Исследовательская статья
* These authors contributed equally
В данном исследовании сочетается фармаконадзор FAERS с менделевской рандомизацией для оценки связи между биомаркерами путей TNF и риском перелома бедра. Сочетая реальные наблюдения за негативными событиями с генетическим причинным выводом, этот рабочий процесс предлагает воспроизводимый подход к оценке взаимосвязей биомаркер–результат, когда рандомизированные исследования недоступны, непрактичны или этически сложны для проведения на практике.
Перелом бедра — это распространённое и серьёзное состояние у пожилых людей, часто сопровождаемое нарушением сигнальной передачи TNF-α. Однако немногие исследования изучали, способствуют ли изменения в биомаркерах путей TNF риску перелома бедра. В этом исследовании анализировались побочные явления, связанные с переломом бедра, зарегистрированные для пяти ингибиторов TNF, с использованием данных с первого квартала 2014 года по четвертый квартал 2023 года. После стандартизации и очистки данных были применены четыре метода непропорциональности, включая коэффициент шансов отчетности, пропорциональный коэффициент отчетности, многоэлементный гамма-сжатый пуассон и нейронную сеть распространения доверия доверия, для оценки связи между воздействием ингибиторов ФНО и исходами переломов бедра. Дополнительно проводились комплементарные менделевские рандомизационные анализы с использованием TNF-α, sTNFR1 и sTNFR2 в качестве экспозиции и перелома бедра в качестве результата. Анализ фармаконадзора не выявил значимой связи между воздействием ингибиторов ФНО и побочными эффектами, связанными с переломами бедра, по четырём алгоритмам. Менделевский рандомизационный анализ не выявил значимой прямой причинно-следственной связи между генетически предсказанным TNF-α и риском переломов бедра, а дополнительные анализы sTNFR1 и sTNFR2 дали последовательные результаты. Эти данные свидетельствуют о том, что биомаркеры путей TNF вряд ли будут действовать как независимые прямые детерминанты риска переломов бедра и могут стать полезной основой для будущих механистических исследований и стратегий профилактики.
Перелом бедра — это распространённое и серьёзное клиническое состояние у пожилых людей, и его клинические проявления обычно характеризуются болью и дисфункциейбедра 1. Перелом бедра оказывает не только серьёзное влияние на пациентов, но и создаёт тяжёлое бремя для семей и общества. Для пациентов перелом бедра часто сопровождается длительным периодом госпитализации и реабилитации, что оказывает значительное влияние на физическое и психическое здоровье пожилыхпациентов 2,3,4. На уровне семьи пациентам обычно требуется долгосрочный уход от членов семьи, что может увеличить финансовую и эмоциональную нагрузку на семью, особенно для семей с низким доходом, что может оказывать более сильноевлияние 5. На общественном уровне высокая частота переломов бедра не только увеличивает потребление медицинских ресурсов, но и создаёт вызов для системы здравоохранения в стареющемобществе 6,7. С эпидемиологической точки зрения частота переломов бедра ежегодно растёт в мире, что тесно связано с возрастомнаселения в возрасте 8 лет. Пожилые люди, особенно пожилые женщины, находятся в группе высокого риска переломов бедра, и примерно 75% случаев переломов бедра приходится на пожилых женщин старше 65 лет— 9,10,11 лет. Поэтому необходимо проводить соответствующие исследования переломов бедра для изучения механизма их возникновения и развития, что способствует лучшей профилактике и лечению переломов бедра. Предыдущие исследования предполагали, что перелом бедра может сопровождаться изменённой экспрессией TNF-α и воспалительнойактивацией 12,13. Однако остаётся неясным, связаны ли генетически предсказанные изменения в биомаркерах пути TNF с риском переломовбедра 14. Поэтому в настоящем исследовании изучалось, связаны ли биомаркеры путей TNF с риском перелома бедра. Для фармаконадзорного анализа были отобраны пять ингибиторов TNF, включая этанерцепт15,адалимумаб 16, инфликсимаб17, цертолизумаб пегол 18 иголимумаб 19. База данных FAERS использовалась для выявления сообщений о неблагоприятных событиях, связанных с переломами бедра, связанных с этими агентами, и были проведены дополнительные менделевские рандомизационные анализы (MR) для дальнейшей оценки причинности.
Для изучения этого вопроса можно использовать несколько методологических подходов, но каждый из них имеет важные ограничения. Традиционные наблюдательные исследования, такие как когортные и случайно-контрольные исследования, полезны для выявления ассоциаций в клинических популяциях, но часто подвержены остаточной смешанности, смещению показаний, обратной причинности и неполной корректировке для тяжести заболевания, сопутствующих заболеваний или сопутствующих медикаментов20. Рандомизированные контролируемые исследования могут предоставить более убедительные причинно-следственные доказательства, но они часто дорогие, занимают много времени и затруднены в проведении для долгосрочных результатов, таких как перелом бедра, особенно если воздействие включает воспалительные биомаркеры или события безопасности лекарств послевыхода на рынок 21. Самостоятельные фармаконадзорные анализы могут выявлять потенциальные сигналы безопасности в больших реальных популяциях, но спонтанные данные не могут независимо определить причинно-следственную связь из-за заниженного отчёта, дублирования отчетов, отсутствующих данных, смещения отчетности и отсутствиязнаменателя 22. Напротив, отдельная менделевская рандомизация может усилить причинное заключение, используя генетические варианты в качестве инструментальных переменных, но она напрямую не отражает реальные модели безопасности лекарств после выхода на рынок и может быть ограничена, когда действительные инструменты недоступны или при наличии горизонтальнойплейотропии 23.
Система отчетности о побочных событиях FDA (FAERS) — это база данных, созданная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для сбора и мониторинга информации о безопасностилекарств 24. Он фиксирует сообщения о неблагоприятных лекарственных явлениях из различных источников, включая пациентов, медицинских работников и производителей лекарств, и является важным инструментом для мониторинга и оценки побочных реакций на лекарства25. Информация из базы данных FAERS широко используется в анализе и исследованиях безопасности лекарственных средств, и многие академические исследования и руководства по клинической практике основывают свои решения на данных этойплатформы 26. Примером является мониторинг риска побочных эффектов, связанных с иммунодепрессантами и другими связанными побочнымиявлениями 27,28. По сравнению с традиционными клиническими исследованиями, спонтанные системы отчётности могут фиксировать редкие или отложенные побочные явления в больших реальных популяциях при относительно небольшихзатратах 29. Однако они подвержены недооценённости, дублированию отчётов, отсутствующим данным и предвзятости отчётности, поэтому не могут независимо установитьпричинно-следственную связь 30,31.
Менделевская рандомизация — это статистический метод, используемый для изучения причинной связи между воздействием и болезнью с использованием генетической вариации в качестве инструментальнойпеременной 32. В изучении побочных реакций на лекарства менделевская рандомизация может использоваться для выявления потенциальных причинно-следственных связей и предоставления надёжных доказательств в их пользу. Валидность менделевской рандомизации основана на трёх предположениях, как показано на рисунке 1 33,34,35: выбранные варианты тесно связаны с воздействием; Варианты влияют на результат только через путь воздействия; и варианты независимы от основных факторов, запутающих факторов. По сравнению с традиционными наблюдательными исследованиями, менделевская рандомизация менее уязвима к остаточному смешиванию и обратной причинности, поскольку генетические варианты случайным образом распределяются при зачатии и остаются в значительной степени стабильными на протяжении всейжизни 36,37. Однако этот подход может быть менее подходящим, когда допустимые инструментальные переменные отсутствуют, когда горизонтальная плейотропия существенна или когда эффекты экспозиции сильно зависят отвремени 38.
Интегрируя фармаконадзорный анализ FAERS с менделевской рандомизацией, текущий рабочий процесс объединяет реальный мониторинг безопасности с генетическим причинным выводом. Этот комбинированный подход особенно удобен, когда рандомизированные контролируемые исследования недоступны, непрактичны или неэтичны, а также когда для оценки взаимосвязей биомаркер-результат необходимыдополнительные доказательства 39. На практике этот рабочий процесс рандомизации FAERS-Менделя наиболее подходящ, когда исследовательский вопрос соответствует следующим условиям: во-первых, связь лекарственного события или биомаркер-результат клинически важна, но не может быть адекватно проверена в рандомизированныхисследованиях 40; Во-вторых, доступны реальные данные о безопасности после выхода на рынок, которые могут использоваться для скрининга или характеристики сигналов неблагоприятных событий; В-третьих, доступны соответствующие сводные статистические данные по общегеномному исследованию ассоциаций как для воздействия, так и для результата; и в-четвертых, исследователь стремится сочетать обнаружение сигналов с генетическим причинным выводом, а не полагаться только на один из методов. В таких условиях FAERS может предоставить реальные доказательства существования потенциального сигнала безопасности, тогда как менделевская рандомизация может дополнительно оценить, имеет ли связанный биомаркер или путь прямую причинно-следственную связь с результатом. Этот комбинированный рабочий процесс особенно полезен для оценки редких, отложенных или этически сложных для изучения результатов, а также для получения более надёжных доказательств, когда традиционные эпидемиологические схемыограничены 41.
Основываясь на этой логике, исследование было направлено на создание и демонстрацию интегрированного рабочего процесса рандомизации FAERS-Менделя для оценки сигналов безопасности лекарственных событий и причинно-следственных связей биомаркер-исход, когда традиционные методы причинно-следственных выводов ограничены. Анализ фармаконадзора FAERS впервые был использован для скрининга и характеристики сообщений о побочных явлениях, связанных с переломами бедра, связанных с ингибиторами TNF. Затем была применена менделевская рандомизация для оценки, связаны ли генетически предсказанные биомаркеры путей TNF, включая TNF-α, sTNFR1 и sTNFR2, с риском переломов бедра. Объединяя мониторинг безопасности после выхода на рынок с генетическим причинным выводом, этот рабочий процесс предоставляет воспроизводимый методологический справочник для будущих исследований, изучающих клинически важные связи между лекарственным событием или биомаркером и исходом.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Источники данных FAERS
Реальные данные для этого исследования были получены из базы данных FAERS (https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html). Это общедоступная и анонимизированная база данных, поэтому этическое одобрение для этого исследования не требовалось. Информация о пяти включённых препаратах приведена в таблице 1. Поиск был проведён с ограничением побочных эффектов переломом бедра, а время поиска составляло период с первого по четвертый квартал 2023 года. Для обеспечения надёжных и стабильных данных исследование стандартизировало терминологию сообщаемых побочных событий с помощью версии MedDRA Dictionary 26.142. Ежеквартальные ASCII-файлы FAERS с первого по четвертый квартал 2023 года были скачаны и импортированы для анализа. Извлеченные таблицы FAERS включали DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR и OUTC. Эти столы были объединены во всех кварталах перед отбором. Отчёты были связаны с помощью CASEID и PRIMARYID для обеспечения согласованности по демографическим, лекарственным, реакционным, терапевтическим, репортёрским и исходным данным. Целевые препараты включали этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, цертолизумаб пегол и голимумаб. Названия лекарств в таблице DRUG стандартизировались путём преобразования текста в заглавные, удаления дополнительных пробелов и проверки вариантов написания при необходимости. Целевые препараты были выявлены по стандартизированным дженерическим названиям в таблице DRUG, а ограничение роли лекарств проводилось с использованием ROLE_COD = «PS», что указывает на основной подозрительныйпрепарат 43. Конкретная дорожная карта методов скрининга исследований показана на рисунке 2. После очистки и скрининга данных был получен уникальный и анализируемый набор данных с подходящими отчётами о переломах бедра для последующих анализов.
Дублирующие отчёты FAERS были удалены до обнаружения сигнала. Дубликаты были выявлены согласно CASEID и PRIMARYID. Когда несколько отчётов использовали один и тот же CASEID, последний отчёт сохранялся согласно FDA_DT. Если несколько отчётов имели одинаковый CASEID и FDA_DT, отчёт с самым высоким PRIMARYID сохранялся. После дедупликации каждый CASEID вносил только одну запись в итоговый аналитический набор данных. Отчёты включались, если они соответствовали всем следующим критериям: дата отчетности между 1-м и 4-м кварталами 2023 года; неблагоприятное событие кодировалось как «перелом бедра»; по крайней мере один из пяти ингибиторов TNF был зафиксирован в таблице DRUG; а роль наркотиков была закодирована как основной подозреваемый. Отчёты исключались, если они были дублирующими, не содержали достоверной информации о CASEID или PRIMARYID, не содержали соответствующей записи в DRUG или REAC, не включали целевое побочное событие или указывали целевой ингибитор TNF только как сопутствующий или вторичный подозрительный препарат.
Источники данных GWAS для менделевской рандомизации
Данные о воздействии TNF-α в менделевской рандомизации для этого исследования были получены из базы данных IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) с идентификатором GWAS prot-c-3722_49_2 из исследования Suhre K и др. В исследовании было европейское происхождение, а число SNP составляло 501 42844.
Данные о воздействии для sTNFR1 в менделевской рандомизации для этого исследования были получены из базы данных IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) с идентификатором GWAS prot-c-c-2654_19_1 из исследования Suhre K и др. В исследовании было европейское происхождение, а число SNP составляло 501 42844.
Данные о воздействии для sTNFR2 в менделевской рандомизации для этого исследования были получены из базы данных IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) с идентификатором GWAS prot-c-3152_57_1 из исследования Suhre K и др. В исследовании было европейское происхождение, а число SNP составляло 501 42844.
Данные о результатах по перелому бедра, GWAS ID GCST90161240, зарегистрированные в каталоге GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240), представляют собой данные мета-анализа крупномасштабного GWAS, включающего 11 516 случаев переломов бедра и 723 838 контрольныхгрупп 45. Классификация заболеваний соответствует Международной классификации болезней (ICD; коды ICD-10 S72.0–S72.2 и код ICD-9 820).
Этическое одобрение и информированное согласие были получены в оригинальных исследованиях GWAS. Поскольку в данном исследовании использовались публично доступные, анонимизированные данные FAERS и общедоступные сводные статистические данные GWAS, дополнительное этическое одобрение не требовалось.
Программная среда и реализация рабочих процессов
Все анализы проводились с использованием версии R 4.3.2. Импорт, очистка, слияние и табуляция данных FAERS осуществлялись с использованием рабочих процессов управления данными на базе R. Таблицы данных импортировались с помощью функций, таких как data.table::fread() или readr::read_delim(), объединялись с помощью CASEID и PRIMARYID и обрабатывались с помощью функций dplyr. Описательная статистика и 2 × 2 таблицы непредвиденных обстоятельств были созданы с помощью индивидуальных скриптов R.
Менделевский рандомизационный анализ проводился с использованием версии TwoSampleMR 0.5.6. Инструменты экспозиции извлекались с использованием порога значимости P < 1 × 10⁻5 или отформатированы из сводной статистики GWAS с использованием структур, совместимых с TwoSampleMR. Скопление инструментов проводилось с использованием clump_data() приclump_r 2 = 0,001 и clump_kb = 10 000. Данные результатов извлекались или форматировались с помощью extract_outcome_data() или read_outcome_data(), в зависимости от исходного формата. Наборы по воздействию и результатам были гармонизированы с помощью harmonise_data(). Причинные оценки были получены с помощью mr() с помощью следующих менделевых методов рандомизации: MR-Egger, взвешенная медиана, взвешенная с обратной дисперсией, простой режим и взвешенный режим. Гетерогенность оценивалась с помощью mr_heterogeneity(), а горизонтальная плейотропия — с помощью mr_pleiotropy_test(). Все наборы данных были импортированы, очищены, гармонизированы и проанализированы в рамках этой программной среды для обеспечения согласованного и воспроизводимого аналитического рабочего процесса.
Анализ фармаконадзора
Для обобщения побочных эффектов, связанных с переломами бедра, использовались описательные анализы, связанные с пятью препаратами. Анализ обнаружения сигналов затем проводился с использованием четырёх алгоритмов диспропорциональности, включая коэффициент вероятности отчетности (ROR), пропорциональный коэффициент отчетности (PRR), многоэлементный гамма-сжиматель Пуассона (MGPS) и нейронную сеть распространения доверия (BCPNN). Критерии для четырёх основных алгоритмов приведены в Таблице 246.
Менделевский рандомизационный анализ
Сводные статистические данные по TNF-α, sTNFR1 и sTNFR2 были извлечены в виде наборов данных по воздействию, а сводные статистические данные по переломам бедра — в качестве исходного набора данных. Анализ ограничивался наборами данных по европейским происхождению, когда был доступен, чтобы снизить предвзятость по стратификации популяции.
Для минимизации смещения, вызванного дисбалансом связей и слабыми инструментами, применялись следующие критерии: порог значимости по всему геному P < 1 × 10⁻5, порог дисбаланса связи r2 < 0,001, окно скопления 10 000 кб и F-статистика > 20. F-статистика была рассчитана для каждой сохранившейся инструментальной переменной как beta2/se2 для оценки прочности прибора. SNP с F-статистикой ≤ 20 были исключены из последующих анализов.
После выбора SNP наборы по воздействию и результатам были гармонизированы для согласования аллелей эффекта. Во время гармонизации аллели эффекта и другие аллели были выровнены между наборами по воздействию и результатам. SNP с несовместимыми аллелями были удалены, а палиндромные SNP с неоднозначными частотами аллелей исключены, если ориентация цепочки не удаётся определить. После гармонизации оставшиеся SNP были проверены для подтверждения того, что бета-коэффициенты соответствуют одному и тому же аллелю эффекта в обоих наборах данных. Количество SNP, сохраняемых после скупления и гармонизации, фиксировалось для каждой экспозиции как контрольная точка промежуточной воспроизводимости.
Были применены пять менделевых методов рандомизации, включая MR-Egger, взвешенную медиану, взвешенную с обратной дисперсией, простой режим и взвешенный режим. Потенциальная гетерогенность инструментальных переменных оценивалась с помощью Q-теста Кокрана, а P < 0,05 считался признаком значимой гетерогенности. Потенциальная горизонтальная плейотропия оценивалась с помощью перехвата MR-Egger, и P < 0,05 указывал на плейотропию, что указывает на снижение достоверности причиннойоценки 47. Эти анализы получили оценки причинно-следственных эффектов, а также статистику гетерогенности и плейотропии для каждого воздействия.
Промежуточные контрольные точки для воспроизводимости
Промежуточные контрольные точки фиксировались после каждого основного этапа обработки для обеспечения воспроизводимости рабочих процессов. Для рабочего процесса FAERS контрольные пункты включали количество импортированных записей DEMO, количество уникальных записей после дедупликации, количество сообщений с переломом бедра в качестве целевого нежелательного события, количество сообщений о пяти ингибиторах TNF и окончательное количество допустимых отчётов, в которых ингибиторы TNF были зарегистрированы как первичные подозрительные препараты. Для менделевского процесса рандомизации контрольные точки включали количество SNP, извлечённых для каждого воздействия, количество SNP, сохранившихся после скопления дисбаланса связи, количество SNP, доступных в наборе результатов, количество SNP, сохранившихся после гармонизации, и окончательное количество инструментальных переменных, используемых в каждом менделевском рандомизационном анализе.
Статистическая отчетность
Были представлены непрерывные результаты с соответствующими оценками эффекта, 95% доверительными интервалами (95% ДИ) и значениями P . Если не указано иное, статистическая значимость определялась как двустороннее P < 0,05. Для фармаконадзорного анализа описываемые оценки и оценки непропорциональности для каждого отдельного ингибитора ФНО, а также для объединённой группы ингибиторов ФНО. Для менделевского рандомизационного анализа были представлены причинные оценки, стандартные ошибки, 95% доверительные интервалы, значения P , статистика гетерогенности, результаты тестов на плейотропию и количество удержанных SNP для каждого воздействия.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Результаты описательного анализа
Подробный рабочий процесс очистки и скрининга данных изложен на рисунке 2. В общей сложности из таблицы DEMO изначально было извлечено 15 428 448 записей. После удаления дубликатов осталось 13 447 292 уникальных DEMO-записи. После стандартизации данных, дедупликации и перекрёстного связывания данных окончательное количество записей, доступных в каждой таблице FAERS: 27 260 995 в DR...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
В этом исследовании пять ингибиторов TNF, выявленных на основе реальных данных фармаконадзора, были интегрированы с менделевским рандомизационным анализом для оценки причинной связи биомаркеров путей TNF с риском переломов бедра. Результаты последовательно показывали, что не выявлена значимая прямая причинная связь между TNF-α и риском переломов бедра, а дополнительные анализы sTNFR1 и sTNFR2 дали совпадающие результаты. Эти результаты подтверждают ценность сочетания данных о безопасност...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторы не заявляют о конкурирующих интересах.
Не применимо.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Универсальная лабораторная компьютерная рабочая станция | Оборудование | Универсальный лабораторный компьютер | Н/Д |
| База данных системы отчетности о неблагоприятных событиях FDA | Публичная база данных по фармаконадзору | Управление по контролю за продуктами и лекарствами США | https://fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html |
| Ежеквартальные ASCII-файлы FAERS | Публичные файлы по фармаконадзору | Управление по контролю за продуктами и лекарствами США | Первый квартал 2014 по четвертый квартал 2023 года; Таблицы DEMO, DRUG, REAC, THER, RPSR и OUTC |
| Словарь MedDRA версия 26.1 | Ресурс по медицинской терминологии | Организация обслуживания и поддержки MedDRA | https://www.meddra.org/ |
| База данных IEU OpenGWAS | Публичная база данных GWAS | Интегративное эпидемиологическое подразделение MRC, Университет Бристоля | https://gwas.mrcieu.ac.uk/ |
| TNF и альфа; Сводная статистика GWAS | Набор данных GWAS по экспозиции | База данных IEU OpenGWAS | ID GWAS: prot-c-3722_49_2 |
| Сводная статистика GWAS по sTNFR1 | Набор данных GWAS по экспозиции | База данных IEU OpenGWAS | ID GWAS: prot-c-2654_19_1 |
| Сводная статистика GWAS по sTNFR2 | Набор данных GWAS по экспозиции | База данных IEU OpenGWAS | ID GWAS: prot-c-3152_57_1 |
| Каталог GWAS | Публичная база данных GWAS | Европейский институт биоинформатики | https://www.ebi.ac.uk/gwas/ |
| Статистика переломов бедра GWAS | Набор данных GWAS по результатам | Каталог GWAS | Идентификатор вступления: GCST90161240; https://www.ebi.ac.uk/gwas/studies/GCST90161240 |
| R версия 4.3.2 | Среда статистических вычислений | R Foundation для статистических вычислений | https://www.r-project.org/ |
| Пакет data.table | Пакет R | Репозиторий пакетов R / сообщество R | https://cran.r-project.org/package=data.table |
| Пакет DPLYR | Пакет R | Репозиторий пакетов R / сообщество R | https://cran.r-project.org/package=dplyr |
| Пакет READR | Пакет R | Репозиторий пакетов R / сообщество R | https://cran.r-project.org/package=readr |
| Пакет stringr | Пакет R | Репозиторий пакетов R / сообщество R | https://cran.r-project.org/package=stringr |
| Пакет vroom | Пакет R | Репозиторий пакетов R / сообщество R | https://cran.r-project.org/package=vroom |
| TwoSampleMR версии 0.5.6 | Пакет R для менделевской рандомизации | Интегративное эпидемиологическое подразделение MRC | https://mrcieu.github.io/TwoSampleMR/ |
| Кастомные скрипты R для обработки FAERS | Скрипт анализа | Подготовлено авторами исследования | Предоставлено в виде дополнительных файлов |
| Пользовательские скрипты R для менделевской рандомизации | Скрипт анализа | Подготовлено авторами исследования | Предоставлено в виде дополнительных файлов |
Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE
Запросить разрешение