Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Исследовательская статья

Связь между индексом гликации гемоглобина и воспалением коронарных артерий при сахарном диабете 2 типа на основе CCTA

118 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70457

⸱

22 мая 2026 г.

 ,  , 
1Department of Radiology, Affiliated Hospital of Nantong University, 2Department of Radiology, Affiliated Hospital of Nantong University

В этой статье

Краткое содержание

В данном исследовании были проанализированы данные пациентов с сахарным диабетом 2 типа для изучения связи между индексом гликации гемоглобина (HGI) и воспалением коронарных артерий. Более высокие уровни HGI были связаны с повышенным периваскулярным воспалением и бляшек высокого риска КТ, что указывает на HGI как потенциальный маркер оценки сердечно-сосудистого риска.

Аннотация

Индекс гликации гемоглобина (HGI) используется для количественной оценки биологической вариации гемоглобина A1c (HbA1c). В настоящем исследовании изучалась связь между ГГИ и воспалением коронарных артерий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Всего 360 заболевших коронарных артерий у 185 пациентов с ЦД2. Пациенты и их заболевшие сосуды были разделены на три отдельные группы в зависимости от тертилей HGI: H1 (низкая группа), H2 (средняя группа) и H3 (высокая группа). Были сравнены клинические исходные данные, индекс ослабления периваскулярного жира (FAI) в проксимальных 40 мм трёх коронарных артерий, количественные параметры бляшек и доля признаков высокорисковых бляшек при компьютерной томографии (КТ). Кроме того, для анализа факторов риска бляшек с высоким риском КТ был использован многомерный логистический регрессионный анализ. Результаты показали, что периваскулярные ФАИ левой передней нисходящей артерии (LAD) и левой циркулюжной артерии (LCX), фиброзных и липидных компонентов, а также их соотношение объёмов увеличивались с увеличением HGI (P<0,05). Распространённость бляшек высокого риска КТ также увеличилась с увеличением HGI (P<0,001). HGI (отношение шансов (OR) = 1,764, 95% доверительный интервал (CI) = 1,363–2,284, P<0,001) и LAD-FAI (OR = 1,086, 95% CI = 1,032–1,143, P<0,05) были независимыми факторами риска для бляшек с высоким риском КТ. В заключение, HGI может служить потенциальным комплементарным биомаркером для коронарного воспаления и уязвимости бляшек у пациентов с ТД2 и заслуживает дальнейшей проверки в более крупных проспективных исследованиях.

Введение

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ASCVD) остаются основной мировой причиной смертности и инвалидности, при этом пожилые люди (≥60 лет) представляют уязвимую группу с повышенным сердечно-сосудистымриском 1. Сахарный диабет 2 типа (СД2), который считается одним из самых распространённых хронических заболеваний в мире, связан с различными осложнениями. Среди пациентов с ЦД2 ишемическая болезнь сердца (ХПЗ) является ведущим фактором, способствующим неблагоприятнымисходам 2. ИБС в первую очередь вызывается хроническим воспалительным процессом, вызванным коронарным атеросклерозом, липидным метаболизмом и нарушениями сосудов3. Хроническое гипергликемическое состояние у пациентов с ЦД2 ещё больше усугубляет сосудистое воспаление. Сосудистое воспаление не только способствует формированию коронарных атеросклеротических бляшек, но и является ключевым триггером разрывабляшек 4. Таким образом, количественная оценка воспаления коронарных артерий может повысить стратификацию риска у пациентов с ИБС. Однако усилия по использованию биомаркеров для оценки воспалительного процесса продолжаются уже много лет; Обычные циркулирующие воспалительные маркеры, такие как высокочувствительный C-реактивный белок и интерлейкин-6, не имеют специфичности для сосудистого воспаления. Кроме того, хотя позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) могут контролировать воспаление стенок артерии, она не может напрямую оценить воспалительные нагрузкикоронарных артерий 5и является дорогой и ограниченной в клиническом применении.

В последнее время изменение ослабления перикоронарной жировой ткани (PCAT), оцениваемое с помощью коронарной компьютерной томографической ангиографии (CCTA), стало новым чувствительным биомаркером для выявления коронарноговоспаления 6. Этот новый маркер, известный как индекс ослабления периваскулярного жира (FAI), показал значительное предсказание сердечно-сосудистых событий4. Кроме того, особенности бляшек с высоким риском компьютерной томографии (КТ) служат косвенными маркерами сосудистого воспаления и также обозначают уязвимость и риск разрыва бляшек (разрыв в основном вызван воспалением)7, которые можно одновременно выявить с помощью CCTA.

Гемоглобин A1c (HbA1c) является золотым стандартом в клинической практике для оценки гликемического контроля у пациентов с диабетом, где хороший гликемический контроль не только помогает уменьшить микрососудистые осложнения, но и независимо связан с возникновением крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ЦД2 и мультиваскулярнымХВС 8. Однако изменения уровня HbA1c могут объяснить только 60–80% среднего уровня глюкозы вкрови (MBG) 9, а различия в HbA1c могут зависеть от индивидуальной вариабельности метаболизма глюкозы, физиологических особенностей и генетическойпредрасположенности 10. Следовательно, измерение HbA1c не может полностью отражать состояние гликемического метаболизма.

Индекс гликации гемоглобина (HGI) используется для количественной оценки биологической вариации HbA1c независимо от среднего уровня глюкозы в крови (MBG). HGI может выявлять людей, у которых уровень HbA1c выше или ниже среднего по сравнению с другими с похожими концентрациями глюкозыв крови 11. Несколько исследований подтвердили связь между HGI и осложнениями диабета, такими как повышенный риск диабетической нефропатии или ретинопатии у пациентов с высокимHGI 12,13 и СД 2. Повышенный HGI связан с повышенным риском хронических сосудистыхзаболеваний 12,13.

В настоящее время связь между ГГИ и воспалением коронарных артерий у пациентов с ЦД2 остаётся неясной. Поэтому целью данного исследования было изучение связи между ГГИ и периваскулярной ФАИ, различными параметрами компонентов бляшек и особенностями высокого риска КТ на основе CCTA, чтобы улучшить стратификацию риска у пациентов с ЦД2 с сопутствующим коронарным атеросклерозом.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

Это исследование было одобрено Институциональным обзорным советом аффилированной больницы Университета Нантун (одобрение No 2025-K179-01), и требование информированного согласия было отменено. Программное обеспечение и используемое оборудование перечислены в Таблице материалов.

1. Предметы изучения и группировка

С января 2016 по май 2023 года были собраны данные о 752 пациентах с ДД2, которые проходили ККТА в аффилированной больнице Университета Наньтун. Диагноз СД2 был поставлен в соответствии с Руководством по профилактике и лечению сахарного диабета 2 типа в Китае (издание 2020 года). Критерии исключения были следующими: (1) низкое качество изображения CCTA; (2) врождённые коронарные аномалии, имплантация коронарного стента или операция по шунтированию коронарной артерии; (3) беременность или гемоглобинопатия; (4) кардиогенные заболевания, отличные от ишемической болезни сердца; (5) неполные исходные данные. В итоговом анализе было включено всего 185 испытуемых. Всего было проанализировано 360 заболевших коронарных артерий, среди которых основные ветви с коронарными бляшками включали левую главную (LM), левую переднюю нисходящую артерию (LAD), левую циркуляционную артерию (LCX) и правую коронарную артерию (RCA). Клинические исходные данные, включая плазменную глюкозу натощак (FPG), HbA1c, общий холестерин (TC), триглицериды (TG), холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C), холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C) и мочевой кислоту (UA), были собраны в течение 48 часов до и после обследования CCTA.

Поскольку HGI является линейным регрессионным остатком, предсказанный HbA1c можно получить путём введения FPG в одномерное линейное регрессионное уравнение между HbA1c и FPG в исследуемой популяции. HGI определяется как разница между фактическим HbA1c и прогнозируемым HbA1c. Пациенты и их поражённые коронарные сосуды были стратифицированы на три группы по HGI tertiles: H1 (низкая группа) ≤-0,91, -0,91< H2 (средняя группа) <0,49, H3 (высокая группа) ≥0,49. Дизайн исследования и критерии отбора пациентов показаны на рисунке 1.

2. Экзамен CCTA

Исследования CCTA проводились с помощью 256-срезового компьютерного томографического (КТ) сканера по следующему протоколу: коллимация детектора 160 мм × 0,5 мм, скорость вращения портала 0,28 с/вращение, толщина среза 0,625 мм, продукт тока трубки 350–635 мАс, а также напряжение трубки 100–120 кВп. Все пациенты были сканированы с использованием технологии ретроспективной электрокардиограммы. Сканирование проводилось от 1 см ниже трахеальной бифуркации до диафрагмальной поверхности сердца.

Контрастно-усиленная визуализация проводилась после внутривенного введения неионного контрастного вещества в плечевую вену со скоростью потока 5 мл/с, сразу после чего был проведен промыв физиологическим раствором на 20 мл с той же скоростью. Доза контрастного вещества составляла 0,8 мл на килограмм массы тела. Для усиленных сканирований использовалась технология срабатывания контрастного агента, автоматически определяющая значение КТ кореня аорты с порогом срабатывания 120 единиц Хаунсфилда (HU).

3. Анализ FAI

Оригинальные изображения CCTA были загружены в программное обеспечение Deepwise Vascular Analysis Software (DW-CACTAS, Deepwise Corporation, Китай) радиологом с более чем трехлетним опытом, который не обращал внимания на клиническую и КТ-информацию пациента. Программное обеспечение автоматически определяет PCAT по проксимальному 40 мм LAD и LCX и 10–50 мм RCA и позволяет вручную регулировать автоматическое отображение стенок коронарных артерий, впоследствии рассчитывая FAI для этих трёх коронарных артерий. PCAT характеризувалась как жировая ткань, расположенная радиально на расстоянии, равном диаметру коронарного сосуда от его внешней стенки, с установленным пороговым значением между -190 и -30HU 14. FAI был определен как среднее значение ослабления КТ по PCAT (рисунок 2).

4. Количественный анализ бляшки CCTA

Коронарные атеросклеротические бляшки — это тип структуры тканей, существующей внутри или рядом с просветом коронарной артерии, с площадью более 1мм 2, отличающейся от перикардиальной ткани, эпикардиальной жировой ткани и сосудистогопросвета 15. Изображения CCTA передавались на коммерческую рабочую станцию для количественного анализа бляшек. На снимках CCTA пороговые значения КТ для различных компонентов бляшек были следующими: значение КТ липидного компонента было установлено на -100–30 HU, значение КТ волокнистого компонента на 31–130 HU, значение КТ по кальцифицированной компоненте на уровне 131–300 HU16, при этом измерялся общий объём бляшки каждой заболевшей коронарной артерии.

Четыре признака уязвимости КТ у коронарных бляшек с высоким риском включали положительную ремоделирование, бляшки с низкой атенуацией, пятнистую кальцификацию и признак кольца на салфетке. Коронарные артериальные бляшки с двумя или более вышеуказанными характеристиками были определены как бляшки с высоким рискомКТ 17.

5. Статистический анализ

Категориальные данные выражались в виде частоты и процента [%], анализировались с помощью теста хи-квадрата и далее сравнивались между группами с помощью разбиения хи-квадрата по строкам (исправлено P = 0,0167). Тест Колмогорова–Смирнова был использован для изучения нормальности количественных данных. Нормально распределенные количественные данные представлялись как среднее ± стандартное отклонение (SD), а статистические различия оценивались с помощью анализа дисперсии (ANOVA). Количественные данные, которые не были обычно распределены, представлены как медианный и межквартильный диапазоны [M (Q1, Q3)], при этом для сравнений между несколькими группами применяется тест Крускаля–Уоллиса. Были проведены анализы одномерной и многомерной бинарной логистической регрессии для выявления независимых факторов риска, связанных с бляшеками высокого риска КТ. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS 26.0. P-значение <0,05 считалось статистически значимым.

6. Линейный регрессионный анализ HGI с периваскулярным FAI

Многомерная линейная регрессия была проведена для оценки связи между HGI (непрерывным) и периваскулярным FAI (LAD-FAI и LCX-FAI), с учётом тех же ковариат, что и в первичном анализе.

7. Анализ чувствительности с использованием квартилей HGI

Для оценки надёжности результатов ГГИ был классифицирован на квартили, а его связь с бляшеками высокого риска КТ была переоценена с использованием многопеременной логистической регрессии с учётом тех же ковариат, что и в первичном анализе.

8. Анализ подгрупп и взаимодействия

Анализ подгрупп проводился с учетом возраста, пола и уровня контроля гликемии с использованием многофакторной логистической регрессии, с учётом тех же ковариат, что и в первичном анализе, за исключением самой стратификационной переменной. Для оценки модификации эффекта тестировались термины взаимодействия между HGI и каждой переменной стратификации.

9. Анализ ограниченного кубического сплайна

Для изучения потенциальной дозово-реакции и нелинейных связей между HGI и результатами были проведены анализы ограниченного кубического сплайна (RCS) с использованием HGI, смоделированного как непрерывной переменной. Для бляшек с высоким риском в КТ применялись модели логистической регрессии RCS, тогда как для LAD-FAI — RCS линейные регрессионные модели. Все модели были скорректированы для тех же ковариат, что и в первичном анализе. Общая ассоциация и нелинейный компонент оценивались с помощью теста Вальда.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Связь между HbA1c и FPG

Была установлена линейная связь между измерениями HbA1c и FPG пациентов, выведенная регрессионное уравнение: прогнозируемый HbA1c = 0,28 × FPG + 5,75, при этом r = 0,508 и P < 0,001 (рисунок 3).

Сравнение клинических исходных данных и FAI между различными группами

Значения HGI групп H1, H2 и H3 состав...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

Настоящее исследование показало, что объём и доля кальцифицированных и некальцифицированных бляшек увеличиваются с ростом уровня HGI. Одновременно встреча и доля признаков высокого риска КТ (бляшек с низкой атенуацией) в атеросклеротических бляшек коронарных артерий также увеличивались вместе с повышением уровня HGI. Измерения значений FAI в трёх основных коронарных артериях показали, что значения LAD-FAI и LCX-FAI также увеличивались с увеличением уровня HGI. После корректировки с учёто...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Все авторы заявляют, что у них нет конфликтов интересов, связанных с этим исследованием.

Благодарности

Авторы выражают искреннюю благодарность профессору Сяньхуа Ву за его ценные рекомендации, конструктивные предложения и постоянную поддержку на протяжении всего исследования. Мы также благодарим сотрудников аффилированной больницы Университета Нантун за помощь в поиске данных и рассмотрении случаев.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
Коммерческая рабочая станцияShukun TechnologyСистема диагностики с помощью искусственного интеллекта для коронарной КТИспользуется для количественного анализа коронарных атеросклеротических бляшек.
Система компьютерной томографииGE HealthcareRevolution CT (256 срезов)Используется для исследований коронарной компьютерной томографии ангиографии (CCTA). Параметры сканирования: коллимация детектора 160 x 0,5 мм, скорость вращения портала 0,28 секунды/вращение, толщина среза 0,625 мм.
Неионный контрастный агентBayer Health-careUltravist 370Внутривенный контрастный агент. Дозировка составляла 0,8 мл на килограмм массы тела, скорость инъекции 5 мл/сек, после чего следовал промыв физиологическим раствором 20 мл с той же скоростью.
Статистическое программное обеспечениеIBMSPSS 26.0Используется для всех статистических анализов, включая ANOVA, хи-квадратные тесты и логистический регрессионный анализ.
Программное обеспечение для сосудистого анализаКорпорация DeepwiseDW-CACTASИспользуется для автоматического определения перикоронарной жировой ткани и расчёта индекса ослабления жира (FAI). Операция проходит радиолог, не понимающий информацию о пациентах.

Ссылки

  1. Hu, B., et al. Global assessment of atherosclerotic cardiovascular disease quality of care index in adults aged ≥60 years. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 36 (3), 104422 (2026).
  2. Arnett, D. K., et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: executive SHORT ABSTRACT: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 74 (10), 1376-1414 (2019).
  3. Figueiredo, C. S., et al. Inflammation in coronary atherosclerosis: insights into pathogenesis and therapeutic potential of anti-inflammatory drugs. Pharmaceuticals. 16 (9), 1242 (2023).
  4. Ichikawa, K., et al. High pericoronary adipose tissue attenuation on computed tomography angiography predicts cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: post-hoc analysis from a prospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 21 (1), 44 (2022).
  5. Antoniades, C., Antonopoulos, A. S., Deanfield, J. Imaging residual inflammatory cardiovascular risk. Eur Heart J. 41 (6), 748-758 (2019).
  6. Antonopoulos, A. S., et al. Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Sci Transl Med. 9 (398), eaal2658 (2017).
  7. Maurovich-Horvat, P., Ferencik, M., Voros, S., Merkely, B., Hoffmann, U. Comprehensive plaque assessment by coronary CT angiography. Nat Rev Cardiol. 11 (7), 390-402 (2014).
  8. Rezende, P. C., et al. Association of longitudinal values of glycated hemoglobin with cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and multivessel coronary artery disease. JAMA Netw Open. 3 (1), e1919666 (2020).
  9. Nathan, D. M., et al. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 31 (8), 1473-1478 (2008).
  10. Gonzalez-Covarrubias, V., et al. Transporters, TBC1D4, and ARID5B variants to explain glycated hemoglobin variability in patients with type 2 diabetes. Pharmacology. 106 (11-12), 588-596 (2021).
  11. Soros, A. A., Chalew, S. A., McCarter, R. J., Shepard, R., Hempe, J. M. Hemoglobin glycation index: a robust measure of hemoglobin A1c bias in pediatric type 1 diabetes patients. Pediatr Diabetes. 11 (7), 455-461 (2010).
  12. Kim, W., Go, T., Kang, D. R., Lee, E. J., Huh, J. H. Hemoglobin glycation index is associated with incident chronic kidney disease in subjects with impaired glucose metabolism: a 10-year longitudinal cohort study. J Diabetes Complications. 35 (1), 107760 (2021).
  13. McCarter, R. J., Hempe, J. M., Gomez, R., Chalew, S. A. Biological variation in HbA1c predicts risk of retinopathy and nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 27 (6), 1259-1264 (2004).
  14. Oikonomou, E. K., et al. Non-invasive detection of coronary inflammation using computed tomography and prediction of residual cardiovascular risk (the CRISP CT study): a post-hoc analysis of prospective outcome data. Lancet. 392 (10151), 929-939 (2018).
  15. Otsuka, K., et al. Napkin-ring sign on coronary CT angiography for the prediction of Acute Coronary Syndrome. JACC: Cardiovasc Imaging. 6 (4), 448-457 (2013).
  16. Motoyama, S., et al. Computed tomographic angiography characteristics of atherosclerotic plaques subsequently resulting in acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 54 (1), 49-57 (2009).
  17. Small, G. R., Chow, B. J. W. CT imaging of the vulnerable plaque. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 19 (12), 92 (2017).
  18. Hempe, J. M., Gomez, R., McCarter, R. J., Chalew, S. A. High and low hemoglobin glycation phenotypes in type 1 diabetes: a challenge for interpretation of glycemic control. J Diabetes Complications. 16 (5), 313-320 (2002).
  19. Wang, Y., et al. Association between hemoglobin glycation index and 5-year major adverse cardiovascular events: the REACTION cohort study. Chin Med J. 136 (20), 2468-2475 (2023).
  20. Marini, M. A., et al. Association between hemoglobin glycation index with insulin resistance and carotid atherosclerosis in non-diabetic individuals. PLoS One. 12 (4), e0175547 (2017).
  21. Koska, J., et al. Advanced glycation end products, oxidation products, and incident Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 41 (3), 570-576 (2018).
  22. Kim, M. K., et al. Hemoglobin glycation index predicts cardiovascular disease in people with type 2 diabetes mellitus: a 10-year longitudinal cohort study. J Diabetes Complications. 32 (10), 906-910 (2018).
  23. Ahn, C. H., et al. Hemoglobin glycation index is associated with Cardiovascular Diseases in People With Impaired Glucose Metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 102 (8), 2905-2913 (2017).
  24. Van Diemen, P. A., et al. Prognostic value of RCA pericoronary adipose tissue CT-Attenuation Beyond High-Risk Plaques, Plaque Volume, and Ischemia. JACC: Cardiovasc Imaging. 14 (8), 1598-1610 (2021).
  25. Yu, Y., et al. Increased coronary pericoronary adipose tissue attenuation in diabetic patients compared to non-diabetic controls: a propensity score matching analysis. J Cardiovasc Comput Tomogr. 16 (4), 327-335 (2022).
  26. Ma, R., et al. Towards reference values of pericoronary adipose tissue attenuation: impact of coronary artery and tube voltage in coronary computed tomography angiography. Eur Radiol. 30 (12), 6838-6846 (2020).
  27. Calle, M. C., Fernandez, M. L. Inflammation and type 2 diabetes. Diabetes Metab. 38 (3), 183-191 (2012).
  28. Nicoll, R., Henein, M. Y. Arterial calcification: a new perspective?. Int J Cardiol. 228 (1), 11-22 (2017).
  29. Erlinge, D., et al. Identification of vulnerable plaques and patients by intracoronary near-infrared spectroscopy and ultrasound (PROSPECT II): a prospective natural history study. Lancet. 397 (10278), 985-995 (2021).
  30. Neumann, F. J., et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Kardiol Pol. 76 (12), 1585-1664 (2018).
  31. Sagris, M., et al. Pericoronary fat attenuation index—a new imaging biomarker and its diagnostic and prognostic utility: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 23 (12), e526-e536 (2022).
  32. Oikonomou, E. K., et al. Non-invasive detection of coronary inflammation using computed tomography and prediction of residual cardiovascular risk (the CRISP CT study): a post-hoc analysis of prospective outcome data. Lancet. 392 (10151), 929-939 (2018).
  33. Lisi, C., et al. The pericoronary adipose tissue attenuation in CT strongly depends on kernels and iterative reconstructions. Eur Radiol. 35 (5), 2866-2876 (2025).
  34. Mancini, G. B. J., Kamimura, C., Yeoh, E., Ryomoto, A. Effects of adaptive or fixed thresholds and different platforms on the assessment of plaque characteristics using coronary computed tomography angiography. J Cardiovasc Comput Tomogr. 18 (3), 297-303 (2024).
  35. Vattay, B., et al. Impact of virtual monoenergetic levels on coronary plaque volume components using photon-counting computed tomography. Eur Radiol. 33 (12), 8528-8539 (2023).
  36. Hu, B., et al. The atherogenic index of plasma predicts long-term outcomes in patients with severe coronary artery calcification undergoing rotational atherectomy: a machine learning-based cohort study. Cardiovasc Diabetol. 25 (1), 2 (2025).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Теги

Свяжитесь с нами
Рекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

Авторские права © 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.