Сравнительные результаты применения меропенема и имипенема при мультилекарственно-резистентных легочных инфекциях: проспективное когортное исследование

Краткое содержание

В настоящем протоколе говорится, что Меропенем и Имипенем демонстрируют сопоставимый уровень очищения патогенов; однако Меропенем демонстрирует более быстрое облегчение симптомов, улучшение функции лёгких, снижение воспалительных маркеров и меньшее количество побочных эффектов, что указывает на его потенциал как более безопасной и эффективной терапии первой линии при легочных инфекциях MDR.

Аннотация

Легочные инфекции, вызванные мультирезистентными (MDR) организмами (MDRO), представляют собой серьёзную глобальную проблему для общественного здравоохранения из-за высокого уровня смертности и сложного управления. Антибиотики с карбапенемом, включая Меропенем и Имипенем, являются основными методами терапии при МДР-грамотрицательных бактериальных инфекциях, при этом их эффективность и безопасность критически влияют на исходы пациентов. В этом проспективном когортном исследовании мы сравнили показатели удаления патогена Меропенема и Имипенема на 7-й день при бактериальных легочных инфекциях MDR, а также оценили заранее определённые вторичные клинические и безопасные исходы. Для первичной конечной точки статистически значимой разницы между двумя группами по очистке патогена на 7-й день (P>0,05) не наблюдалось. Однако поддерживающие вторичные анализы показали, что у группы меропенемов наблюдаемое время до окончания кашля, выделения мокроти, выбросов лёгких и лихорадки было меньше (P<0.05). Кроме того, пациенты, получавшие меропенем, показали большее улучшение выбранных параметров функции лёгких, более выраженное снижение PaCO₂ (P<0,05), снижение уровней PCT и HS-CRP после лечения (P<0,05) и меньше зарегистрированных побочных эффектов (P<0,05). Эти наблюдательные результаты свидетельствуют о том, что Меропенем может иметь клинические преимущества при инфекциях лёгких, вызванных МДРО, хотя результаты следует интерпретировать в контексте нерандомизированного дизайна исследования.

Введение

Инфекции лёгких, вызванные мультилекарственно-резистентными (MDR) организмами (MDRO), представляют собой серьёзную глобальную проблему для общественного^{здравоохранения 1}. В последние годы рост распространённости MDRO (например, карбапенем-резистентных Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii) был обусловлен такими факторами, как чрезмерное употребление антибиотиков, нозокомиальная передача и эволюция^{бактерий 2}. Всемирная организация здравоохранения сообщает, что инфекции штаммами MDR связаны с более высокой смертностью по сравнению с восприимчивыми штаммами, особенно в отделениях интенсивной терапии (ICU), где сложность лечения и затраты на здравоохранение создают значительные клинические^{нагрузки 3.} Карбапенемы, включая Меропенем и Имипенем, традиционно считались средствами первой линии при инфекциях, ассоциированных с MDRO, благодаря их широкой эффективности против грамотрицательных^{бактерий 4}. Однако появление и распространение механизмов резистентности к карбапенему (например, ферментов KPC и NDM-1) подорвало их клиническую полезность, и оптимизация их клинического применения стало главным направлением^{исследований 5,6}.

Текущие исследования, сравнивающие эффективность Меропенема и Имипенема, в основном изучают показатели клинического ответа, побочные эффекты и показатели уничтожения бактерий. Например, данные свидетельствуют о том, что Меропенем демонстрирует высшую эффективность при лечении инфекций центральной нервной системы благодаря усиленному проникновению через гематоэнцефалический^{барьер 7}. В отличие от этого, Imipenem проявляет немного большую in vitro активность против некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa, хотя его клиническая полезность ограничена потенциальной нефротоксичностью и ^{нейротоксичностью 8}. В то же время существующие исследования также выявляют значительную вариабельность в показателях уничтожения патогенов. Это несоответствие связано с разными определениями и сроками оценки «очистки» между исследованиями, а также из-за различий в характеристиках патогена (например, ферментообразующие и неферментообразующие штаммы), тяжести инфекции и сопутствующих заболеваний пациентов, что усложняет обобщаемость. Кроме того, немногие исследования проводят подгрупповые анализы, сосредоточенные на МДРО, что создаёт разрыв в доказательствах для клинического принятия^{решений 9,10}. Соответственно, клинический вопрос, рассматриваемый в этом исследовании, заключался в том, различаются ли Меропенем и Имипенем по сравнительным микробиологическим и клиническим результатам у пациентов с МДРО-ассоциированной инфекцией лёгких.

В результате это исследование специально изучало пациентов с бактериальными инфекциями лёгких, вызванных MDRO, и напрямую сравнивало Меропенем с Имипенемом. Основной целью было сравнить клиренс патогена на седьмой день между двумя группами лечения, а вторичные анализы оценивали восстановление симптомов, функцию лёгких, воспалительные маркеры и побочные эффекты. Поскольку ответы на лечение могут варьироваться в зависимости от распределения патогена и клинического контекста, эти дополнительные анализы были направлены на предоставление дополнительной клинической информации для отбора карбапенемов.

Протокол

Это исследование было одобрено Этическим комитетом Третьей народной больницы Наньтун (Одобрение No 2025NG023). Письменное информированное согласие было получено от всех участников до регистрации. Все процедуры проводились в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и институциональными этическими руководящими принципами. Реагенты и используемое оборудование перечислены в Таблице материалов.

1. Исследовательские объекты

Потенциальными участниками исследования были пациенты с легочной инфекцией, вызванной MDRO, госпитализированные с марта 2024 по январь 2025 года. Требуемый размер выборки рассчитывался с помощью программного обеспечения G*Power, после чего следовал выбор участников на основе критериев включения и исключения (см. рисунок 1 для подробного процесса отбора). В итоге было зачислено 112 подходящих участников, из которых 59 были назначены в группу Меропенем для лечения Меропенемом и 53 — в группу Имипенем для терапии Имипенемом. Распределение лечения определялось клиницистом и отражало рутинные решения по назначению лекарей, принимаемых лечащими врачами на момент начала применения карбапенема. Все участники предоставили письменное информированное согласие и не знали о распределении групп. Лечащие врачи и исследовательский персонал, ответственный за сбор результатов, не были ослеплены, поскольку распределение лечения определяло режим введения карбапенема. Для снижения смещения оценки были заранее определены определения исходов, а также получены лабораторные и микробиологические результаты из рутинных больничных записей.

1. Критерии включения и исключения
   Критерии включения: Подтверждённый диагноз инфекций, вызванных MDRO, на основе исходной культуры респираторных образцов до начала приема^{карбапенема 11}; Начало монотерапии карбапенемом в течение 48 часов после поступления без предварительного контакта с аналогичными антибиотиками; Завершение ≥7 дней терапии и микробиологической оценки на 7-й день после процедуры.
   Критерии исключения: первичные инфекции, вызванные грамположительными бактериями или грибами; Ожидаемая продолжительность жизни <72 часа; Беременность или грудное вскармливание; Дефектные клинические записи.
   Тестирование на чувствительность к антимикробным препаратам проводилось на базовых изолятах в рамках рутинной клинической микробиологии с использованием автоматизированного тестирования на восприимчивость, а результаты, включая значения MIC меропенема и имипенема, интерпретировались в соответствии с критериями CLSI.

2. Методы лечения

1. Группа Meropenem
   Пациенты получали внутривенный меропенем по дозе 0,5 г или 1,0 г каждые 8 часов (с начальной нагрузочной дозой 1 г), при этом выбор дозы основывался на оценке лечащим врачом функции почек, тяжести инфекции и рутинной практики назначения лекарств в учреждениях. Каждая инфузия длилась не менее 30 минут. Продолжительность лечения изначально была установлена на уровне 7–14 дней, с корректировкой в зависимости от клинического ответа и продолжалась в течение 3–5 дней после снятия температуры и нормализации воспалительных маркеров. Была разрешена комбинированная терапия с препаратами против Pseudomonas aeruginosa (например, ципрофлоксацин) или анти-MRSA (например, ванкомицин), но основным терапевтическим агентом оставался Меропенем.
2. Группа Имипенем
   Пациентам вводили Имипенем внутривенно по 0,5 г на дозу (с начальной загрузочной дозой 1 г) каждые 8 часов, вводя в течение ≥30 минут. Продолжительность лечения и комбинированные протоколы медикаментозного назначения были такими же, как и выше. Использование параллельных антибиотиков было зарегистрировано для каждого пациента и классифицировано как дополнительная антипсевдомональная терапия, адъюнктивная анти-MRSA терапия или другая сопутствующая антибактериальная терапия для сравнения между группами.
   Схемы, содержащие ингибиторы бета-лактамазы, не были включены в протокол исследования, поскольку целью настоящего исследования было сравнить сами Меропенем и Имипенем как основные схемы карбапенема, используемые в рутинной практике в течение периода исследования. Пациенты, которым требовалось предварительное лечение новыми комбинациями ингибиторов бета-лактам/бета-лактамазы, находились вне заранее определённой системы лечения данного анализа.

3. Конечные точки

1. Основные показатели исхода
   Основной конечной точкой был уровень очищения патогена, определяемый как две последовательные отрицательные бактериальные культуры респираторных образцов (собранные с интервалом в 24 часа) к седьмому дню после начала лечения.
2. Вторичные последствия
   (1) Исследование фиксировало время от начала лечения до окончания кашля, выделения мокроты, выбросов лёгких и лихорадки. (2) Функция лёгких оценивалась с помощью спирометрии для измерения FVC и FEV1, при этом рассчитывалось соотношение FEV1/FVC. Спирометрия проводилась, когда пациенты были достаточно стабильны для сотрудничества, один раз до начала лечения и второй раз после завершения курса. Тестирование следовало рутинным стандартизированным процедурам функции лёгких в больнице или процедурам на основе ATS/ERS, если это было применимо. Если измерение было неполным или не соответствовало критериям приемлемости, тест повторялся, когда это было возможно; в противном случае соответствующее значение считалось отсутствующим для парного анализа. Также проводился анализ газов артериальной крови для определения уровней PaO₂ и PaCO₂ до и после лечения. (3) Образцы венозной крови натощак были собраны до и после лечения и разделены на две части. Одна часть использовалась для измерения параметров функции печени и почек (ALT, AST, BUN, Scr) с помощью автоматизированного биохимического анализатора. Другой подвергся оценке воспалительных маркеров по ИФА (SAA, IL-6, IL-17A, PCT, hs-CRP) с использованием стандартизированных наборов, следуя протоколам производителя. Эти биомаркерные анализы были заранее определёнными вторичными результатами. SAA и HS-CRP были включены в качестве маркеров системного воспалительного ответа, PCT — как маркер, связанный с нагрузкой бактериальной инфекции, а IL-6 и IL-17A — для отражения цитокин-опосредованной воспалительной активации. (4) Побочные события, возникающие во время лечения, отслеживались с помощью ежедневной клинической оценки, изучения симптомов и планового лабораторного обзора.

4. Статистические методы

Статистический анализ проводился с помощью SPSS 24.0. Категориальные переменные выражались в виде частот и процентов [n(%)] и анализировались с помощью χ^{2-тестов} . Для непрерывных переменных нормальность оценивалась с помощью теста Шапиро-Уилка. Обычно распределённые данные (представленные как среднее ± стандартного отклонения) сравнивались с помощью независимых или парных t-тестов, тогда как ненормально распределённые данные [выраженные как медиана (межквартильный диапазон)] анализировались с помощью непараметрических тестов Mann-Whitney U или Wilcoxon со знакомым рангом. P-значения <0,05 обозначали наличие статистически значимых различий.

Результаты

Сравнение клинических данных

Исходные характеристики, включая демографические переменные, основные клинические особенности, микробиологический профиль и исходные данные о восприимчивости к карбапенему, сравнивались между группами. Анализ не выявил статистически значимых различий (P>0,05), что указывает на сопоставимые исходные профили (Таблица 1).

Основная конечная точка: Схожий выв...

Обсуждение

Инфекции лёгких, вызванные MDRO, представляют серьёзную проблему в интенсивной терапии по всему миру из-за высокой смертности и сложных требований к^{лечению 12}. Это исследование стало первым, в ходе которого проспективно сравнивалась эффективность очистки патогена Меропенема и Имипенема у пациентов с инфекциями лёгких MDRO. Результаты не выявили статистически значимой разницы в уничтожении патогенов между двумя группами. Однако группа с меропенемом показала лучшие ...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Карта теста на антимикробную восприимчивость	bioMé Рьё, Франция	Совместима с VITEK 2 Compact	Совместим с автоматизированными тестирами на чувствительность к антимикробным препаратам, определяющими значения MIC штаммов, таких как меропенем и имипенем
Артериальный анализатор газов крови	Radiometer, Дания	ABL800	Используется для обнаружения парциального давления кислорода (PaO2) и парциального давления углекислого газа (PaCO2) в артериальной крови пациента, оценивая функцию газообмена лёгочных
Автоматический тест на антимикробную восприимчивость	bioMé Рьё, Франция	VITEK 2 Compact	Используется для тестирования антимикробной чувствительности бактерий, выделенных из исходных респираторных образцов; Результаты MIC интерпретируются в соответствии со стандартами CLSI
Автоматизированный биохимический анализатор	Хитати, Япония	Hitachi 7600	Используется для выявления индикаторов функции печени и почек (ALT, AST, BUN, Scr) в сыворотке пациентов, предоставляя данные для клинической оценки безопасности
Кровавый агар-медиум	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Китай	CM115	Используется для бактериальной изоляции и чистой культуры респираторных образцов, предоставляя штаммы для идентификации MDRO и тестирования на антимикробную чувствительность
Инъекция ципрофлоксацина	Bayer Healthcare Co., Ltd., Китай	Спецификация 0.2g	Адъювантное терапевтическое средство, используемое для комбинированного антимикробного лечения пациентов с коинфекцией Pseudomonas aeruginosa
Трубка для сбора крови с активатором тромбов	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Китай	Спецификация 3,5 мл	Используется для сбора венозной крови натощак, отделения сыворотки для тестирования функции печени и почек, а также для обнаружения воспалительных маркеров
Набор для обнаружения ELISA (hs-CRP)	R& D Systems, США	DY2915	Количественно определяет концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке пациента, оценивая степень системного воспалительного ответа
Набор для обнаружения ELISA (IL-17A)	R& D Systems, США	DY317	Количественно фиксируется концентрация интерлейкина-17А в сыворотке пациента, оценивая уровень цитокинов, связанных с воспалительным ответом
Набор для обнаружения ELISA (IL-6)	R& D Systems, США	DY206	Количественно фиксируя концентрацию интерлейкина-6 в сыворотке пациента, что отражает степень цитокино-опосредованной воспалительной активации
Набор для обнаружения ELISA (PCT)	R& D Systems, США	DY1758	Количественно фиксируется концентрация прокальцитонина в сыворотке пациента, отражая нагрузку бактериальной инфекции
Набор для обнаружения ELISA (SAA)	R& D Systems, США	DY1827	Количественно выявляет концентрацию амилоида А в сыворотке пациента, отражая системную воспалительную реакцию организма
Программное обеспечение G*Power	Университет Генриха Гейне Dü Зельдорф, Германия	https://www.psychologie.hhu.de/arbeitsgruppen/allgemeine-psychologie-und-arbeitspsychologie/gpower	G*Power — это a  Статистическое программное обеспечение, используемое для априорного и пост-хок анализа мощности и оценки размера выборки для распространённых параметрических и непараметрических тестов.
Высокоскоростная холодильная центрифуга	Лаборатория Xiangyi Instrument Development Co., Ltd., Китай	TDZ5-WS	Используется для разделения венозных образцов натощак, разделения сыворотки и кровяных клеток, а также для получения образцов для последующего биохимического и ИФА тестирования
Инъекция имипенема	Merck & Co., Inc., США	Спецификация 0.5g	Медикаментозное лечение в контрольной группе; вводится внутривенно с дозой 0,5 г каждые 8 часов, с начальной загрузочной дозой 1 г и временем инфузии & ge; 30 минут
Трубка для сбора крови с антикоагулянтом с гепарином	Shandong Weigao Group Medical Polymer Products Co., Ltd., Китай	Спецификация 3 мл	Используется для сбора артериальной/венозной крови, для анализа газов артериальной крови, предотвращения свертывания крови
Набор для тестирования функции печени и почек (ALT/AST)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., Китай	Совместим с Hitachi 7600/20240205	Использует колориметрию для обнаружения аланин-трансаминазы и аспартат трансаминазы в сыворотке, оценивая состояние функции печени
Набор для тестирования функции печени и почек (BUN/SCR)	Sinobiological Beikong Biotechnology Co., Ltd., Китай	Совместим с Hitachi 7600	Использует метод скорости для выявления азота мочевины и креатинина в крови в сыворотке, оценивая состояние функции почек
MacConkey Agar Medium	Hangzhou Microbial Reagent Co., Ltd., Китай	CM106	Используется для выделения и предварительной идентификации грамотрицательных бактерий, скрининга патогенных бактерий в респираторных образцах
Инъекция меропенема	Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., Китай	Спецификация 0.5g/1.0g	Медикаментозное лечение в учебных группах; вводится внутривенно с дозой 0,5 г/1,0 г каждые 8 часов, с начальной загрузочной дозой 1 г и временем инфузии и ГЭ; 30 минут
Считыватель микропластин	Thermo Fisher Scientific, США	Мультискан ФК	Используется вместе с наборами ELISA для выявления значений поглощения воспалительных маркеров в сыворотке и количественного анализа концентраций таких показателей, как SAA и IL-6.
Пипетт	Эппендорф, Германия	Исследования плюс	Используется для точного пипетирования в экспериментах по ELISA и обработке образцов, обеспечивая точность экспериментальных операций
Тестер функции лёгких (спирометр)	Егер, Германия	MasterScreen PFT	Используется для выявления индикаторов функции лёгких, таких как принудительная житальная емкость (FVC) и принудительный выдох за 1 секунду (FEV1) у пациентов, следуя стандартизированным процедурам ATS/ERS
Статистическое программное обеспечение SPSS	Корпорация IBM, США	24	Используется для статистического анализа всех данных в исследовании, включая хи-квадрат, t-тест, непараметрический тест и др.
Инъекция ванкомицина	Eli Lilly and Company, США	Спецификация 0,5 г	Адъювантные терапевтические препараты, используемые для комбинированного антимикробного лечения пациентов с коинфекцией метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA)