (4 мг/мл) до желаемой рабочей концентрации (2 мг/мл) в стерильном физиологическом растворе.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Типичные дозы поли(I:C) для мышей варьируются от ~5 до 20 мг/кг, но оптимальная доза должна быть определена эмпирически каждым исследователем.
  4. Нагрейте рабочий материал (2 мг/мл) при 65 °C в течение 10 минут для правильного повторного отжига структуры двухцепочечной РНК.
  5. Смешивайте с помощью вихря или пипетирования, чтобы обеспечить однородность раствора перед введением.

3. Инъекция поли(I:C)

  1. Утром E9.5 взвесьте маму, чтобы подтвердить беременность, и используйте вес для расчёта объёма поли(I:C) инъекции для MIA и 0,9% объёма солевого раствора для контроля (CON). В описанных результатах доза 10 мг/кг достигается с помощью объёма инъекции, равного 5× массе тела животного. Инъекции веса более 10 раз больше животного следует избегать.
    E9,5 масса тела * 5 = мкл поли(I:C) (при 2 мг/мл) или 0,9% физиологического раствора
    ПРИМЕЧАНИЕ: Ожидается типичный набор веса в 2-3 грамма между E0,5 и E9,5, что указывает на жизнеспособную беременность.
  2. В стерильный шприц калибра 27 и меньше набрать соответствующее количество подготовленного рабочего раствора поли(I:C) или физиологического раствора (2 мг/мл).
  3. Правильно закрепите плотину, чтобы избежать боли и страданий. Введите поли(I:C) или физиологический раствор внутрибрюшинно (IP) в нижний левый или правый квадрант чуть выше уровня бедра или во второй паре сосков. Правильно утилизируйте шприцы в специально отведённый контейнер для биобезопасности для острых предметов. Запишите инъекцию, чтобы сохранить стабильность по всей когорте.
  4. Немедленно вернуть плотину в её домашнюю клетку и следить за признаками бедствия. Дополняйте гидрогель не менее 24 часов после инъекции, чтобы предотвратить обезвоживание из-за поведения при болезни.
  5. Для обеспечения тщательной документации фиксируйте дозировку поли(I:C), μL введённого поли(I:C), дату/время инъекции, гестационный возраст и количество использованных поли(I:C) (Таблица 1).

4. Анализ крови

  1. Через три часа после инъекции мышей наблюдали индивидуально в течение 1 минуты. Наличие любого из следующих поведенческих проявлений, таких как сниженная активность, сгорбленная осанка, гримасы на лице или водянистый кал, фиксировалось по трёхбалльной шкале (без фенотипа — лёгкая, выраженная), а мыши с одним или несколькими видами поведения классифицировались как проявляющие острые болезни.
    ПРИМЕЧАНИЕ: В плотинах CON не должно наблюдаться никаких болезненных поведения.
  2. Кроме того, аккуратно собирайте материнскую кровь с введённых матерей с помощью минимально инвазивных методов, таких как кровотечение из хвоста, и возвращайте в домашнюю клетку. Стремитесь собрать примерно 50 мкл крови для количественной оценки воспалительных цитокинов.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Все материалы, контактирующие с кровью, должны считаться биологически опасными и утилизироваться с использованием соответствующих СИЗ и в соответствии с институциональными рекомендациями по биобезопасности.
  3. Дайте крови свернуться в течение 30 минут при комнатной температуре (20-25 °C). Центрифугуйте при температуре 2000 г в течение 5 минут при комнатной температуре, чтобы отделить сыворотку от тромба. Верхний, прозрачный слой представляет сыворотку, а тёмная гранула внизу содержит тромб. Аккуратно собирайте сыворотку, не нарушая и не аспирируя ни одну часть тромба. Сыворотку можно хранить при -20 °C до готовности для анализа цитокинов в следующем направлении.

5. Мониторинг вводных плотин

  1. Взвешивать дамбы ежедневно в течение трёх дней после инъекции (E10.5, E11.5 и E12.5), чтобы отслеживать их реакцию на поли(I:C). Часто наблюдается потеря веса до 1 г на следующий день после инъекции поли(I:C) (E10.5), за которым следует постепенное восстановление, при этом вес обычно превышает исходный уровень E9.5 на E12.5.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Потеря веса более 1 г или неспособность вернуть вес к E12,5 обычно является признаком потеря помёта.
  2. В течение оставшейся стадии беременности обеспечивают плотины постоянный доступ к еде, воде и материалам для гнездования. Кроме того, ограничивайте обращение с животными или перемещение клеток, так как это может вызвать дополнительный стресс и снизить жизнеспособность помёта.
  3. В день ожидаемых родов (E19.5) фиксируйте результаты помёта, такие как размер помёта, жизнеспособность щенка или отсутствие помёта, что указывает на неудачную беременность. Немедленно удалять всех умерших щенков и утилизировать их в соответствии с институциональными рекомендациями по биобезопасности и одобренным IACUC по утилизации туш животных.
    ПРИМЕЧАНИЕ: MIA может иметь меньший размер наполнителя и сталкиваться с осложнениями при родах, что приводит к задержке родов на E20.5.

6. Валидация иммунного ответа

  1. Используя материнскую сыворотку, собранную после инъекций MIA и CON, количественно определите воспалительные цитокины, такие как IL-6 или TNF-α, с помощью ферментно-связанных иммунорбентных тестов (ELISA) или мультиплексных тестов согласно инструкциям производителя. Типичные разбавления в сыворотке — 1:100 для сыворотки MIA и 1:25 для сыворотки с CON.
  2. После количественной оценки используйте результаты для установления репрезентативного порога для ответа MIA. Порог MIA определяется как ответ на IL-6 в сыворотке матери с концентрацией более 1 000 pg/mL (примерно на 25% ниже среднего ответа группы MIA), и любые MIA dams с ответами ниже этого порога исключаются из набора данных как низкие или нереагирующие.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Плотины CON должны иметь очень низкий или необнаруживаемый уровень цитокинов; любые плотинки CON с уровнем цитокинов выше 25% от среднего по группе CON (то есть порога 250 pg/mL) следует исключать.

7. Статистический анализ

  1. Выполняйте все статистические анализы с помощью программного обеспечения R. Рассматривайте плотину как биологическую единицу во всех анализах. Определим статистическую значимость как p < 0,05. Данные представлены в виде коробочных графиков, отражающих медианный и межквартильный диапазон (IQR; 25-75-й процентилы), усы достигают 1,5 × IQR, а точки — отдельные дамбы.
  2. Оценивайте нормальность с помощью теста Шапиро-Уилка для выбора параметрических или непараметрических анализов. Проводите сравнения между двумя независимыми группами с помощью непарных, двусторонних t-тестов (нормальных) или тестов на сумму ранга Уилкоксона (ненормальных) по мере необходимости. Анализируйте парные измерения внутри одних и тех же животных (то есть веса) с помощью парных t-тестов (нормальных) или тестов Уилкоксона со знакомым рангом (ненормальных). Проведите тесты с одной выборкой по среднему значения нуля при оценке относительного прироста веса в течение эмбриональных дней.
  3. Оценить связь между уровнем IL-6 и TNF-α в сыворотке матери с помощью корреляции рангов Спирмана. Используйте точный тест Фишера, чтобы сравнить долю успешных наволочников между поставщиками и poly(I:C) формулами. Обратитесь к подробному статистическому сводке, приведённому в Дополнительной таблице 1 , и к коде анализа на GitHub (https://hayes-lab.github.io/2026_Camfield_JoVE/).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

После введения поли(I:C) или физиологического раствора при E9.5 оценивались цитокины материнской сыворотки для оценки эффективности и устойчивости индукции MIA (Рисунок 2). Плотины MIA демонстрировали значительно повышенный уровень интерлейкина-6 (IL-6) по сравнению с плотинами CON (рисунок 2A). Кроме того, оценка уровней IL-6 позволила исключить плотины MIA, которые не соответствовали заранее установленному порогу в 1 000 pg/mL...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В этом протоколе мы установили контрольные точки для повышения эффективности, устойчивости и воспроизводимости модели ранней гестационной иммунной активации матери (MIA), с акцентом на реакции материнских цитокинов, траектории веса и экспериментальные переменные, влияющие на исходы беременности. Наши результаты показывают, что MIA вызывает изменчивые материнские иммунные ответы, при этом IL-6 служит надёжным биомаркером для выявления дамб с неоптимальной активацией иммунитета. Около 31% ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

У авторов нет конфликтов интересов, которые нужно раскрывать.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Исследование было щедро профинансировано программой K01 от NIH (K01AG087810), грантом инициативы Burroughs Wellcome Fund Next Gen для беременности (1266845) и пилотной премией COBRE (P20GM134973). Рисунок 1 был создан с помощью BioRender.com.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

```html

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Весы для животныхKent ScientificSCL-4000Для взвешивания мышей
Инсулиновые шприцы BD Lo-Dose U-100 - 28GFisher Scientific14-826-79Для ПИК, интраперитонеальная инъекция
Самки мышей C57BL/6JThe Jackson Laboratory000664Возраст 10-12 недель, девственные
Самцы мышей C57BL/6JThe Jackson Laboratory000664Плодотворные самцы
Самки мышей C57BL/6NCrlCharles River Laboratories027Возраст 10-12 недель, девственные
Центрифуга (лабораторная стандартная 24-местная)Eppendorf5425 RОтделение сыворотки крови
Платформа документации данныхAirtable, Microsoft Excel и т.д.Ведение записей важных данных, таких как вес, время инъекции и т.д. (Таблица 1)
Цифровая сухая баня - Один блокMedicus Health5277M1Используется для нагрева ПИК перед инъекцией
Трубки Eppendorf - 1,5 млEppendorf30123611Используется при разбавлении ПИК до запасных и рабочих концентраций
Марлевые спонжи FisherbrandFisher ScientificMSD-1400250Используется для остановки кровотечения из хвоста после взятия крови
Маленький зонд Fisherbrand 6 дюймовFisher Scientific13-820-026Используется для проверки
HydroGelClear H2070-01-5022Добавка после инъекций
Набор для ЭЛИСА с мышиным IL-6 без покрытияThermo Fisher Scientific88-7064-88Количественное определение уровня IL-6 в материнской сыворотке
Полипропиленовые стаканы Nalgene Griffin с низким корпусомThermo Fisher Scientific1201-1000PKПомещать мышей в стаканы при взвешивании
Полинозинин-полицитидиловая кислота натрияInvivogentlrl-picwПИК (низкомолекулярный вес) для инъекции MIA
Полинозинин-полицитидиловая кислота натрияSigmaP9582ПИК (Sigma) для инъекции MIA
Лезвия скальпеля, № 22, 10 штукHome Science ToolsDE-SC22BLDИспользуется для среза конца хвоста для взятия крови
Хлорид натрия 0,9% (физиологический раствор), USP, стерильный класс, Cytiva HycloneCytivaZ1376Используется для введения контрольных мышей
Платформа для отрезания хвостовBraintree Scientific, Inc.IL-200Правильное удерживание мышей во время кровосбора
Vortex-Genie 2Scientific Industries, Inc.SI-0236Вортекс ПИК после разбавления
```

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Taylor, M. J., et al. Association of Genetic Risk Factors for Psychiatric Disorders and Traits of These Disorders in a Swedish Population Twin Sample. JAMA Psychiatry. 76, 280-289 (2019).
  2. Azidane, S., et al. Identification of novel driver risk genes in CNV loci associated with neurodevelopmental disorders. Hum. Genet. Genomics Adv. 5, (2024).
  3. Price, K. M., et al. Hypothesis-driven genome-wide association studies provide novel insights into genetics of reading disabilities. Transl. Psychiatry. 12, 495(2022).
  4. Ripke, S., et al. Genome-wide association analysis identifies 13 new risk loci for schizophrenia. Nat. Genet. 45, 1150-1159 (2013).
  5. Talkowski, M. E., et al. Sequencing chromosomal abnormalities reveals neurodevelopmental loci that confer risk across diagnostic boundaries. Cell. 149, 525-537 (2012).
  6. Sanders, S. J., et al. Insights into Autism Spectrum Disorder Genomic Architecture and Biology from 71 Risk Loci. Neuron. 87, 1215-1233 (2015).
  7. Han, V. X., et al. Maternal acute and chronic inflammation in pregnancy is associated with common neurodevelopmental disorders: a systematic review. Transl. Psychiatry. 11, 71(2021).
  8. Barr, C. E., Mednick, S. A., Munk-Jorgensen, P. Exposure to influenza epidemics during gestation and adult schizophrenia. A 40-year study. Arch. Gen. Psychiatry. 47, 869-874 (1990).
  9. Brown, A. S. Epidemiologic studies of exposure to prenatal infection and risk of schizophrenia and autism. Dev. Neurobiol. 72, 1272-1276 (2012).
  10. Meyer, U. Sources and Translational Relevance of Heterogeneity in Maternal Immune Activation Models. Curr. Top. Behav. Neurosci. 61, 71-91 (2023).
  11. Mueller, F. S., Polesel, M., Richetto, J., Meyer, U., Weber-Stadlbauer, U. Mouse models of maternal immune activation: Mind your caging system. Brain. Behav. Immun. 73, 643-660 (2018).
  12. Kentner, A. C., et al. Maternal immune activation: reporting guidelines to improve the rigor, reproducibility, and transparency of the model. Neuropsychopharmacology. 44, 245-258 (2019).
  13. Schaer, R., Mueller, F. S., Notter, T., Weber-Stadlbauer, U., Meyer, U. Intrauterine position effects in a mouse model of maternal immune activation. Brain. Behav. Immun. 120, 391-402 (2024).
  14. Mueller, F. S., et al. Influence of poly(I:C) variability on thermoregulation, immune responses and pregnancy outcomes in mouse models of maternal immune activation. Brain. Behav. Immun. 80, 406-418 (2019).
  15. Carloni, E., Ramos, A., Hayes, L. N. Developmental Stressors Induce Innate Immune Memory in Microglia and Contribute to Disease Risk. Int. J. Mol. Sci. 22, 13035(2021).
  16. Smolders, S., Notter, T., Smolders, S. M. T., Rigo, J. -M., Brône, B. Controversies and prospects about microglia in maternal immune activation models for neurodevelopmental disorders. Brain. Behav. Immun. 73, 51-65 (2018).
  17. Mueller, F. S., et al. neuroanatomical, and molecular correlates of resilience and susceptibility to maternal immune activation. Mol. Psychiatry. 26, 396-410 (2021).
  18. Meyer, U. Prenatal poly(i:C) exposure and other developmental immune activation models in rodent systems. Biol. Psychiatry. 75, 307-315 (2014).
  19. Guma, E., et al. Differential effects of early or late exposure to prenatal maternal immune activation on mouse embryonic neurodevelopment. Proc. Natl. Acad. Sci. 119, e2114545119(2022).
  20. Guma, E., et al. Early or Late Gestational Exposure to Maternal Immune Activation Alters Neurodevelopmental Trajectories in Mice: An Integrated Neuroimaging, Behavioral, and Transcriptional Study. Biol. Psychiatry. 90, 328-341 (2021).
  21. Smith, S. E. P., Li, J., Garbett, K., Mirnics, K., Patterson, P. H. Maternal Immune Activation Alters Fetal Brain Development through Interleukin-6. J. Neurosci. 27, 10695-10702 (2007).
  22. Haddad, F. L., Patel, S. V., Schmid, S. Maternal Immune Activation by Poly I:C as a preclinical Model for Neurodevelopmental Disorders: A focus on Autism and Schizophrenia. Neurosci. Biobehav. Rev. 113, 546-567 (2020).
  23. Gzielo, K., et al. The Effect of Maternal Immune Activation on Social Play-Induced Ultrasonic Vocalization in Rats. Brain Sci. 11, 344(2021).
  24. Tillmann, K. E., et al. Differential effects of purified low molecular weight Poly(I:C) in the maternal immune activation model depend on the laboratory environment. Transl. Psychiatry. 14, 300(2024).
  25. Lipina, T. V., Zai, C., Hlousek, D., Roder, J. C., Wong, A. H. C. Maternal immune activation during gestation interacts with Disc1 point mutation to exacerbate schizophrenia-related behaviors in mice. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 33, 7654-7666 (2013).
  26. Haddad, F. L., De Oliveira, C., Schmid, S. Investigating behavioral phenotypes related to autism spectrum disorder in a gene-environment interaction model of Cntnap2 deficiency and Poly I:C maternal immune activation. Front. Neurosci. 17, 1160243(2023).
  27. Möhrle, D., et al. Characterizing maternal isolation-induced ultrasonic vocalizations in a gene-environment interaction rat model for autism. Genes Brain Behav. 22, e12841(2023).
  28. Atanasova, E., et al. Immune activation during pregnancy exacerbates ASD-related alterations in Shank3-deficient mice. Mol. Autism. 14, 1(2023).
  29. Abazyan, B., et al. Prenatal Interaction of Mutant DISC1 and Immune Activation Produces Adult Psychopathology. Biol. Psychiatry. 68, 1172-1181 (2010).
  30. Capellán, R., et al. Interaction between maternal immune activation and peripubertal stress in rats: impact on cocaine addiction-like behaviour, morphofunctional brain parameters and striatal transcriptome. Transl. Psychiatry. 13, 84(2023).
  31. Zhao, Q., et al. Microglia-mediated neurogenesis is linked to cognitive deficits in a two-hit model of maternal immune activation and juvenile stress. Brain. Behav. Immun. 129, 649-661 (2025).
  32. Guma, E., et al. Investigating the "two-hit hypothesis": Effects of prenatal maternal immune activation and adolescent cannabis use on neurodevelopment in mice. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 120, 110642(2023).
  33. Behringer, R., Gertsenstein, M., Nagy, K. V., Nagy, A. Selecting Female Mice in Estrus and Checking Plugs. 2016, Cold Spring Harb. Protoc. (2016).
  34. Urakubo, A., Jarskog, L. F., Lieberman, J. A., Gilmore, J. H. Prenatal exposure to maternal infection alters cytokine expression in the placenta, amniotic fluid, and fetal brain. Schizophr. Res. 47, 27-36 (2001).
  35. Solek, C. M., Farooqi, N., Verly, M., Lim, T. K., Ruthazer, E. S. Maternal immune activation in neurodevelopmental disorders. Dev. Dyn. Off. Publ. Am. Assoc. Anat. 247, 588-619 (2018).
  36. Ozaki, K., et al. Maternal immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility. Sci. Rep. 10, 21378(2020).
  37. Kim, S., et al. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature. 549, 528-532 (2017).
  38. Sal-Sarria, S., Conejo, N. M., González-Pardo, H. Maternal immune activation and its multifaceted effects on learning and memory in rodent offspring: A systematic review. Neurosci. Biobehav. Rev. 164, 105844(2024).
  39. Martín-Guerrero, S. M., et al. Maternal immune activation imprints translational dysregulation and differential MAP2 phosphorylation in descendant neural stem cells. Mol. Psychiatry. 30, 2994-3007 (2025).
  40. Yu, D., et al. Microglial GPR56 is the molecular target of maternal immune activation-induced parvalbumin-positive interneuron deficits. Sci. Adv. 8, eabm2545(2022).
  41. Hayes, L. N., et al. Prenatal immune stress blunts microglia reactivity, impairing neurocircuitry. Nature. 610, 327-334 (2022).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

Poly I C

Похожие статьи