Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.

Методическая статья

Саксаглиптин в сочетании с лираглутидом против только саксаглиптина на микровоспалении и адипокинах у пациентов с ожирением ЦД2 и плохой реакцией на метформин

150 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70462

⸱

10 июля 2026 г.

 ,  , 
1Department of TCM, Huangpu District Dapuqiao Community Health Center, 2Department of Endocrine, Shuguang Hospital Attached with Shanghai Chinese Medicine University

В этой статье

Краткое содержание

Этот протокол описывает ретроспективный когортный метод оценки комбинированной терапии саксаглиптином и лираглутидом по профилям воспаления и адипокина у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа с плохой реакцией на метформин.

Аннотация

Метформин является первой линией терапии для пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (ЦД2); однако значительная часть пациентов демонстрирует недостаточный гликемический контроль, несмотря на оптимальную дозировку. Этот протокол описывает ретроспективный когортный подход для оценки влияния саксаглиптина в сочетании с лираглутидом на микровоспаление и профили адипокина у пациентов с ожирением с ЦД2 и слабым ответом на метформин. Всего 116 подходящих пациентов были выявлены из электронных медицинских карт и назначены на получение монотерапии саксаглиптина или саксаглиптина в сочетании с лираглутидом на основе заранее определённых клинических критериев. Протокол включает стандартизированные процедуры отбора пациентов, распределения групп, метаболической оценки и лабораторного измерения воспалительных маркеров, адипокинов и метаболических параметров.

Репрезентативные результаты показывают, что обе схемы лечения связаны с улучшением гликемического контроля, липидного метаболизма и инсулинорезистентности. Комбинированная схема показывает большее снижение воспалительных маркеров и более благоприятную модуляцию профилей адипокина по сравнению с монотерапией, при этом сохраняя сопоставимый профиль безопасности. Эти результаты иллюстрируют применение этого протокола для оценки многоцелевых метаболических вмешательств в реальных клинических условиях.

Этот метод предоставляет воспроизводимую основу для оценки комбинированных фармакологических стратегий у пациентов с ожирением с ЦД2 с неоптимальным ответом на терапию первой линии и может способствовать дальнейшим клиническим и трансляционным исследованиям.

Ключевые слова: Саксаглиптин; Лираглутид; Диабет 2 типа, связанный с ожирением; воспалительный ответ; Микровоспалительная реакция

Введение

СД 2 — это глобальная эпидемия, заболеваемость которой растёт из года в год и представляет серьёзную угрозу общественному здоровью. Эпидемиологические исследования показывают примерно 463 миллиона пациентов с диабетом во всем мире, более 90% из которых имеют ДД2. Ожирение является одним из важнейших факторов рискаЦД2 1. В Китае быстрое экономическое развитие и изменения образа жизни привели к резкому росту ДД2, связанного с ожирением, создав «двойное бремя заболеваний». У этих пациентов часто наблюдаются не только значительные нарушения метаболизма глюкозы, но и липидные нарушения, инсулинорезистентность (IR), хроническое низкостепенное воспаление и нарушение секреции адипокина, что вместе составляет сложный метаболический синдром 2,3,4. Метформин является пероральным антидиабетическим средством первой линии для пациентов с ожирением с ЦД2 благодаря своей эффективности в снижении печёночного глюконеогенеза, улучшении периферической чувствительности к инсулину и благоприятному профилю безопасности. Однако примерно 20–45% пациентов не достигают адекватного гликемического контроля (HbA1c < 7,0%), несмотря на приём метформина в дозе ≥ 1500 мг·день-1 в течение ≥ 12 недель. Такие пациенты считаются обладающими «плохой реакцией метформина» и требуют дополнительной терапии. Механизмы, лежащие в основе плохого ответа, включают тяжёлую инсулинорезистентность, нарушение инкретинового эффекта и прогрессирующую дисфункциюβ-клеток 5,6.

Патофизиология ожирения ТД2 включает хроническое низкостепенное воспаление (микровоспаление) и дисрегуляцию адипокина, которые являются ключевыми связями между ожирением, инсулинорезистентностью (ИР) и дисфункциейβ-клеток 7,8. При ожирении гипоксия и стресс жировой ткани способствуют инфильтрации макрофагов и высвобождению провоспалительных факторов (например, TNF-α, IL-6, CRP), что приводит к «воспалению жировой ткани»9. Это состояние усугубляет дисрегуляцию ИК и глюкозы, нарушая сигнализацию инсулина, ухудшая функцию β клеток и усиливая печёночный глюконеогенез, образуя порочныйкруг 10,11. Одновременно изменённые профили адипокина (снижение адипонектина, увеличение резистина) дополнительно усугубляют метаболические нарушения и риск сердечно-сосудистыхзаболеваний 12,13. Таким образом, эффективное лечение ожирения ТД2 должно не только контролировать гликемию, но и нацелиться на ИР, восстанавливать баланс адипокина и облегчать микровоспаление как многодоменное вмешательство. Этот подход особенно подходит для оценки многоцелевых терапевтических стратегий у пациентов с сложной метаболической дисрегуляцией, которые недостаточно реагируют на терапию первой линии.

Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) лираглутид и ингибитор дипептидил-пептидазы-4 (DPP-4) саксаглиптин в настоящее время являются двумя типами новых гипогликемических препаратов, широко используемых в клинической практике. Оба проявляют своё воздействие, усиливая активность эндогенного GLP-1, но их механизмы действия и воздействияразличаются 14,15. Лираглутид, как агонист рецепторов GLP-1, обладает несколькими эффектами: он задерживает опорожнение желудка, подавляет аппетитный центр, способствует секреции инсулина, подавляет высвобождение глюкагона и может оказывать прямое противовоспалительноедействие 16,17,18. Клинические исследования подтвердили, что лираглутид не только эффективно снижает уровень сахара в крови, но и значительно снижает вес, улучшает инсулинорезистентность и липидный профиль, а также оказывает положительное влияние на содержание жира в печени и неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD)19. Саксаглиптин, как ингибитор DPP-4, продлевает активность GLP-1, подавляя его деградацию, способствует секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы, ингибирует высвобождение глюкагона, обладает эффектом нейтрального веса и обладает отличнойбезопасностью 20,21. Стоит отметить, что хотя оба этих препарата действуют на систему GLP-1, их механизмы взаимодополняют: лираглутид обеспечивает экзогенную активацию рецепторов GLP-1, а саксаглиптин усиливает эндогенную активность GLP-1, ингибируя DPP-4. Теоретически их сочетание может привести к синергетическому эффекту, контролируя уровень сахара в крови и при этом более комплексно улучшая ИР, вес и метаболические нарушения.

В настоящее время исследования комбинации саксаглиптина и лираглутида для лечения пациентов с ожирением с СД2 и неоптимальной эффективностью метформина относительно ограничены, особенно влияние этой комбинированной схемы на микровоспалительное состояние и профиль липидного фактора до конца не прояснено. Существующие исследования показали, что монотерапия лираглутидом может значительно снижать уровень АСТ, АЛЬТ, ТБ, ТБА, ТК, ТГ и ФФК у пациентов с ЦД2 с НАЖБП и повышать уровень ЛПВП-22. Другое исследование показывает, что лираглутид в сочетании с метформином в лечении ожирения сахарного диабета 2 типа значительно улучшает микровоспалительные условия пациентов и снижает уровень TNF-α иIL-6 23. Однако влияние саксаглиптина в сочетании с лираглутидом на адипокины (такие как адипонектин, резистин, васпин, хемерин) и синергетический механизм их регуляции в микровоспалительных реакциях всё ещё требуют дальнейших исследований. Специфические эффекты саксаглиптина в сочетании с лираглутидом на регуляцию адипокина и микровоспалительные пути у пациентов с ожирением с ЦД2 остаются в значительной степени неизвестными.

Данное исследование направлено на изучение влияния саксаглиптина в сочетании с лираглутидом на микровоспалительные реакции и адипокины у пациентов с ожирением с ЦД2 с неоптимальной эффективностью метформина. Цель этого протокола — предоставить стандартизированный ретроспективный подход к оценке комбинированных фармакологических вмешательств, направленных на метаболические и воспалительные пути у пациентов с ожирением и ЦД2. Всего было включено 116 пациентов, соответствующих критериям, и они были разделены на контрольную и объединённую группы в соответствии с методом вмешательства. Ключевые результаты включали антропометрические показатели, метаболизм глюкозы и липид, профили адипокина, воспалительные маркеры и безопасность. Мы предполагаем, что комбинированная терапия обладает превосходящими метаболическими и противовоспалительными эффектами по сравнению с монотерапией. Мы предполагаем, что комбинированная терапия обладает превосходящими метаболическими и противовоспалительными эффектами по сравнению с монотерапией. Это исследование предоставит более оптимизированный комбинированный план лечения для пациентов с ожирением с ЦД2 с неоптимальной эффективностью метформина и предоставит новые клинические доказательства для понимания механизма препарата.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

1. Этическое одобрение

  1. Получите письменное одобрение от институционального комитета по этике перед началом любого учебного процесса.
  2. Архивировать документ одобрения (Комитет по этике Центра общественного здравоохранения округа Хуанпу, номер одобрения: 2022-032-A, от 12 марта 2022 года). Включите этот номер в итоговую публикацию.

2. Идентификация пациентов и скрининг на соответствие

  1. Получить электронные медицинские карты (ЭМР) всех пациентов с диагнозом сахарного диабета 2 типа (СД2), которые посещали больницу с мая 2022 по декабрь 2023 года (см. рисунок 1 для рабочего потока).
  2. Примените следующий фильтр в интерфейсе запросов EMR: ИМТ ≥ 28 кг·м⁻2, доза метформина ≥ 1500 мг·суток⁻1 и продолжительность лечения ≥ 12 недель.
  3. Составляйте предварительный список пациентов каждую неделю. Экспортируйте список в файл с разделёнными запятыми значениями (CSV), содержащий возраст, пол, ИМТ, HbA1c и текущие лекарства.
  4. Назначьте двух квалифицированных врачей-исследователей (каждый с ≥ 3 годами опыта в эндокринологии) для независимого отбора всех записей кандидатов.
  5. Отметьте пациента как «первоначально квалифицированного», если оба врача согласны, что все критерии включения выполнены и ни один из них не применяется.
    1. Критериивключения 24: диагноз ЦД2, возраст ≥ 18 лет, ИМТ ≥ 24 кг·м⁻2, монотерапия метформином (≥ 1500 мг·день⁻1) в течение ≥12 недель, и последний HbA1c ≥ 7,5%.
    2. Критерииисключения 25: сахарный диабет 1 типа, гестационный или вторичный диабет; активные аутоиммунные или хронические воспалительные заболевания; острая инфекция или крупная операция в течение 4 недель; активные злокачественные опухоли (за исключением базальноклеточного рака кожи); нелеченая дисфункция щитовидной железы; ALT или AST > 3× верхней нормы; общий билирубин > 2× верхней нормы; eGFR < 45 мл·мин⁻1,73 м⁻2; применение системных глюкокортикоидов (> 7 дней), высокодозированных НПВС (> 3 дня), агонистов GLP-1, ингибиторов DPP-4 (кроме исследовательских препаратов), ингибиторов SGLT2, тиазолидиндионов, инсулина или препаратов для снижения веса в течение 3 месяцев; беременность или лактация; тяжёлое психическое заболевание; злоупотребление алкоголем/наркотиками в течение 1 года; известная аллергия на саксаглиптин или лираглутид; анамнез панкреатита; личный или семейный анамнез MEN-2 или медуллярной карциномы щитовидной железы.
  6. Направляйте случаи с непоследовательными оценками третьему старшему эндокринологу (≥ 10 лет опыта). Попросите старшего эндокринолога принять окончательное решение о допустимости и задокументировать причину разногласий.
  7. Составьте окончательный список подходящих пациентов. Подтвердить, что 116 пациентов соответствуют всем критериям из первоначального пула из 328 пациентов. Архивируйте все записи скрининга, оценки соответствия и журналы принятия решений в папку с паролем для будущего использования.

3. Распределение групп (на основе существующих клинических записей)

  1. Классифицировать каждого подходящего пациента по схеме лечения, задокументированной в ЭМР. Отнести пациентов, получающих только саксаглиптин (5 мг·день⁻1), в контрольную группу (n = 58).
  2. Пациентов, получающих саксаглиптин (5 мг·день⁻1) плюс лираглутид, отнести к комбинированной группе (n = 58).
  3. Проверьте, что назначение лираглутида было основано на институциональных критериях, задокументированных в ЭМР: HbA1c ≥ 8,5%, несмотря на метформин ≥ 1500 мг·суток⁻1 в течение ≥ 12 недель, или ИМТ ≥ 30 кг·м⁻2, или HOMA-IR ≥ 3,5, либо центральное ожирение (окружность талии ≥ 90 см у мужчин, ≥ 85 см у женщин). Если ни один из этих критериев не выполняется, пациент должен был быть отнесён к контрольной группе.

4. Базовая оценка (Неделя 0)

  1. Инструктировать пациента голодать ночью (≥ 8 часов, разрешённая вода) и носить лёгкую одежду без обуви и носков.
  2. Измеряйте высоту с помощью откалиброванного настенной стадиометра (диапазон 60-200 см, точность 0,5 см). Попросите пациента встать прямо, собрав пятки вместе, затылочная и спина касаются столба. Прочитайте значение до ближайших 0,5 см.
  3. Измерять вес с помощью откалиброванных электронных весов (максимум 150 кг, точность 0,1 кг). Попросите пациента встать в центр весов. Запишите значение после стабилизации показаний.
  4. Измерьте окружность талии стандартной мягкой рулеткой (точность 0,1 см). Определите середину между передним верхним подвздошным шипом и нижним краем 12-го ребра. Обмотайте скотч горизонтально вокруг брюшка. Сделайте показания в конце обычного выдоха.
  5. Измерьте окружность бедра на максимальной ширине ягодиц с помощью той же рулетки. Рекорд до 0,1 см.
  6. Рассчитайте соотношение талии к бедрам (WHR) = окружность талии (см) ÷ окружность бедра (см). Повторите все антропометрические измерения дважды и запишите среднее значение.
  7. Оценивайте физическую активность с помощью короткой формы Международной анкеты по физической активности (IPAQ-SF). Попросите пациента вспомнить события за последние 7 дней.
    1. Рассчитайте MET-min/неделю прогулки = 3,3 × ежедневных прогулок × дни ходьбы в неделю. Рассчитайте умеренную интенсивность MET-min/неделю = 4,0 × ежедневную умеренную активность минимум × дни активности в неделю.
    2. Рассчитайте высокоинтенсивную MET-min/неделю = 8,0 × ежедневную активность высокой интенсивности минимум × дни активности в неделю. Суммируем три значения, чтобы получить общий MET-min/неделю. Классифицируются как: малоподвижный (< 600), лёгкий (600-2999), умеренный (3000-5999) или тяжёлый (≥ 6000).

Пункт паузы 1: После завершения базовых оценок (неделя 0) и перед назначением плана лечения данные собраны и проверены. Пациент может уйти, и вмешательство может начаться на следующем приёме.

5. Планирование питания (практические шаги для диетолога)

  1. Откройте программное обеспечение для оценки питания («Система анализа питания и планирования питания», версия 2.0 или выше). Выберите «Файл» → «Новая карта пациента».
  2. Введите рост пациента (до 0,5 см), вес (кг, до 0,1 кг), возраст (год, целое число) и пол (мужчина/женщина) в соответствующие поля.
  3. Выберите уравнение Миффлина-Сент-Джеора в меню «Инструменты → калькулятор базального метаболизма».
    1. Для мужчин: BMR (ккал·день⁻1) = 10 × веса (кг) + 6,25 × рост (см) – 5 × возраста + 5.
    2. Для женщин: BMR = 10 × вес (кг) + 6,25 × рост (см) – 5 × возраст (год) – 161.
  4. Умножьте BMR на коэффициент активности, полученный из классификации IPAQ-SF: сидячий образ ×1,2, лёгкий ×1,375, умеренный ×1,55, тяжёлый ×1,725. Это обеспечивает расход энергии в покое (REE).
  5. Установите дневную цель по калориям = REE × 0,90 (лёгкое ограничение калорий). Если результат превышает 25-30 ккал·кг⁻1 идеальной массы тела, корректируйте до ближайшего граничногозначения 26.
  6. Перейдите к разделу «Планировать» → «Составлять диетический план». Установите соотношение макронутриентов: углеводы 50-55%, белки 15-20%, жиры 25-30% (используйте ползунки)27.
  7. В настройках выхода выберите «Список порций для обмена продуктами» и выберите 7-дневное повторяющееся меню. Подтвердите определения обмена: 1 порция зерна = 15 г углеводов; 1 порция мяса/яйца = 7 г белка; 1 порция жира = 5 г жира.
  8. Нажмите «Сгенерировать». Предоставить пациенту печатную бумажную версию (A4) и, если доступна, поделиться синхронизированной версией в мобильное приложение пациента («Диетический ассистент», версия 1.0), используя уникальный номер исследования пациента.
  9. Инструктировать пациента ежедневно фиксировать все приёмы пищи и перекусы с помощью мобильного приложения или стандартизированного бумажного дневника (см. Приложение A). Назначьте исследовательскую медсестру, которая будет еженедельно проверять пищевые записи (по телефону, 10-15 минут). Если отклонение от назначенной калорийной нормы превышает 10% в течение двух последовательных недель, повторяйте шаги 5.1-5.9 для повторного обучения пациента.

6. Структурированный план упражнений

  1. Попросите пациента выполнять умеренную прогулку (или медленный бег) в течение 10–15 минут, начиная с 1 часа после каждого основного приёма пищи (завтрак, обед, ужин). Общая дневная продолжительность должна составлять ≥ 30 минут.
  2. Предоставьте Bluetooth-браслет для пульса (модель: универсальный оптический регистратор сердечного ритма, частота дискретизации 1 Гц). Рассчитайте целевой диапазон сердечных сокращений: (220 – возраст) × 60% до (220 – возраст) × 70%.
  3. Попросите пациента носить браслет во время каждой тренировки. Запишите время начала, продолжительность, средний пульс и показатель субъективной усталости (RPE, шкала 6-20) в бумажном журнале упражнений (Приложение B).
  4. Каждую субботу к 20:00 пациент подключает браслет к специальному исследовательскому планшету. Откройте программу для синхронизации данных, выберите «Устройство → синхронизировать данные» и скачайте 7-дневные данные о частоте сердечных сокращений.
  5. В воскресенье вечером исследовательская медсестра сравнивает журнал с загруженными данными.
    ПРИМЕЧАНИЕ: допустимая ошибка: длительность упражнения ± 5 минут, средний пульс ± 5 ударов в минуту. Если она непоследовательна, отметьте тренировку как «непроверенное».
  6. Проводите повторные визиты или телефонные звонки каждые две недели (недели 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16). Откройте данные о тренировках за последние 14 дней на планшете. Спросите пациента о причинах несоблюдения (например, погода, дискомфорт, забывчивость) и запишите ответы в Приложении C.
  7. Если процент времени с пульсом в целевом диапазоне составляет < 70% для двух последовательных последующих приёмов, или общая недельная продолжительность тренировок < 210 минут, организуйте дополнительное 30-минутное очное консультирование с терапевтом-реабилитационистом.

7. Фармакологическое вмешательство

  1. Администрация Саксаглиптина (обе группы)
    1. Инструктуйте пациента принимать одну таблетку саксаглиптина по 5 мг (Национальное одобрение лекарств H20193008) перорально каждое утро не менее чем за 30 минут до завтрака или в одно и то же фиксированное время каждый день, независимо от приёма пищи.
    2. Проглотите таблетку целиком с минимум 200 мл тёплой воды. Предоставьте маркированный дот с отмеченными днями недели.
    3. Попросите пациента сразу после каждой дозы отметить журнал медикаментов (бумажный лист, приложение D) и записать время введения (ч: мин).
    4. На повторных приёмах (4, 8, 12, 16 недели) медсестра-исследователь считает оставшиеся таблетки в дотбоксе. Вторая медсестра самостоятельно повторяет подсчёт. Если два подсчета отличаются (≥ 1 таблетке), проведите третий отсчёт и подтвердите совместно.
    5. Рассчитайте соответствие медикаментов (%) = (фактическое количество принятых доз / назначенное количество доз) × 100%. Назначенные дозы на 4 недели = 28. Если соблюдение < 80% или > 120%, укажите причину (например, пропущенную дозу, передозировку) в форме отчёта о случае.
  2. Администрирование лираглутида (только комбинационная группа)
    ВНИМАНИЕ: лираглутид может вызывать тошноту, рвоту и гипогликемию. Не применяйте у пациентов с личной или семейной историей медуллярной карциномы щитовидной железы или MEN-2.
    1. Используйте предварительно заполненную инъекционную ручку (National Drug Approval J20160005, 3 мл с 18 мг лираглутида, то есть 6 мг·мл⁻1). Перед каждой инъекцией прикрепляйте новую иглу 32G×4 мм.
    2. Обучайте пациента и одного члена семьи использовать тренировочную ручку без иглы до тех пор, пока они не смогут самостоятельно выполнять две последовательные процедуры полной инъекции без ошибок.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Обучение должно включать мытьё рук, выбор и вращение места инъекции, установку иглы, установку дозы (0,6 мг), введение под углом 90 градусов, нажатие кнопки и удержание кнопки в течение 6 секунд, удаление иглы и безопасное утилизацию.
    3. Меняйте места инъекций ежедневно по фиксированному 8-дневному циклу. Держите каждую инъекцию ≥ 2 см от предыдущих точек. День 1 — верхняя левая часть живота, второй день — нижняя левая часть живота, день 3 — верхняя правая часть живота, день 4 — нижняя правая часть живота, день 5 — левое бедро, день 6 — правое бедро, день 7 — левая рука, день 8 — правая рука. Держите каждую инъекцию на расстоянии ≥2 см от предыдущих точек.
    4. Начинайте с 0,6 мг один раз в день. Поддерживайте эту дозу не менее 7 дней. Пункт паузы 2: Перед 4-й неделей оценка эскалации дозы для комбинированной группы. Пациент принимал 0,6 мг лираглутида в течение недели. Сделайте паузу для оценки толерантности; Протокол можно возобновить после подтверждения допуска. Через 7 дней оцените толерантность. Толерантность хороша, если оценка желудочно-кишечных побочных реакций ≤ 2 и длительность < 3 дня.
    5. Если толерантность хороша, увеличивайте дозу до 1,2 мг один раз в день в первый день второй недели. Поддерживайте 7 дней, затем пересмотрите толерантность. Если толерантность остаётся хорошей, увеличивайте до целевой поддерживающей дозы 1,8 мг один раз в день в первый день328-й недели.
    6. Если во время эскалации возникают невыносимые побочные реакции, вернитесь к последней допустимой дозе и не пытайтесь дальнейшей эскалации. Продолжайте поддерживающую дозу 1,8 мг (или самую высокую переносимость) до недели.

8. Сбор и обработка образцов крови

  1. Собирайте все образцы крови утром после ночного голодания (≥ 8 часов). Проведите венипункцию в предкубитальной ямке с помощью вакуумной игли и держателя для сбора крови 21G.
  2. Забирать 3 мл крови в трубку с фтором натрия/оксалатом калия (серая верхняя часть) для плазменной глюкозы натощак (FPG), а позже через 2 часа после обеда глюкозы (2hPG). Возьмите 3 мл крови в ЭДТА-трубку (фиолетовый верх) для HbA1c.
  3. Введите 4 мл крови в трубку для разделения коагуляции (жёлтый или красный верх) для липидов (TC, TG, HDL-C, LDL-C) и инсулина натощак. Оставьте постоять при комнатной температуре (20-25°C) 30 минут, чтобы свертываться.
  4. Заберите 5 мл крови в трубку для разделения коагуляции (жёлтый верх) для воспалительных маркеров (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP) и адипокинов (адипонектин, Васпин, Хемерин, резистин).
  5. Обрабатывайте все пробирки в течение 60 минут после сбора. Центрифугировать серые и фиолетовые трубки при 4°C, 1500 × г в течение 10 минут (ротор с фиксированным углом F-34-6-38, радиус 15 см). Центрифугуйте жёлтые/красные трубки при комнатной температуре (20-25°C) или при 22°C, если температура окружающей среды превышает 25°C, при 1500 × г в течение 10 минут.
  6. Немедленно отдельте сыворотку или плазму. В каждую микроцентрифугную трубку объёмом 1,5 мл вливайте по 500 мкл.
  7. Маркируйте каждую трубку номером пациента, датой забора и датой заморозки. Храните немедленно при -80°C в морозильнике с температурой -80°C ± 1°C.
  8. Максимальное время хранения до анализа: 6 месяцев. Позвольте только один цикл заморозки и оттаивания. Для оттаивания поставьте трубку при 4 °C на 12–16 часов. Не замораживайте снова; Если требуется повторное тестирование, используйте отдельный аликвот.
    Пауза, пункт 3: После завершения всех сборов образцов конечных точек 16-й недели перед началом лабораторных анализов. Образцы сыворотки/плазмы хранятся при -80°C и могут быть проанализированы в любое позднее время.

9. Лабораторные анализы

  1. Анализ воспалительных маркеров (IL-6, TNF-α, ASAA, CRP по ELISA)
    1. Удалить образцы сыворотки при –80°C и разморозить при 4°C в течение 12–16 часов. Уравновесить все реагенты и образцы до комнатной температуры (20–25°C) на 30 минут.
      ВНИМАНИЕ: субстрат TMB может быть потенциальным раздражителем. Надевайте перчатки и защитные очки. При обращении с ним используйте вытяжку или шкаф для биобезопасности.
    2. Подготовьте стандартные кривые для каждого анализа с помощью последовательных разбавлений, предусмотренных в коммерческом наборе ИФС. Типичные диапазоны: IL-6 0-2000 pg·mL-1 (8 точек), TNF-α 0-1000 pg·mL-1, ASAA 0-500 ng·mL-1, CRP 0-100 ng·mL-1.
      Пауза, пункт 4: После добавления образцов и реагентов в пластину ИФА перед первым этапом инкубации. Пластину можно герметизировать и хранить при 4 °C ночью (≤ 16 часов) без влияния на результат.
    3. Добавьте 100 мкл стандартного или образца (предварительно разбавленных образцов 1:2 с разбавляющим для ASAA и CRP) в каждую скважину пластины с 96 лунками.
    4. Накройте пластину герметичной мембраной. Инкубировать при 37°C в течение 2 часов (статический шум, без тряски).
    5. Выбросьте жидкость. Добавьте 300 мкл буфера для мойки (PBS с 0,05% Tween-20) в каждую колодцу, замочите на 30 секунд и выбросите. Повторите стирку 5 раз. После окончательной стирки постукуйте по пластине по впитывающей бумаге, чтобы удалить остатки буфера.
    6. Добавьте в каждую скважину 100 мкл антитела для обнаружения биотином (рабочие концентрации: IL-6 0,5 мкг·мЛ⁻1, TNF-α 0,25 мкг·мЛ⁻1, ASAA 0,2 мкг·мЛ⁻1, CRP 0,4 мкг·мЛ⁻1). Инкубировать при 37°C в течение 1 часа. Стирайте 5 раз, как в шаге 9.1.5.
    7. Добавьте 100 мкл хренового пероксидидаза стрептавидина (разбавленного 1:200) в каждую яму. Инкубировать при 37°C в течение 30 минут. Стирайте 5 раз, как в шаге 9.1.5.
    8. Добавьте в каждую скважину 100 мкл раствора субстрата TMB. Инкубировать в темноте при комнатной температуре (20-25°C) ровно 15 минут. Добавьте 100 мкл стоп-раствора (2 M H₂SO₄) в каждую скважину. Аккуратно перемешивайте, постукивая по тарелке.
    9. Поглощение чтения на 450 нм с опорной длиной волны 570 нм с использованием считывателя микропластин. Подогнать кривую логистической регрессии из четырёх параметров с помощью программного обеспечения считывателя (стандартная концентрация по оси x, поглощение по оси y). Рассчитайте концентрацию образцов по кривой.
  2. Адипокины (Адипонектин, Васпин, Хемерин, резистин от ELISA)
    1. Используйте те же процедуры размораивания, уравновешения и безопасности, что и в шагах 9.1.1-9.1.2. Выбирайте коммерческие наборы ELISA, специфичные для каждого адипокина.
    2. Подготовьте стандартные кривые: адипонектин 0-50 мкг·мЛ⁻1, Васпин 0-20 нг·мЛ⁻1, Хемерин 0-50 нг·мЛ⁻1, резистин 0-100 нг·мЛ⁻1 (по восемь точек каждая).
    3. Добавьте в каждую скважину 100 мкл стандарта или образца. Для Хемерина и резистина предварительно разбавьте образцы 1:5 с разбавлением. Накрывать и инкубировать при 37°C в течение 2 часов (статический шум). Стирайте 5 раз, как в шаге 9.1.6.
    4. Добавьте 100 мкл детектирующего антитела (адипонектин 1 мкг·мЛ⁻1, Васпин 0,5 мкг·мЛ⁻1, Хемерин 0,3 мкг·мЛ⁻1, резистин 0,4 мкг·мЛ⁻1). Инкубировать при 37°C в течение 1 часа. Постирайте 5 раз. Добавьте 100 мкл конъюгата фермента (разбавленного 1:200). Инкубировать при 37°C в течение 30 минут.
    5. Постирайте 5 раз. Добавьте 100 мкл TMB, инкубуйте в темноте 15 минут. Добавьте стоп-раствор на 100 мкл (2 M H₂SO₄). Поглощение считывается при 450/570 нм. Рассчитывайте концентрации с помощью логистической регрессии с четырьмя параметрами.
  3. Гликемические показатели (FPG, 2hPG, HbA1c)
    1. Для FPG: используйте плазму с серым верхом из набора натощания. Для 2hPG: возьмите вторую трубку с серым верхом ровно через 2 часа после начала стандартного перорального теста на толерантность к глюкозе 75 г (OGTT).
    2. Центрифугуйте обе трубки с серым верхом, как описано в шаге 8.6. Анализируйте плазму немедленно или храните при -80°C до 1 недели.
    3. Установите автоматический биохимический анализатор на метод гексокиназы со следующими параметрами: основная длина волны 340 нм, объём образца 3 мкл, объём реагента 200 мкл, температура инкубации 37 °C, время инкубации 5 мин.
    4. Калибруйте анализатор с помощью четырёх калибровщиков (2,5, 5,0, 10,0, 20,0 ммоль· L-1) перед первым запуском каждой партии.
    5. Проведите пробу контроля качества (нормальный уровень: 4,5-6,0 ммоль· L-1, аномальный уровень: 10,0-12,0 ммоль· L-1) после каждых 20 образцов пациентов.
    6. Для HbA1c: используйте ЭДТА-антикоагулянтную цельную кровь (фиолетовый верх). Вводите образец в высокопроизводительный жидкостный хроматографический (HPLC) анализатор с установленным на: расход 1,5 мл·мин⁻1, температура столбца 40°C, длина волны обнаружения 415 нм. Результаты отчёта в единицах NGSP (%) и IFCC (ммоль·моль⁻1).
  4. Индикаторы липидного метаболизма (TC, TG, HDL-C, LDL-C)
    1. Используйте сыворотку из жёлтой/красной верхней трубки (отделение свертывания), обработанной на этапе 8.6.
    2. Для общего холестерина (TC): установите биохимический анализатор по методу CHOD-PAP (основная длина волны 500 нм, вторичная 600 нм, образец 3 мкл, реагент 200 мкл, 37°C, 10 мин).
    3. Для триглицеридов (TG): установлен по методу GPO-PAP (основная длина волны 540 нм, вторичная 600 нм, образец 3 мкл, реагент 200 мкл, 37°C, 10 мин).
    4. Для ЛПВП-C используйте прямой метод (ингибирование геминазы). Основная длина волны 600 нм, вторичная 700 нм, образец 3 мкл, R1 (блокатор) 150 мкл, R2 (фермент/хромоген) 50 мкл, 37°C, 10 минут.
    5. Для LDL-C: используйте прямой метод (селективное ингибирование поверхностно-активных веществ) с теми же настройками длины волны, что и для HDL-C.
    6. Запускайте калибровщики, предоставленные производителем (TC 5,17 ммоль· L⁻1, TG 1,69 ммоль· L⁻1, HDL-C 1,55 ммоль· L⁻1, LDL-C 3,36 ммоль· L⁻1) и два уровня образцов контроля качества в каждой партии.
  5. Индикаторы функции инсулина (FINS, HOMA-β, HOMA-IR)
    1. Используйте сыворотку из жёлтой/красной верхней трубки (разделение коагуляции), как в шаге 8.6
    2. Обнаружение инсулина натощак (FINS) с помощью автоматического анализатора химилюминесцентного иммуноанализа (метод двойного антитела). Установите параметры: объём образца 50 мкл, захват антител 100 мкл, антитело для обнаружения 100 мкл, инкубация 37°C в течение 18 минут, промывка 3 раза с буфером для промывания 300 мкл, добавление субстрата люминола 100 мкл, измерение относительных единиц света.
    3. Подгонка логистической кривой из четырёх параметров с использованием шести стандартных концентраций (0, 5, 10, 50, 100, 200 мЕд· L⁻1). Заканчивание (10-15 мУ·· L⁻1) и высокий (60-80 мД· L⁻1) контроля качества по партии.
    4. Вычислите HOMA-IR = FPG (mmol· L⁻1) × ПЛАВНИКИ (мУ· L⁻1) ÷ 22,5.
    5. Вычислите HOMA-β = 20 × FINS (mU· L⁻1) ÷ (FPG – 3.5).

10. Мониторинг безопасности и регистрация неблагоприятных событий

  1. На каждом повторном приёме (недели 4, 8, 12, 16) спросите пациента с помощью стандартизированной анкеты (приложение E) о любых симптомах, возникших за последние 4 недели: тошнота, рвота, диарея, запоры, боли в животе, потеря аппетита, гипогликемические события (сердцебиение, тремор, холодный пот, голод, уровень глюкозы < 3,9 ммоль· L⁻1), головокружение, сыпь, реакции в месте инъекции (покраснение, боль, задержка).
  2. Инструктировать пациента фиксировать любой дискомфорт в колонке «Нежелательные эффекты» журнала медикаментов (Приложение D), включая дату начала, продолжительность и степень тяжести (лёгкий: нет влияния на повседневную активность; умеренный: частичный эффект; тяжелый: неспособен выполнять деятельность).
  3. Если пациент сообщает о подозрении на гипогликемию, попросите его немедленно измерить уровень глюкозы в капиллярах пальцев с помощью собственного глюкометра. Подтвердить гипогликемию, когда уровень глюкозы < 3,9 ммоль· L⁻1 с симптомами или без. Определите тяжёлую гипогликемию как глюкозу < 2,8 ммоль· L⁻1 или нуждающийся в помощи других.
  4. Оценивайте каждое побочный эффект в соответствии с CTCAE. Запишите связь с исследовательским препаратом так: однозначно связанная, вероятно, возможно связанная, возможно не связана, определенно не связана.
  5. Сообщите о любом неблагоприятном событии ≥ степени 3 или тяжелом гипогликемическом событии главному исследователю и этическому комитету в течение 24 часов.
  6. Для мероприятий ≥ 3 класса приостановите действие учебного препарата до тех пор, пока событие не пройдёт до ≤ 1-й степени. Если решение не наступит в течение 7 дней, прекратите лечение этого пациента и направьте специалиста.

11. Лабораторная безопасность и процедуры биобезопасности

  1. Выполняйте все этапы обработки крови внутри лаборатории уровня биобезопасности 2 (BSL-2).
    ВНИМАНИЕ: образцы крови человека потенциально могут быть инфекционными (ВИЧ, HBV, HCV). Всегда носите лабораторный халат, одноразовые латексные перчатки, защитные очки и маску при работе с образцами.
  2. Выполнять всю открытую обработку сыворотки/плазмы (например, аликотирование, разбавление, добавление ELISA) внутри биологического защитного шкафа класса II A2.
    1. Перед использованием убедитесь, что шкаф работает и сигнализация воздушного потока не активна.
    2. Разместите предметы внутри шкафа с прозрачной зоной «чистой» (реагенты, пипетки) и «загрязнённой» зоной (пробирки пробирок, использованные наконечники).
    3. После завершения протрите все внутренние поверхности раствором 0,5% гипохлорита натрия (свежеразбавленным), затем 70% этанола. Дайте шкафу работать ещё 10 минут для самоочистки.
  3. Все использованные иглы, трубки для сбора крови, пипетки для переноса и другие острые изделия немедленно выложите в контейнер, устойчивый к проколам.
  4. Положите всю загрязнённую пластиковую посуду (микроцентрифугные трубки, наконечники пипеток) и перчатки в жёлтый мешок для биологических отходов. Автоклавировать пакет при 121°C в течение 20 минут перед утилизацией лицензированной компанией по медицинским отходам.
  5. Держите в лаборатории станцию для промывания глаз и аптечку. В случае разлива образца накройте область разлива впитывающими прокладками, зальте раствор гипохлорита натрия 0,5%, дайте ему подействовать 20 минут, затем очистите щипцами и уберите в биологические отходы.

12. Расчёт размера выборки

  1. Используйте программное обеспечение G*Power для оценки необходимого размера выборки. Установить уровень значимости (α) на 0,05, а тестовую степень (1 - β) на 90%.
  2. Исходя из размера эффекта, описанного в предыдущем исследовании Коппенратом В. А. и др.30, рассчитайте, что требуется минимум 50 участников в группе. Чтобы учесть возможные отчисления участников, включите в каждую группу 58 испытуемых исследователей. Такой размер выборки обеспечивает статистическую мощь и надёжность исследовательских выводов.

13. Статистический анализ

  1. Выполняйте все анализы с помощью программного обеспечения SPSS. Проверьте непрерывные переменные на нормальность с помощью теста Шапиро-Вилка.
  2. Для нормально распределённых данных выражайте как среднее ± стандартное отклонение (\(\bar{x} \pm s\)). Используйте двусторонние повторяющиеся меры ANOVA с временем (до, после) как фактором внутри субъекта и группой (контроль, комбинация) как промежуточным фактором. Если взаимодействие временной группы значительно (p < 0,05), выполните пост-хок парные сравнения с помощью коррекции Бонферрони.
  3. Для категориальных переменных (неблагоприятных событий) выражайте как количество и процент [n (%)] и сравнивайте между группами с помощью теста хи-квадрата (χ2). Установим статистическую значимость на уровне двустороннего p < 0,0531.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

Ретроспективно были включены 116 пациентов с ожирением с СД 2 и слабым ответом на метформин (HbA1c ≥ 7,5%, несмотря на метформин ≥ 1500 мг·день-1 в течение ≥ 12 недель) (Таблица 1). Пациенты были распределены в контрольную группу (саксаглиптин один, n = 58) или комбинированную (саксаглиптин плюс лираглутид, n = 58). Исходные демографические и клинические характеристики были сопоставимы между двумя группами (все p > 0,05). В следующих разделах представ...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

С развитием общества и изменением пищевых моделей клинические характеристики пациентов с диабетом показали новые тенденции. Среди пациентов с ЦД2 традиционные симптомы «три больше и один меньше» уже не распространены. Данные показывают, что 44% пациентов с ЦД2 не проявляли типичных клинических симптомов, а избыточный вес/ожирение имеет высокую распространённость в популяции с ЦД2, часто ассоциируется с инсулинорезистентностью, нарушениями липидного обмена веществ и хронической

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

Конфликты интересов
Авторы заявляют, что у них нет финансовых конфликтов интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана известной студией врачей общей практики и специализации района Лу Хао Хуанпу (грант No2023QZ03).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
32G×4 мм одноразовые иглыBD Medical328418Для подкожного введения лираглутид; длина 4 мм снижает риск внутримышечного введения
5810RРефрижераторная центрифугаEppendorf5810R
Adiponectin ELISA kitR&D SystemsDY1065Для количественного определения адипонектина человека в сыворотке; формат 96-лункочной пластинки
AU680Полностью автоматизированный биохимический анализаторBeckman CoulterAU680
Bluetooth пульсометрXiaomiMi Band 6Для мониторинга частоты сердечных сокращений при физических нагрузках; частота дискретизации 1 Гц; синхронизируется с исследовательским планшетом
Chemerin ELISA kitR&D SystemsDY2325Для обнаружения чемерина человека (RARRES2) в сыворотке; чувствительность <50 пг/мл
Cobas e601Полностью автоматизированный иммуноанализатор хемилюминесценцииRoche DiagnosticsCobas e601
C-реактивный белок (СРБ) ELISA kitAbcamab260078Для высокочувствительного определения СРБ человека; диапазон 0,1–100 нг/мл
Ячеистые коробки для лекарств с датамиMedCenterM0314Ежедневный органайзер для таблеток с 7 отделениями; помогает отслеживать прием лекарств
Система анализа рациона и планирования питанияПрограммное обеспечение для планирования рационаNutritionist ProВерсия 2.0 и выше
Трубки с антаглотином ЭДТА (фиолетовый колпачок)BD Vacutainer367861Для определения HbA1c и полного анализа крови; объем 5 мл; распыленная ЭДТА
Электронные весыTanitaHD-351Для измерения массы тела; вместимость 150 кг, точность 0,1 кг
Журнал упражнений (бумажный)Собственное производствоN/AИндивидуальная форма для записи типа упражнений, их продолжительности, частоты сердечных сокращений и оценки RPE
Трубки с антаглотином фторид/оксалат (серый колпачок)BD Vacutainer367835Для измерения глюкозы; ингибирует гликолиз; объем 3 мл
Полностью автоматизированный биохимический анализаторBeckman CoulterAU680Для измерения ФПГ, 2чПГ, ТХ, ТГ, ЛПВП, ЛПНП; пропускная способность до 800 тестов/ч
Полностью автоматизированный иммуноанализатор хемилюминесценцииRoche DiagnosticsCobas e601Для измерения инсулина натощак (FINS); метод электрохемилюминесценции
G*PowerHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf, ГерманияRRID:SCR_013726Бесплатное ПО для статистического анализа мощности. В этом исследовании используется версия 3.1.9.6. Официальная страница загрузки и информации: https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower. Основная ссылка: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G., & Buchner, A. (2007). G*Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Methods of Behavioral Research, 39(2), 175-191.
G11HbA1c анализатор (ВЭЖХ)Tosoh BioscienceG11
HbA1c анализатор (ВЭЖХ)Tosoh BioscienceG11Для количественного определения гликационированного гемоглобина; сертифицированный по стандарту NGSP; время удержания 2,4 мин
IL-6 ELISA kitR&D SystemsDY206Для обнаружения IL-6 человека в сыворотке; чувствительность <0,7 пг/мл
Предзаполненный шприц-ручка с лираглутидомNovo NordiskJ20160005Предзаполненная шприц-ручка на 3 мл (18 мг) для подкожного введения; дозировка 0,6, 1,2 или 1,8 мг/доза
Журнал лекарств (бумажный)Собственное производствоN/AЕжедневная запись для приема лекарств, побочных эффектов и ротации места инъекции
Mi Band 6Поясной пульсометрXiaomiMi Band 6
Микропластинный ридер (ELISA)BioTekSynergy H1Для измерения оптической плотности на 450 нм (ссылается на 570 нм); 96-лунковый ридер
Мобильное приложение (дневник питания)Nutritionist ProMobile App v2.1Для самостоятельной записи пациентами приема пищи; синхронизируется с программным обеспечением нутрициолога
Программное обеспечение для оценки питанияNutritionist Prov7.0Для расчета ОУТ, ОУП и составления 7-дневных планов питания
Средства индивидуальной защиты (лабораторный халат, перчатки, защитные очки, маска)РазличныеN/AТребования BSL-2; перчатки из латекса, перчатки из нитрила опционально; защитные очки с антитуманным покрытием
Рефрижераторная центрифугаEppendorf

Ссылки

  1. Huang, X., Wu, Y., Ni, Y., Xu, H., He, Y. Global, regional, and national burden of type 2 diabetes mellitus caused by high BMI from 1990 to 2021, and forecasts to 2045: analysis from the global burden of disease study 2021. Front. Public Health. 13, 1515797(2025).
  2. Sancar, G., Birkenfeld, A. L. The role of adipose tissue dysfunction in hepatic insulin resistance and T2D. J Endocrinol. 262 (3), e240115(2024).
  3. Gupta, A., Gupta, P., Singh, A. K., Gupta, V. Association of adipokines with insulin resistance and metabolic syndrome including obesity and diabetes. GHM Open. 3 (1), 7-19 (2023).
  4. Garg, S. S., et al. Association between obesity, inflammation and insulin resistance: insights into signaling pathways and therapeutic interventions. Diabetes Res. Clin. Pract. 200, 110691(2023).
  5. Jeon, J. Y., et al. Failure of monotherapy in clinical practice in patients with type 2 diabetes: the Korean National Diabetes Program. J. Diabetes Investig. 9 (5), 1144-1152 (2018).
  6. Nichols, G. A., Conner, C., Brown, J. B. Initial nonadherence, primary failure and therapeutic success of metformin monotherapy in clinical practice. Curr. Med. Res. Opin. 26 (9), 2127-2135 (2010).
  7. Kim, J., Oh, C. M., Kim, H. The interplay of adipokines and pancreatic beta cells in metabolic regulation and diabetes. Biomedicines. 11 (9), 2589(2023).
  8. Zatterale, F., et al. Chronic adipose tissue inflammation linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Front. Physiol. 10, 1607(2019).
  9. Mączka, K., Stasiak, O., Przybysz, P., Grymowicz, M., Smolarczyk, R. The impact of the endocrine and immunological function of adipose tissue on reproduction in women with obesity. Int. J. Mol. Sci. 25 (17), 9391(2024).
  10. Zhao, L., et al. Inflammation in diabetes complications: molecular mechanisms and therapeutic interventions. MedComm. 5 (4), e516(2024).
  11. Khodabandehloo, H., Gorgani-Firuzjaee, S., Panahi, G., Meshkani, R. Molecular and cellular mechanisms linking inflammation to insulin resistance and β-cell dysfunction. Transl. Res. 167 (1), 228-256 (2016).
  12. Farkhondeh, T., et al. An overview of the role of adipokines in cardiometabolic diseases. Molecules. 25 (21), 5218(2020).
  13. Datta, S., Koka, S., Boini, K. M. Understanding the role of adipokines in cardiometabolic dysfunction: a review of current knowledge. Biomolecules. 15 (5), 612(2025).
  14. Prasad-Reddy, L., Isaacs, D. A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond. Drugs Context. 4, 212283(2015).
  15. Shubrook, J., Colucci, R., Guo, A., Schwartz, F. Saxagliptin: a selective DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin. Med. Insights Endocrinol. Diabetes. 4, 1-12 (2011).
  16. Gusmão-Nascimento, J. W., et al. Liraglutide modulates morpho-functional and inflammatory gastrointestinal responses in rats. Eur. J. Clin. Invest. 54 (2), e14112(2024).
  17. Horowitz, M., et al. Effect of the once-daily human GLP-1 analogue liraglutide on appetite, energy intake, energy expenditure and gastric emptying in type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 97 (2), 258-266 (2012).
  18. Gokce, M., et al. The impact of liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, on high glucose-induced inflammation, apoptosis, oxidative stress, and NLRP3 signaling. Cell Biochem. Biophys. 83, 3619-3632 (2025).
  19. Guo, W., Tian, W., Lin, L., Xu, X. Liraglutide or insulin glargine treatments improves hepatic fat in obese patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease in twenty-six weeks: a randomized placebo-controlled trial. Diabetes Res. Clin. Pract. 170, 108487(2020).
  20. Kulasa, K., Edelman, S. Saxagliptin: the evidence for its place in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Core Evid. 5, 23-37 (2010).
  21. Deacon, C. F., Holst, J. J. Saxagliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. Adv. Ther. 26, 488-499 (2009).
  22. Zhao, Y., Zhao, W., Bu, H., Toshiyoshi, M., Zhao, Y. Liraglutide on type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis of 16 RCTs. Medicine. 102 (6), e32892(2023).
  23. Savchenko, L. G., et al. Liraglutide exerts an anti-inflammatory action in obese patients with type 2 diabetes. Rom. J. Intern. Med. 57 (3), 233-240 (2019).
  24. Zhaohu, H., Xiao, H., Hailin, S., Feng, H. Efficacy and safety of dapagliflozin versus liraglutide in patients with overweight or obesity and type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled clinical trial in Tianjin, China. J. Diabetes Res. 2022, 4126995(2022).
  25. Seino, Y., et al. Combination therapy with liraglutide and insulin in Japanese patients with type 2 diabetes: a 36-week, randomized, double-blind, parallel-group trial. J. Diabetes Investig. 7 (4), 565-573 (2016).
  26. Replication of the CARMELINA diabetes trial in healthcare claims. , MedDataX Team. Available at: https://meddatax.com/clinical-trials/NCT03936036 (2026).
  27. Targeting INflammation using SALsalate in type 2 diabetes (TINSAL-T2D). , MedDataX Team. Available at: https://meddatax.com/clinical-trials/NCT00392678 (2026).
  28. Lan, J., Chen, M., Zhang, X., Yang, J. Effect of dietary carbohydrate intake on glycaemic control and insulin resistance in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 34 (3), 282-297 (2025).
  29. Mustafa, N., et al. Sports nutritionists adopt the nutrition care process road map to develop individualized meal planning for athletes. Malays. J. Mov. Health Exerc. 11 (2), 57(2022).
  30. Vannabouathong, C., Crotty, C., Le, K., Eurich, D., Dyrda, P. Current utilization patterns of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: report. , (2022).
  31. Kroon, L. An analysis of dosage volume for halfway doses in the Victoza pen. J. Diabetes Sci. Technol. 5 (6), 1625-1626 (2011).
  32. Coppenrath, V. A., Hydery, T. Dapagliflozin/saxagliptin fixed-dose tablets: a new sodium-glucose cotransporter 2 and dipeptidyl peptidase 4 combination for the treatment of type 2 diabetes. Ann. Pharmacother. 52 (1), 78-85 (2018).
  33. Sedgwick, P. M., Hammer, A., Kesmodel, U. S., Pedersen, L. H. Current controversies: null hypothesis significance testing. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 101 (6), 624-627 (2022).
  34. Clark, N. G., Fox, K. M., Grandy, S. SHIELD Study Group. Symptoms of diabetes and their association with the risk and presence of diabetes: findings from the Study to Help Improve Early Evaluation and Management of Risk Factors Leading to Diabetes (SHIELD). Diabetes Care. 30 (11), 2868-2873 (2007).
  35. Gu, T., et al. Comparative effect of saxagliptin and glimepiride with a composite endpoint of adequate glycaemic control without hypoglycaemia and without weight gain in patients uncontrolled with metformin therapy: results from the SPECIFY study, a 48-week, multi-centre, randomized, controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 21 (4), 939-948 (2019).
  36. Sun, T., et al. Saxagliptin alleviates erectile dysfunction through increasing stromal cell-derived factor-1 in diabetes mellitus. Andrology. 11 (2), 295-306 (2023).
  37. Parker, V. E. R., et al. Cotadutide promotes glycogenolysis in people with overweight or obesity diagnosed with type 2 diabetes. Nat. Metab. 5 (12), 2086-2093 (2023).
  38. Johansson, L., et al. Dapagliflozin plus saxagliptin add-on to metformin reduces liver fat and adipose tissue volume in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 22 (7), 1094-1101 (2020).
  39. Varra, F. N., Varras, M., Varra, V. K., Theodosis-Nobelos, P. Molecular and pathophysiological relationship between obesity and chronic inflammation in the manifestation of metabolic dysfunctions and their inflammation mediating treatment options (review). Mol. Med. Rep. 29 (6), 95(2024).
  40. Guo, J., et al. The effect of berberine on metabolic profiles in type 2 diabetic patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021, 2074610(2021).
  41. Krishnappa, M., et al. Effect of saroglitazar 2 mg and 4 mg on glycemic control, lipid profile and cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes mellitus: a 56-week, randomized, double blind, phase 3 study (PRESS XII study). Cardiovasc. Diabetol. 19 (1), 93(2020).
  42. Kim, H. J., et al. Comparison of efficacy of glimepiride, alogliptin, and alogliptin-pioglitazone as the initial periods of therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus: an open-label, multicenter, randomized, controlled study. Diabetes Metab. J. 46 (5), 689-700 (2022).
  43. He, M., et al. Lipidomic studies revealing serological markers associated with the occurrence of retinopathy in type 2 diabetes. J. Transl. Med. 22 (1), 448(2024).
  44. Thomas, M. S., Calle, M., Fernandez, M. L. Healthy plant-based diets improve dyslipidemias, insulin resistance, and inflammation in metabolic syndrome. A narrative review. Adv. Nutr. 14 (1), 44-54 (2023).
  45. Barchetta, I., Cimini, F. A., Dule, S., Cavallo, M. G. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) as a novel adipokine: role in metabolism and fat homeostasis. Biomedicines. 10 (9), 2306(2022).
  46. Lis-Kuberka, J., Berghausen-Mazur, M., Orczyk-Pawiłowicz, M. Evaluation of selected pro- and anti-inflammatory adipokines in colostrum from mothers with gestational diabetes mellitus. Int. J. Mol. Sci. 26 (1), 40(2024).
  47. Zheng, L. Y., Xu, X., Wan, R. H., Xia, S., Lu, J., et al. Association between serum visfatin levels and atherosclerotic plaque in patients with type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 11, 60(2019).
  48. Belalcazar, L. M., et al. Improving adiponectin levels in individuals with diabetes and obesity: insights from Look AHEAD. Diabetes Care. 38 (8), 1544-1550 (2015).
  49. Chen, B. H., et al. Circulating levels of resistin and risk of type 2 diabetes in men and women: results from two prospective cohorts. Diabetes Care. 32 (2), 329-334 (2009).
  50. Mukherji, A. B., et al. Chemerin levels in individuals with type 2 diabetes and a normal weight versus individuals with type 2 diabetes and obesity: an observational, cross-sectional study. Biomedicines. 12 (5), 983(2024).
  51. Babenko, A. Y., et al. Predictors of effectiveness of glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy in patients with type 2 diabetes and obesity. J. Diabetes Res. 2019, 1365162(2019).
  52. Lundgren, J. R., et al. Healthy weight loss maintenance with exercise, liraglutide, or both combined. N. Engl. J. Med. 384 (18), 1719-1730 (2021).
  53. Tong, Y., Xu, S., Huang, L., Chen, C. Obesity and insulin resistance: pathophysiology and treatment. Drug Discov. Today. 27 (3), 822-830 (2022).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Больше статей

МедицинаВыпуск 233Выпуск 233Пустое значениеВыпускСахарный диабет 2 типасвязанный с ожирениемМикровоспалительный ответ
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.