Протокол для выявления нейронных механизмов нейротерапевтического эффекта на электроэнцефалографию с помощью человеческого неокортикального нейросолвера

Краткое содержание

Этот протокол демонстрирует, как физические нейронные симуляции могут быть использованы для интерпретации электрофизиологических биомаркеров нейротерапевтических средств и выявления их влияния на нейронные цепи, обеспечивая механистически обоснованный подход к развитию нейротерапии.

Аннотация

Электроэнцефалография (ЭЭГ) и электрофизиологические методы обеспечивают биомаркеры с миллисекундным разрешением для расстройств центральной нервной системы и широко используются для оценки эффектов, связанных с лечением. Однако ограниченное понимание нейронных механизмов, генерирующих эти биомаркеры, затрудняет разработку диагностических и терапевтических средств на основе этих сигналов. Human Neocortical Neurosolver (HNN) — это открытое программное обеспечение для биофизического моделирования, которое связывает локализованные биомаркеры ЭЭГ с их многомасштабными нейрогенераторами. Этот протокол демонстрирует гипотеза-ориентированный рабочий процесс с использованием HNN для тестирования нейронных механизмов нейротерапевтически индуцированных биомаркеров ЭЭГ, оптимизируя параметры модели для достижения согласования между смоделированными и эмпирическими источниками тока. Соответствующая многомасштабная активность на уровне клеток и схем затем может быть визуализирована и количественно измерена, обеспечивая цели валидации для прогнозирования моделей в последующих эмпирических исследованиях. Приводится пример, демонстрирующий изучение нейронных механизмов, лежащих в основе ранних событийно-связанных потенциальных компонентов слухового вызова ответа (P1, N1 и P2), а также оценки изменений после нейротерапевтически индуцированных изменений активности нейронных цепей. Этот протокол позволяет разрабатывать симуляционные эксперименты с целью генерации проверяемых предсказаний, связывающих биомаркеры ЭЭГ с механизмами нейронных цепей. Похожий рабочий процесс может применяться для изучения механизмов заболеваний или других терапевтических вмешательств.

Введение

Разработка терапевтических исследований центральной нервной системы (ЦНС) сталкивается с уникальными трудностями: уровень одобрения ниже, чем в других областях заболеваний, что подчёркивает необходимость инновационных методологических^{подходов 1}, особенно тех, которые могут выявить эффекты, связанные с лечением, на динамику мозга. Хорошо устоявшийся подход к изучению влияния терапевтических средств на нейронную активность — электроэнцефалография (ЭЭГ^)2,3. ЭЭГ обеспечивает характер динамики мозга на уровне цепей in vivo и обладает сильным трансляционным потенциалом от моделей грызунов к испытаниям на людях, поскольку нейронные цепи, генерирующие сигналы ЭЭГ, демонстрируют гомологию между^видами 4,5,6,7,8. В фармацевтической разработке ЭЭГ может выполнять несколько функций, включая трансляционные показания между исследованиями на животных и людях, оценку безопасности лекарств, руководство выбором соединений, информирование взаимоотношений доза и ответа, оценку доказательства механизма на ранних клинических этапах и обеспечение стратификации клинических испытаний и обогащения^{когорт 9,10,11,12,13,14}. Несмотря на эти преимущества, интерпретация сигналов ЭЭГ остаётся серьёзной проблемой, особенно при попытках связать наблюдаемые изменения с лежащими нейронными механизмами.

Надёжным биомаркером ЭЭГ, используемым при открытии препаратов для ЦНС, является потенциал, связанный с событиями (ERP). ERP отражают заблокированную во времени сенсорно-вызываемую активность мозга и широко используются для изучения нейроразвивающих и нейропсихиатрических расстройств, включая^{депрессию 15,16},^{шизофрению 17,18}, расстройство аутистического^{спектра 19,20} и болезнь^{Альцгеймера 21}. ERP также используются для оценки эффектов лечения и диапазона дозировки на мозговых^{цепях 22, 23, 24, 25}, где нормализация в сторону здорового ответа может указывать на терапевтическую^{эффективность 26}. Однако ключевым ограничением ERP и других биомаркеров ЭЭГ (например, осцилляций мозга) является то, что их связь с состоянием заболеваний или эффектами лекарств в значительной степени корреляционна. Хотя статистический анализ позволяет выявлять взаимосвязи между биомаркерами и результатами, он не даёт механистического понимания того, как конкретные элементы нейронных цепей генерируют эти сигналы. Причинные вносимости определённых типов клеток и механизмов цепей остаются неясными. Понимание клеточных и цепных истоков сигналов ЭЭГ может значительно повысить их ценность, связывая наблюдаемые сигнатуры с базовой^{физиологией 27,28}. В этой рукописи термин ЭЭГ «биомаркер» относится к измеримым изменениям в сигналах ЭЭГ после терапевтического вмешательства, что соответствует определению²⁹ Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA–NIH Biomarkers, EndpointS and other Tools — FDA–NIH BEST), а не подразумевает формальную квалификацию для конкретного клинического^{применения 30}.

Хотя инвазивные электрофизиологические записи могут дать подробные данные на уровне клеток и схем, эти подходы в основном ограничены животными моделями и трудно напрямую применить к исследованиям на людях. Альтернативные подходы, такие как методы обратного моделирования, могут оценивать активность источника по сигналам ЭЭГ, но часто не имеют явных механистических представлений базовых нейронных схем. Биофизические симуляции предлагают дополнительную основу, моделируя физические процессы, с помощью которых нейронные цепи генерируют измеримые сигналы^{ЭЭГ 31, 32, 33, 34} (см. рисунок 1). По сравнению с чисто статистическим биомаркерным анализом или обратными методами без механистического заземления, биофизическое моделирование позволяет напрямую проверять гипотезы, связывающие динамику нейронных цепей с наблюдаемыми электрофизиологическими сигналами.

Рисунок 1. Биофизическое моделирование для разработки и проверки механистических гипотез, лежащих в основе биомаркеров фармакологической электроэнцефалографии (ЭЭГ). (A) Идентификация ЭЭГ-биомаркера на основе различий в сигналах мозга между состояниями. Примером является потенциал, связанный с слуховыми событиями (ERP), который снижается в состоянии после лечения (красный) относительно состояния до лечения (синий). (B) Биофизическое моделирование позволяет проверять механистические гипотезы, объясняющие, как возникают и изменяются биомаркеры ЭЭГ с фармакологическим вмешательством. Формулируются гипотезы относительно изменений нейронной активности, вызванных лекарствами, и определяются соответствующие параметры модели. (C) Стандартная модель Human Neocortical Neurosolver (HNN) используется как отправная точка для проверки гипотез, вручную изменяя параметры модели или применяя автоматизированные алгоритмы оптимизации и вывода. Различия в значениях параметров между условиями до и после обработки соответствуют прогнозам на основе моделей. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Этот протокол использует Human Neocortical Neurosolver (HNN) — открытую биофизическую модельную структуру — для связи ERP-биомаркеров эффектов, связанных с лечением, с их основными механизмами на уровне клеток^{и схем 33} (Рисунок 2). HNN основан на принципе, что синхронный внутриклеточный ток в выровненных пирамидальных нейронных дендритах генерирует первичные токовые диполи, лежащие в основе сигналов^ЭЭГ 6,35,36,37. Модель представляет собой каноническую неокортикальную колонну, состоящую из возбуждающих пирамидальных нейронов и ингибиторных интернейронов, распределённых по корковым слоям 2/3 и 5. Стандартная сеть HNN включает 100 пирамидальных нейронов и 33 тормозных нейрона на слой, формируя сокращённое, но биологически обоснованное представление корковых цепей. Пирамидальные нейроны моделируются с многокомпартментными дендритными структурами для захвата ключевых морфологических^{признаков 38}, тогда как тормозные нейроны представлены как отдельные компартменты из-за их ограниченного вклада в внеклеточные^{токи 33}. Синаптические взаимодействия включают возбуждающие рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и N-метил-D-аспартата (NMDA), а также ингибиторные рецепторы гамма-аминомасляной кислоты типа A и гамма-аминомасляной кислоты типа B (_{GABA B}), при этом все нейроны включают активную ионную проводимость, регулируемые динамикой Ходжкина–Хаксли.

Рисунок 2. Схема модели HNN. Визуализация основных компонентов модели HNN, включая локальные сетевые связи между возбуждающими и тормозными нейронами, а также экзогенные входные пути, называемые «проксимальный драйв» и «дистальный драйв». Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Нейронная активность в ГНН обусловлена экзогенными входами, представляющими собой пути обратной связи и обратной связи. «Проксимальные» приводы с фидфорвардом соответствуют входам от лемнискального таламуса, которые нацелены на проксимальные дендриты, тогда как обратной связи «дистальные» приводы представляют собой кортикокортикальные и нелемнискальные таламические входы, направленные на дистальные дендриты. Эти входы моделируются как потоки потенциалов действия, вызывающих синаптические токи и генерирующие внутриклеточный ток вдоль пирамидальных нейронных дендритов. Полученный токовой диполь на уровне популяции выражается в наноамперометрах, что позволяет напрямую сравнивать с данными ЭЭГ или магнитоэнцефалографии (МЭГ) с ограничением ориентации. Стандартная параметризация HNN основана на эмпирических данных исследований соматосенсорной^{коры 39, 40, 41} и успешно применялась к^{слуховым сигналам 42, 43, 45} и фронтальной коре⁴⁶, при этом прогнозы, основанные на моделях, были подтверждены в последующих экспериментальных^{исследованиях 7,41,47}.

Симуляции HNN могут применяться на различных этапах фармацевтических исследований и разработок, включая валидацию мишеней, сравнение механизмов действия лекарств, оптимизацию дозы и генерацию гипотез для последующих^{экспериментов 14, 48, 49, 50}. Это позволяет пользователям внедрять механистическое моделирование в практические исследовательские рабочие процессы, поддерживая формирование и тестирование гипотез о том, как нейротерапия влияет на нейронные цепи. В этом протоколе мы сосредотачиваемся на ранних компонентах P1, N1 и P2 слуховых ERP, поскольку эти характеристики хорошо характеризуются и создают ограничения для моделирования, основанного на^{гипотезах.} Хотя основное внимание уделяется изменениям, вызванным лекарствами, подход можно распространить на другие нейротерапевтические вмешательства, такие как стимуляция мозга или поведенческое обучение, а также на исследования нарушений ЦНС.

Использование HNN следует итеративной моделировочной системе, в которой структура и параметры модели изначально ограничены существующими данными, а затем уточняются через сравнение с эмпирическими наблюдениями. Крупномасштабные нейронные модели содержат множество параметров, но только подмножество — называемое параметрами интереса — корректируется для проверки конкретных гипотез. Эти параметры не выбираются произвольно; вместо этого они выбираются на основе предыдущих экспериментальных данных и литературы, описывающей возможные механизмы действия нейротерапевтического препарата. В этом протоколе выбираются параметры, связанные с временем и силой экзогенного входа, локальной ингибиторной связью и проводимостью дендритных ионных каналов, как примеры биологически интерпретируемых переменных, на которые могут влиять нейротерапевтические средства.

Начиная с стандартной модели, пользователи сначала подгоняют параметры к данным ERP, полученным до обработки, используя комбинацию ручной настройки и автоматизированной оптимизации. Ручная настройка регулирует глобальные параметры масштабирования и входные параметры, чтобы аппроксимировать эмпирическую форму волны, обеспечивая интуитивное понимание того, как изменения параметров влияют на выход модели. Автоматизированные методы, такие как стратегия адаптации к матрице ковариации (CMA-ES), байесовская оптимизация и ограниченная оптимизация с помощью линейного приближения, затем используются для уточнения значений параметров и улучшения подгонки. После создания модели до обработки параметры, предполагаемые для учёта изменений после обработки, корректируются с учётом данных ERP, полученных после обработки.

Для устранения неопределённости при оценке параметров используется метод симуляционного вывода (SBI) для оценки распределения значений параметров, воспроизводящих наблюдаемые^{данные 52,53}. SBI учитывает возможность того, что комбинации нескольких параметров могут давать схожие результаты, и позволяет количественно оценивать неопределённость параметров. Различия между распределением параметров до и после обработки можно оценить с помощью индекса перекрытия (OVL^)54,55, что даёт представление о возможных механизмах действия.

Ключевым преимуществом такого подхода является то, что подгонка модели под определённую модальность данных генерирует прогнозы на нескольких уровнях нейронной активности, включая скачку клеток, специфичные для слоев локальные полевые потенциалы (LFP) и плотность источника тока (CSD). Эти прогнозы служат целями для экспериментальной валидации с использованием комплементарных методов. Если прогнозы не подтверждаются эмпирическими данными, модель может быть обновлена, включая новые ограничения, формируя итеративный цикл генерации, тестирования и уточнения гипотез (рисунок 3).

Рисунок 3. Итеративный рабочий процесс для разработки и тестирования прогнозов биомаркеров ERP с помощью HNN. Рабочий процесс соответствует этапам протокола. Идентификация биомаркера ЭЭГ и инициализация стандартной модели HNN показаны красным цветом (шаги 1–2). Ручная настройка и оптимизация используются для подгонки параметров модели к сигналам ERP до и после обработки (фиолетовый; Шаги 3–5). Количественная оценка неопределённости с использованием симуляционного вывода (SBI) показана зелёным цветом (шаг 6). Затем прогнозы модели анализируются и сравниваются с экспериментальными данными для подтверждения или дополнительного ограничения модели (оранжевый; Шаг 7). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Этот протокол разработан для использования с данными ЭЭГ или МЭГ, ограниченными по ориентации, локализованными по источнику, собранными в ходе парадигм вызываемого ответа. Стандартные методы предварительной обработки и локализации исходного кода (например, минимальная оценка норм [MNE]-Python⁵⁶) могут использоваться для генерации необходимых входных данных. Сигналы на уровне источника, выраженные в наноамперметрах, напрямую сопоставимы с выходами HNN. Для быстрых сенсорных откликов сигналы на уровне источника и датчиков часто очень похожи, что позволяет использовать данные из локализованного по источнику для интерпретации данных ЭЭГ на^{уровне сенсора 57,58}.

Протокол

Все процедуры, связанные с человеческими данными, выполнялись в соответствии с соответствующими институциональными руководящими принципами и нормативами. Набор данных, использованный в этом исследовании, был получен из ранее опубликованного^{исследования 43}, и дополнительное этическое одобрение не требовалось. В этом протоколе не задействованы опасные материалы или процедуры.

1. Определить потенциальный биомаркер, связанный с событием ЭЭГ, вызванный лечением, и определить модельные гипотезы

1. Собрать или идентифицировать набор данных, содержащий экспериментально записанные сигналы ЭЭГ от интересующих субъектов (например, до и после лечения в контексте нейротерапии). Записывайте измерения ЭЭГ во время презентации сенсорного стимула и одновременно фиксируйте временные метки сенсорного стимула с данными ЭЭГ для обеспечения сегментации по исследованиям. Убедитесь, что данные EEG хранятся в формате, совместимом с программным обеспечением предварительной обработки (например, .fif, .set или .edf).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Соответствующий репозиторий кода (https://github.com/ntolley/hnn_jove) предоставляет файлы данных, используемые для генерации репрезентативных результатов. Репозиторий включает предварительно обработанную слуховую MEG ERP от Kohl и др. (2022), которая служит ERP предварительной обработки (оригинальные данные доступны по адресу: https://github.com/kohl-carmen/HNN-AEF). Гипотетическая ERP после обработки генерируется путем масштабирования предобработанной волны с помощью гауссовского сужающегося окна. Соответствующие файлы данных находятся в репозитории по адресам data/pre-treatment.txt и data/post-treatment.txt. Поскольку сигналы MEG и EEG отражают схожие нейронные генераторы, этот протокол применим к обеим моделям.
2. Определить набор признаков биомаркеров ERP, которые предполагаются для различия эффектов, связанных с лечением (например, пиковые времена и величины ERP).
   ПРИМЕЧАНИЕ: В этом примере протокола как биомаркер для интереса используются пиковые величины.
3. Предварительно обрабатывайте данные ЭЭГ и извлекайте интересующие биомаркерные особенности.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Несколько программных пакетов поддерживают предобработку и ERP-анализ, включая MNE-Python⁵⁶, EEGLAB⁵⁹ и^{FieldTrip 60}. Для моделирования ERP-сигналов рекомендуется локализация источника, но она не обязательна. Пример рабочего процесса доступен по адресу https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/auto_examples/workflows/plot_simulate_somato.html. Несколько предыдущих работ подробно описывают предобработку и анализ сигналов ЭЭГ; Читателям особенно рекомендуется ознакомиться с ^56,61 для более полной информации.
   1. Выполните локализацию источника с помощью сигналов уровня датчиков со всех каналов или выберите ЭЭГ-датчики для анализа. Используйте локализованные данные исходника для прямого сравнения с выходом модели; Данные на уровне датчиков не будут соответствовать единицам.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Соответствие единицы один к одному, описанное ниже, не будет выполняться для сигналов на уровне датчиков.
   2. Сегмент записывал данные ЭЭГ в испытания с использованием временных меток сенсорного стимула.
   3. Вычислить усреднённые по исследованиям волны ERP-сигналов для состояний до и после лечения.
   4. Извлекать кандидатные биомаркеры ERP из усреднённых по исследованию волн (например, вычислить максимальные величины N1). Определите критерии обнаружения пиков (например, временное окно и полярность) перед извлечением.
4. Проводите статистические тесты, чтобы определить, какие характеристики ERP существенно отличаются в разных состояниях (например, до и после лечения). Выбирайте соответствующие статистические тесты на основе дизайна исследования и при необходимости применяйте коррекцию с множественными сравнениями (например, повторяющиеся измерения ANOVA, а затем пост-хок тестирование Tukey HSD для множественных сравнений).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Пример статистического тестирования с кодом доступен по адресу https://mne.tools/stable/auto_tutorials/stats-sensor-space/20_erp_stats.html.
5. Вывод — специфические статистически значимые отличительные особенности биомаркеров ЭЭГ (например, различия в величинах N1). Сохраняйте выходы для использования в последующих шагах.
6. Определить гипотезы, основанные на литературе, о механизмах лекарств и связанных с ними параметрах модели, представляющих интерес. Ознакомьтесь с предыдущей литературой и экспериментальными данными, чтобы выявить биофизические свойства, изменённые нейротерапевтическим препаратом, которые могут объяснить различия в признаках.
7. Определите, какие параметры биофизической нейронной модели (HNN) напрямую представлены или косвенно связаны с биологическими свойствами, выявленными в шаге 1.6. Определите их как параметры, представляющие интерес. Сопоставьте биологические механизмы для моделирования параметров с использованием предыдущей литературы и документации HNN.
8. Выведите идентифицированный набор параметров модели, представляющих интерес, соответствующих биофизическим свойствам, предполагаемым для генерации выявленных различий признаков ЭЭГ. Используйте стандартную модель HNN (инициализированную на шаге 2) в качестве отправной точки для всех значений параметров и сохраняйте выходные данные для последующих шагов.

2. Инициализация стандартной модели HNN: установка программного обеспечения для моделирования и настройка папки проекта

ПРИМЕЧАНИЕ: Версии программного обеспечения, используемые в этом исследовании, указаны в Таблице материалов вместе с минимальными системными требованиями. Доступно несколько вариантов установки (например, pip, conda и исходный код) для Linux, macOS и Windows.

1. Скачайте и установите рабочую версию Anaconda Python. Создайте и активируйте новую среду на Python для установки необходимых программных пакетов.
2. Установите программное обеспечение для биофизического нейронного моделирования HNN-ядра, используя специфические для операционной системы инструкции установки, доступные на https://jonescompneurolab.github.io/textbook/content/01_getting_started/installation.html.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Для эффективной установки программных зависимостей, используемых в этом исследовании, соответствующий репозиторий кода (https://github.com/ntolley/hnn_jove) использует pixi (https://pixi.prefix.dev/latest/). Следуйте инструкциям в файле репозитория README, чтобы установить Pixi и настроить локальную версию репозитория кода.
3. Проверьте, что установленная версия программного обеспечения для биофизического нейронного моделирования имеет 0.6.0 или выше, введя в терминал следующую команду: pip show hnn_core
4. Убедитесь, что среда Python активирована и установка успешно завершена. Запустите графический пользовательский интерфейс (GUI), введя hnn-gui в терминале и нажав Enter.
5. Создать новую папку проекта в файловой системе компьютера для хранения всех файлов данных, сгенерированных в этом протоколе. Создайте папку в доступной папке (например, домашней или рабочей директории проекта).

3. Установите соответствие модели предварительной обработки с ручной настройкой

1. Начните с канонического HNN ERP-симуляции и её стандартных параметров. Вручную настройте коэффициент масштабирования и параметры экзогенного привода под предобработанную ERP (например, ERP до обработки).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Графический интерфейс HNN автоматически загружает параметры модели, подходящие для соматосенсорного^{ERP 40}, который, согласно многочисленным исследованиям, показал себя хорошей отправной точкой для «канонического ERP». Этот учебник сосредоточен на изменении коэффициента масштабирования и экзогенных входных параметров с этой начальной точки.
2. Загрузите эмпирическую ERP-сигнал с первого шага в интерфейс HNN (рисунок 4A–4F)
   1. Нажмите кнопку «Загрузить данные» в меню в нижней левой части окна графического интерфейса (рисунок 4D).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Номенклатура по именованию пиков ERP-вершин сильно различается в литературе; метки P1/N1/P2 на рисунке 4F предназначены только для иллюстрации и могут не соответствовать наименованиям, используемым в других исследованиях.
   2. В окне браузера выберите .csv или .txt файл, содержащий ERP-сигнал для моделирования (то есть целевую форму волны). Убедитесь, что файл ограничен запятой и оформлен двумя столбцами: первый столбец содержит время (ms), а во втором — эмпирическую дипольную форму сигнала (nAm). Первая строка рассматривается как заголовок и не должна содержать значения данных. Информационные метки столбцов (например, «Время (ms)» и «Диполь (nAm)») могут быть включены по желанию.}
      ПРИМЕЧАНИЕ: Эмпирический файл данных называется pre-treatment.txt в соответствующем репозитории кода.
   3. Осмотрите форму волны, которая автоматически отображается на панели рисунка (рисунок 4F).
3. Запустите стандартную симуляцию канонической ERP
   1. Установите значения параметров tstop, dt, Trials, Backend и Cores в панели параметров симуляции (рисунок 4B) на нужные значения. Используйте tstop для управления длиной симуляции, dt — для управления временным шагом интеграции, а Trials — для контроля количества повторных симуляций с одинаковыми значениями параметров модели. Выберите Backend как последовательный (Joblib) или параллельный (MPI) и укажите количество компьютерных ядер.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Вариативность между испытаниями обусловлена стандартным отклонением экзогенного вызванного времени движения, описанного в шаге 3.5 ниже.
   2. Нажмите кнопку Run (рисунок 4D), чтобы начать стандартную симуляцию канонического ERP.
4. Создайте график, сравнивающий смоделированную ERP с эмпирической
   1. Нажмите на вкладку «Визуализация » в левом верхнем углу окна графического интерфейса (рисунок 4A).
   2. Нажмите на выпадающее меню с надписью «Данные» для сравнения (не показано) и выберите загруженную целевую форму волны из шага 3.2.
   3. Нажмите «Очистить ось», чтобы сбросить график.
   4. Нажмите « Добавить» график , чтобы создать новый график с наложением имитации начальной ERP волны (синий) и целевой (оранжевый), а также текстом, указывающим автоматически рассчитанный коэффициент корреляции (Corr) и среднюю квадратическую ошибку (RMSE) между двумя формами волн (рисунок 4F).
      ПРИМЕЧАНИЕ: HNN-GUI предоставляет возможность рассчитывать два показателя качества прилагодений: Corr и RMSE. Эти меры используются для ручной настройки и оптимизации (шаг 4).
5. Модифицировать коэффициент масштабирования
   1. Модифицировать коэффициент масштабирования вручную вручную, чтобы он примерно соответствовал величинам смоделированных и эмпирических дипольных волн. Установите стандартный параметр масштабирования диполя (рисунок 4C) на вкладке Simulation (рисунок 4A) на 3000.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Коэффициент масштабирования соответствует прогнозу предполагаемого количества нейронов, лежащих в основе генерации сигнала ЭЭГ. Значение по умолчанию 3000 указывает на то, что для генерации вызванного ответа с величиной в nAm, указанной на оси y на рисунке 4F, требуется 200 пирамидальных нейронов (размер модели HNN) × 3000 = 600 000 нейронов.
6. Изменение времени работы экзогенных приводов
   1. Модифицировать среднее и стандартное отклонение экзогенных приводов ручной настройкой для получения более точного соответствия времени эмпирически зафиксированных пиков ERP до обработки (то есть P1/N1/P2) (рисунок 5A–5D).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Стандартные локальные параметры связности и клетки, распределённые с HNN, были настроены на воспроизведение здоровых паттернов активности на уровне одной клетки и сети. Хотя параметры локальной сети можно корректировать, рекомендуется изначально оставить заранее настроенные параметры локальной неокортикальной модели HNN неизменными и проверить, можно ли достичь надёжного подгона, регулировав только экзогенные приводы.
   2. Определите, какие смоделированные пики ERP смещены во времени с эмпирической формой волны ERP (рисунок 4).
      ПРИМЕЧАНИЕ: В этом примере предполагаются три ранних пика в эмпирическом ERP, как в стандартной канонической ERP-симуляции. Чтобы добавить пики, имитировать дополнительные внешние диски.
   3. Нажмите на вкладку «Внешние диски » в левом верхнем углу окна графического интерфейса (рисунок 4A и рисунок 5A).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Параметры для трёх заранее заданных экзогенных приводов видны, представляющие собой проксимальный (evprox1), дистальный (evdist1) и проксимальный привод обратной связи (evprox2), которые генерируют стандартные канонические ERP-симуляции (см. Введение для подробностей о модели HNN и структуре экзогенного привода). Гистограммы, отражающие время и количество скаков, показаны на рисунке 4E.
   4. Кликните в выпадающее меню экзогенного диска, среднее время которого ближе всего к неправильно выровненному пику.
   5. Измените значения в текстовых окнах для среднего времени и времени разработки Std , чтобы лучше соответствовать времени и ширине пиков в целевой форме волны (рисунок 5B–5D). Отрегулировать среднее время для изменения пикового времени и Std dev для изменения максимальной ширины.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Среднее время и время развития Std контролируют среднее и дисперсию экзогенных спайков, активирующих локальную сеть в проксимальных или дистальных проекционных паттернах (см. гистограммы на рисунке 4E). Эти параметры не полностью определяют время пика или ширину ERP. Точное время и ширина зависят как от экзогенных приводов, так и от внутренней активности сети.
      1. Установите среднее время для внешнего диска evprox1 на 60 мс.
      2. Установите среднее время для внешнего диска evdist1 на 100 мс.
      3. Установите среднее время для внешнего диска evprox2 на 150 мс.
7. Модифицировать величину экзогенных приводов
   1. Модифицировать синаптические веса (постсинаптическую проводимость) экзогенных приводов ручной настройкой для более точного соответствия величине эмпирически зафиксированных пиков ERP (например, P1/N1/P2) (рисунок 6A и рисунок 6B).
   2. Определите, какие смоделированные пики ERP не совпадают по величине с эмпирической формой волны ERP.
   3. Нажмите на вкладку «Внешние диски » в левом верхнем углу окна графического интерфейса (рисунок 4A).
   4. Кликните в выпадающее меню экзогенного диска, среднее время которого ближе всего к неправильно выровненному пику.
   5. Измените значения в текстовых полях под весами AMPA и NMDA для корректировки синаптических проводимости. Увеличение силы проксимального драйва до пирамидальных нейронов L5 и L2/3 обычно даёт больше положительных пиков, тогда как увеличение силы дистального драйва обычно приводит к большему числу отрицательных пиков.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Подобно экзогенному таймингу двигателя, пиковая величина ERP не полностью определяется силой двигателя. Динамика спайков может вызывать неинтуитивные эффекты. Тест меняется на один порядок величины (например, AMPA L5_pyramidal с 0,014 до 0,14) и уточняется итеративно. На рисунке 6 показаны значения, установленные на 10× меньше стандартной симуляции.
      1. Установить веса AMPA привода evdist1 на L5_pyramidal = 0.014243 и L2_pyramidal = 0.0000007.
      2. Установите веса NMDA привода evdist1 на L5_pyramidal = 0.0080074 и L2_pyramidal = 0.0004317.
      3. Установите веса AMPA привода evprox2 на L5_pyramidal = 0.0684013 и L2_pyramidal = 0.143884.
         ПРИМЕЧАНИЕ: Полный набор параметров, используемых для генерации репрезентативных результатов, доступен в соответствующем репозитории кода (https://github.com/ntolley/hnn_jove; см. data/opt_baseline_config_correlation_best.json). Пользователям рекомендуется загружать этот конфигурационный файл вместе с предоставленными файлами данных (data/pre-treatment.txt и data/post-treatment.txt) и обращаться к примерам рабочих процессов в notebooks/directory для воспроизведения сообщаемых симуляций.
8. Сохраните изменённую симуляцию.
   1. После завершения изменений в шагах 3.5–3.7 нажмите на вкладку «Симуляция » (рисунок 4A) и введите «pre-treatment_handtuned» в текстовое поле «Имя » (рисунок 4B).
9. Запустите модифицированное моделирование
   1. Нажмите кнопку Run, чтобы смоделировать изменённый набор параметров.
   2. Осмотрите сгенерированный график на панели рисунков (рисунок 4F и Рисунок 7A–7D). Доступ к предыдущим графикам с помощью соответствующих вкладок (например, «Рисунок 1» и «Рисунок 2»).
10. Итеративная ручная настройка
    1. Продолжайте итеративную ручную настройку для улучшения коэффициента корреляции.
    2. Повторите шаг 3.4, чтобы повторить симуляцию с целевой формой сигнала и пересчитать коэффициент корреляции.
11. Сохраняйте итоговые выходы модели.
    ПРИМЕЧАНИЕ: Протокол можно приостановить после сохранения выходов симуляции. Продолжите, загрузив сохранённые конфигурационные файлы в программу.
    1. Нажмите кнопку «Сохранить сеть », чтобы сохранить набор параметров наилучшего соответствия в виде .json-файла с названием «pre-treatment_handtuned.json».
    2. Нажмите кнопку «Сохранить симуляцию », чтобы сохранить .txt файл с названием «pre-treatment_handtuned.txt», который содержит смоделированную дипольную форму волны (рисунок 4D).
    3. Переместите оба файла в папку проекта, созданную на шаге 2.5. Убедитесь, что имена файлов совпадают с названием симуляции в выпадающем меню.
       ПРИМЕЧАНИЕ: Файлы сохраняются в стандартной папке для загрузки веб-браузера, используемого для запуска графического интерфейса. Перемещайте файлы вручную или временно меняйте каталог загрузок браузера.

Рисунок 4. Сравнение канонической HNN-моделируемой ERP-волны с эмпирическим предварительным ERP . (A) Категории параметров, доступные через вкладки графического интерфейса пользователя (GUI). (B) Параметры симуляции, контролирующие продолжительность и количество испытаний. (C) Параметры визуализации, управляющие отображением формы волны. (D) Панель управления симуляцией для загрузки данных, запуска симуляций и сохранения выходных данных. (E) Шиповые гистограммы, показывающие распределение экзогенных входов приводов в каноническом ERP-моделировании. (F) Дипольная волновая форма канонического ERP-симуляции (синий), наложенный на эмпирическую слуховую ERP (оранжевый) от Kohl и ^др.43. Первоначальная симуляция не соответствует данным, с несогласованным временем и величиной пиков (Corr < 0,95). Экспериментальная парадигма, используемая для генерации эмпирической ERP, описана в Kohl et ^al.43: тоны (1 кГц, длительность 50 мс, 10 мс затухания/затухания) подались поочередно в левый и правый уши, с интервалами между стимулами от 0,8 до 1,2 с при 60 дБ выше субъективного уровня слуха. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 5. Модификация экзогенного тайминга приводов для выравнивания пиков ERP . (A) вкладка «Внешние диски» в графическом интерфейсе, используемая для настройки вызванных входов в модель. (B–D) Корректировка параметров среднего времени для отдельных экзогенных приводов с целью согласования смоделированных пиков ERP с эмпирическими данными. В частности, (B) проксимальный диск evprox1 выровнял на ~60 мс, (C) дальний диск evdist1 выровнял на ~100 мс, и (D) проксимальный привод evprox2 выровнялся на ~150 мс. Корректировка параметра среднего времени (выделенного) смещает время смоделированных пиков и улучшает соответствие с эмпирической формой волны. Эти корректировки способствуют улучшению выравнивания и увеличению корреляции с целевой ERP (см. рисунок 7B). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 6. Модификация прочности экзогенного привода для корректировки пиковых величин ERP. (А и Б) Синаптические веса рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и N-метил-D-аспартата (NMDA) изменяются через вкладку «Внешние приводы» в графическом интерфейсе пользователя (GUI). (A) Корректировка синаптических весов для дистального двигателя (evdist1), включая проводимости AMPA и NMDA, направленные на пирамидальные нейроны слоев 2/3 (L2/3) и слоя 5 (L5). (B) Корректировка синаптических весов для проксимального двигателя (evprox2), главным образом влияющего на проводимость AMPA в пирамидальных нейронах. В этом примере синаптические веса уменьшаются в 10 раз относительно значений по умолчанию, что приводит к снижению пиковых величин ERP и улучшению согласованности с эмпирической формой волны (см. рисунок 7C). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Рисунок 7. Ручная настройка и оптимизация для соответствия параметрам модели. Все симуляции показывают 5 испытаний, со средним ERP (тёмно-синий) и индивидуальными испытаниями (светло-голубой). (A) Каноническое ERP-симуляционное изображение (синий), наложеное предварительной обработкой ERP (оранжевый). (B) Регулировка экзогенного тайминга привода улучшает выравнивание пиков. (C) Уменьшение синаптических весов уменьшает пиковые величины. (D) Автоматизированная оптимизация обеспечивает близкое соответствие эмпирической форме волны (Corr = 1.0), включая повышенную вариабельность вызванного времени движения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

4. Установить соответствие модели предварительной обработки с оптимизацией параметров

ПРИМЕЧАНИЕ: Управление случайным посевом для оптимизации в GUI в настоящее время недоступно. Для воспроизводимых запусков оптимизации используйте API Python. Соответствующий репозиторий кода содержит примерную реализацию (см. code/baseline_optimization.py), где фиксированный случайный seed можно установить путём передачи параметра seed в функцию оптимизации (например, optim.fit(..., seed=123)).

ПРИМЕЧАНИЕ: В этом примере показано, как оптимизировать целевые параметры для оценки отдельных значений, обеспечивающих близкое совпадение к форме волны, с помощью CMA-ES (не путать с SBI; оба подхода подходят к подгонке параметров модели, но основной результат SBI — это распределение). Пример оценки распределений параметров, способных учитывать формы волн, приведён в разделе «Результаты ». Для ERP до обработки начинайте с оптимизации параметров экзогенных дисков при условии, что параметры соединения клеток и локальной сети в стандартной неокортикальной модели HNN фиксированы. Многомасштабное предсказание, предоставленное HNN и описанное на шаге 7, предоставляет цели для проверки этого предположения. По мере появления новой информации для ограничения прогнозов моделей фреймворк HNN позволяет оценивать любой набор параметров.

1. Открытые настройки оптимизации
   1. Нажмите на вкладку «Оптимизация» в левом верхнем углу графического интерфейса (рисунок 8A).
   2. Настройте настройки оптимизационного запуска, включая количество итераций, решающий и целевую функцию.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Настройки оптимизации по умолчанию (Objective function = "dipole_corr"; Решающий = «cma») подходят для ERP-сигналов. Эта целевая функция максимизирует коэффициент корреляции между моделируемыми и эмпирическими формами волн. Увеличить максимальное количество итераций, оптимизируя многие параметры. Коэффициент корреляции является мерой без масштаба; поэтому при использовании «dipole_corr» корректируйте коэффициент масштабирования после оптимизации (шаг 4.7.1). В качестве альтернативы используйте «dipole_rmse» для минимизации RMSE, при этом коэффициент масштабирования остаётся фиксированным.
   3. Нажмите на текстовое поле Max итераций и введите 100.
2. Выберите параметры для оптимизации
   1. Нажмите на выпадающее меню экзогенного диска, параметры которого будут оптимизированы (рисунок 8A и рисунок 8B, красный круг).
   2. Выберите параметры диска для оптимизации, нажав галочку в разделе «Оптимизировано?» (Рисунок 8B).
3. Определить ограничения параметров
   1. Определите диапазон значений параметров, исследуемых оптимизатором, введя значения в текстовые поля Min- и Max в разделе Ограничения (%) (Рисунок 8B).
      ПРИМЕЧАНИЕ: Значения по умолчанию 20% подходят для моделей с высоким коэффициентом корреляции (Corr > 0,9). Например, применение диапазона 20% к среднему времени 65,53 мс даёт границы 52,42–78,64 мс. При плохой начальной посадке увеличивайте минимальные и максимальные проценты; однако количество необходимых симуляций может значительно увеличиться.
4. Оптимизация запуска
   1. Нажмите кнопку Run Optimization (рисунок 8A), чтобы выполнить процедуру оптимизации.
5. Результаты оптимизации сохранения
   1. Нажмите кнопку «История сохранения оптимизации» (рисунок 8A).
   2. Переместите сохранённый файл в папку проекта, созданную на шаге 2.5.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Результаты оптимизации можно хранить и использовать повторно. Протокол можно приостановить на этом этапе и возобновить загрузкой сохранённой истории оптимизации.
6. Оценка качества оптимизации
   1. Оцените качество оптимизационного запуска.
      ПРИМЕЧАНИЕ: При использовании коэффициента корреляции в качестве показателя прилагодения рекомендуется ограничивать Corr > 0,95, поскольку он обычно отражает имитированную форму волны, воспроизводящую заметные пики и впадения целевой ERP. Ранняя остановка в настоящее время не поддерживается, но находится в стадии разработки. Увеличивайте количество итераций, если критерий остановки не выполнен, но потери продолжают уменьшаться каждые 10 итерации.
7. Определите следующие шаги на основе результатов оптимизации
   1. Если достигнуто хорошее соответствие ERP до обработки (например, Corr > 0,95), пересмотрите коэффициент масштабирования, чтобы минимизировать RMSE, и перейти к шагу 5.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Как описано в шаге 4.1, когда «dipole_corr» используется как целевая функция, после оптимизации перекорректируйте коэффициент масштабирования. В этом примере коэффициент масштабирования был снижен с 3000× (рисунок 7A–7C) до 1000× (рисунок 7D).
   2. Если оптимизация не поможет хорошо соответствовать ERP до обработки, вернитесь к шагу 4.2 и проведите устранение неполадок, увеличив максимальное количество итераций, улучшив ручную начальную точку или выбрав альтернативные параметры для корректировки.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Обратитесь к разделу «Устранение неполадок при подгонке параметров к признакам данных» в разделе Обсуждения для подробного объяснения шагов по устранению неполадок.

Рисунок 8. Оптимизация экзогенных параметров привода для улучшения соответствия ERP до обработки. (A) Вкладка оптимизации в графическом интерфейсе для настройки параметров оптимизации. (B) Выбор параметров и диапазонов ограничений для оптимизации. (C) Пример результата оптимизации, показывающий улучшенную посадку с эмпирическими ERP-данными от Kohl et ^al.43. (D) Кривая оптимизационных потерь, показывающая сходимость примерно после 80 итераций. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

5. Установить соответствие модели после обработки

1. Начните с оптимизированного предварительного ERP моделирования. Вручную настройте и оптимизируйте интересующие параметры, чтобы они соответствовали послеобработанному ERP.
2. Эмпирическая форма ERP после обработки нагрузки
   1. Загрузите эмпирическую ERP-сигнал после обработки с первого шага в графический интерфейс (та же процедура, что и Step 3.2; Рисунок 9A).
3. Параметры предварительной обработки с оптимизированной нагрузкой
   1. Загрузите оптимизированные параметры ERP до обработки из шагов 1–4 в качестве отправной точки (рисунок 9A).
4. Выполняйте ручную настройку и оптимизацию
   1. Выполните ручную настройку и оптимизацию параметров (те же процедуры, что и шаги 3.2–3.11 и шаг 4) по параметрам, указанным в шаге 1.7.
   2. Продолжайте настройку и оптимизацию до достижения высокой корреляции (Corr > 0,95) между смоделированной и послеобработанной ERP.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Для иллюстрации на рисунке 9B ручная настройка была применена к параметру, направленному на сигнал (уменьшенная максимальная проводимость локальной сети_{GABA B} ), что обеспечивало более точное соответствие данным после обработки. Оптимизация не проводилась для оценки того, насколько хорошо это изменение параметра учитывает данные. Раздел «Репрезентативные результаты» описывает, как оценивать распределения множества параметров, которые, как предполагается, представляют интерес после обработки с помощью SBI. SBI (подробно описано на шаге 6) рекомендуется для тщательных исследований, поскольку он оценивает распределения параметров, учитывающих форму волны ERP, что позволяет делать надёжные сравнения между подгонками параметров.
5. Сохранить конфигурацию модели и сравнить параметры
   1. Сохраните конфигурацию модели и сравните оптимизированные значения для параметров интереса между состояниями до и после обработки (данные не показаны).
   2. Повторите шаг 3.11, чтобы экспортировать .json файл с параметрами модели. Переместите файл в папку проекта, созданную на шаге 2.5.
   3. Просмотрите параметры экзогенных дисков, нажав «Загрузить внешние диски» (рисунок 5A) и выбрав либо файл конфигурации сети до обработки, либо после обработки.
   4. Просмотрите параметры локальной сети, нажав на «Загрузить локальную сетевую связь» (рисунок 9C) и выбрав либо файл конфигурации сети до обработки, либо после обработки.
   5. Выявлять изменения в значениях параметров между конфигурациями сетей до и после обработки. Интерпретируем эти изменения как модельные прогнозы механизмов биомаркеров после лечения.

Рисунок 9. Оценка синаптической силы гамма-аминомасляной кислоты типа B (_{ГАМК B}) как механизма послелечебных биомаркеров ЭЭГ . (A) Оптимизированная симуляция предобработки (синий) наложен на ERP после обработки (красный), показывающий сниженные пиковые величины. (B) Снижение синаптической силы_{ГАМК B} уменьшает амплитуду N1, что указывает на возможный механизм. (C) GUI-панель, показывающая, где изменяется локальная синаптическая сила_{GABA B} . Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

6. Выполнить количественную оценку неопределённости с помощью SBI и оценить сепарабельность с помощью интерфейса прикладного программирования HNN-Python

ПРИМЕЧАНИЕ: SBI требует установки отдельного пакета Python⁶². Обратитесь к соответствующему репозиторию (https://github.com/ntolley/hnn_jove) для примера кода, подробно описывающего, как выполнять вывод параметров в HNN с помощью программного пакета SBI. Код организован так, чтобы следовать шагам в следующем протоколе. Полное обсуждение применения SBI к модели HNN приведено в^{статье 55}.

1. Установите пакет SBI
   1. Установите пакет SBI, выполнив следующую команду в терминале с активированной средой Python: pip install sbi.
2. Определите диапазоны предыдущих параметров
   1. Определить диапазоны параметров вокруг целевого подмножества параметров ERP до и после обработки для создания ограниченного априорного распределения для количественной оценки неопределённости.
3. Сгенерировать обучающий набор данных.
   1. Определите функцию обновления параметров (тот же подход, что и оптимизация параметров).
   2. Фиксируйте случайное начало для генерации выборок из предыдущего распределения для обеспечения воспроизводимости. Если вы используете NumPy для генерации случайных выборок, создайте экземпляр генератора случайных чисел в скрипте Python (например, rng = np.random.default_rng(123)) и используйте этот генератор для выборки.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Соответствующий репозиторий кода (https://github.com/ntolley/hnn_jove) предоставляет пример использования случайного генератора NumPy в code/generate_simulations.py.
   3. Параметры выборки из априорного распределения.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Для получения репрезентативных результатов было использовано 10 000 образцов.
   4. Сгенерируйте набор данных с имитированными ERP, используя выборочные значения параметров.
4. Выберите сводную статистику.
   1. Выберите сводную статистику, характеризующую форму волны ЭЭГ.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Сводная статистика — это любое количество, отражающее ключевые особенности формы волны ЭЭГ. Распространённые варианты включают пиковое время и величину. В этой рукописи анализ главных компонентов (PCA) используется для извлечения сводной статистики (то есть нагрузок первых четырёх основных компонентов). См.^{статью 55} для полного обсуждения.
   2. Сеть поездов SBI
      ПРИМЕЧАНИЕ: В этом учебнике используются стандартные параметры обучения (например, density_estimator="maf", training_batch_size=200, learning_rate=0,0005), распределённые вместе с пакетом SBI для объекта нейронного заднего оценивателя. Параметры обучения описаны в документации SBI (https://sbi.readthedocs.io/en/stable/api_reference/_autosummary/sbi.inference.NPE_B.html).
   3. Установите глобальное случайное сидение PyTorch для обеспечения воспроизводимой тренировки, включив torch.manual_seed(0) в скрипт Python после импорта torch.
   4. Обучить сеть SBI отображать комбинации параметров с имитируемыми ERP-сигналами.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Обученная сеть SBI — это объект на Python, который принимает сводную статистику из данных EEG в качестве входных данных и выводит распределение параметров (апостериорное распределение). Если обучение проходит успешно, моделирование параметров из этого распределения в модели HNN даёт ЭЭГ-волны, аналогичные эмпирическим данным (апостериорная предиктивная проверка [PPC]).
   5. Генерируйте задние образцы и оценивайте соответствие
   6. Предоставить экспериментальную ЭЭГ-сигнал в качестве обусловленного входа для обученной сети.
   7. Отрисовать выборки параметров из апостериорного распределения, обусловленного экспериментальной формой ЭЭГ.
   8. Смоделировать выборки параметров, взятые из апостериорного распределения.
   9. Рассчитайте сходство между смоделированными формами волн и экспериментальной ЭЭГ-формой, предоставленной на вход.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Эта процедура называется PPC. Хорошо обученная сеть создаёт симуляции, близкие к эмпирической форме волны (высокая корреляция или низкий RMSE). Если PPC не даёт удовлетворительных симуляций, существуют две возможности: (1) гипотетические механизмы не учитывают биомаркер, требуя новых гипотез и обновлённых предшествующих распределений; или (2) сеть SBI не была успешно обучена. В этом случае увеличите бюджет на обучение или измените сводную статистику.
   10. Если смоделированные ERP из выбранных распределений параметров соответствуют ERP предварительной и послеобработки (PPC с Corr > 0,95), переходите к шагу 6.8. В противном случае переходите к шагу 6.7.
5. Диагностика неполадок обучения сети SBI
   ПРИМЕЧАНИЕ: Неисправный PPC указывает на необходимость изменения параметров обучения сети SBI. Обратитесь к разделу «Устранение неполадок при подгонке параметров к признакам данных» в разделе Обсуждение для подробного объяснения.
   1. Увеличьте объём обучающего набора данных.
   2. Измените сводные функции.
   3. Выберите другую архитектуру SBI для обучения.
6. Визуализировать апостериорные распределения и оценить сепарабельность
   1. Передайте массив выборок параметров из шага 6.6.2 в функцию парного графика и назначите отдельные цвета распределениям, соответствующим каждому условию ERP.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Соответствующий репозиторий кода демонстрирует функцию построения графиков для воспроизведения рисунка 10.
   2. Проверьте диагональные панели сгенерированного парного графика на предмет неперекрывающихся распределений. Оцените сепарабельность, вычисляя OVL (рисунок 10A). Параметры с сильно разделёнными распределениями (OVL < 0,1) соответствуют предсказанным механизмам действия нейротерапевтического препарата, которые меняются после лечения относительно до процедуры.
      ПРИМЕЧАНИЕ: OVL — это метрика, количественно определяющая разделимость распределения в диапазоне (0,1), где OVL = 0,0 означает отсутствие пересечения, а OVL = 1,0 — полное^{перекрытие 54,55}. Код для вычисления OVL предоставлен в соответствующем репозитории кода.

Рисунок 10. SBI для количественной оценки неопределённости параметров и идентификации нейротерапевтических механизмов. (A) Визуализация распределений параметров с помощью парного графика, оценённых с помощью SBI. Диагональные панели (i–iv) показывают одномерные распределения для отдельных параметров, включая (i) таламокортикальную синхронность, (ii) дендритную_Km проводимость, (iii) проводимость_{ГАМК B} и (iv) силу обратной связи кортикокортиков. Единицы для (i) выражаются как мультипликативный коэффициент масштабирования значения параметра по умолчанию (до обработки). Единицы для (ii-iv) выражаются как мультипликативный коэффициент масштабирования стандартного (предварительного обработки) значения параметра на логарифмичной шкале. Распределения при состояниях до обработки (синий) и после обработки (красный) демонстрируют разную степень сепарабельности, при этом таламокортикальная синхронность демонстрирует наименьшее перекрытие (значение перекрытия, OVL = 0,07), что указывает на наиболее сильный эффект, связанный с лечением. Внедиагональные панели показывают бивариантные отношения между параметрами. (B) Задний предиктивный тест (PPC) для предварительного ERP; Смоделированные волны (чёрный) близко совпадают с эмпирическими данными (синий). (C) PPC для послелечебного ERP; Смоделированные волны (чёрный) очень точно совпадают с эмпирическими данными (красный). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

7. Проведение экспертизы, валидации и дальнейших ограничений модели

ПРИМЕЧАНИЕ: На этом этапе приведены примеры визуализации элементов симулированной активности в GUI. Эти многомасштабные детали служат целями для проверки и обоснования прогнозов, полученных на основе модели, в последующих^{экспериментах 7,47}. Этот протокол не даёт рекомендаций по выбору наиболее подходящих прогнозов для валидационных экспериментов или по проведению валидационных экспериментов (то есть шаг 7.3).

1. Загрузка параметров модели и запуск симуляций
   1. Параметры модели нагрузки оптимизированы для условий до и после обработки и запускают симуляции.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Параметры оптимизации в шагах 4–5 могут быть загружаны и изучены. Примеры экспорта параметров сети, полученных SBI на шаге 6 из интерфейса Python, включены в соответствующий репозиторий GitHub.
2. Изучите многомасштабные прогнозы
   1. Изучите многомасштабные прогнозы на основе смоделированных выходов.
   2. График активности скачков на уровне клеток
   3. Нажмите на вкладку визуализации (рисунок 4A).
   4. Нажмите на выпадающее меню с названием Layout template и выберите Dipole Layers-Spikes.
   5. В выпадающем меню Dataset выберите результаты симуляции для нанесения графика.
   6. Нажмите «Создать фигуру», чтобы визуализировать скакающую активность, способствующую формированию дипольной волны.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Некоторые функции микросхем (например, LFP и CSD) доступны только через интерфейс программирования приложений HNN-Python (API). Учебные материалы на основе кода по этим функциям доступны на странице примеров HNN (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/index.html).
3. Валидация прогнозов модели с помощью эмпирических данных
   1. Выявлять существующие наборы данных и/или собирать новые эмпирические данные (например, инвазивную электрофизиологию, ламинарную МЭГ/ЭЭГ и магнитно-резонансную спектроскопию) для проверки многомасштабных моделей.
   2. Сравните многомасштабные прогнозы моделей с эмпирическими наборами данных.
   3. Если многомасштабные прогнозы совпадают с эмпирическими наборами данных, рассмотрим модель, проверенную для выбранной особенности микросхемы.
   4. Если многомасштабные прогнозы не совпадают с эмпирическими наборами данных, обновите стандартную сеть HNN, ограничив её новыми эмпирическими данными, и вернитесь к шагу 3.

Результаты

В этом разделе представлен сценарий, в котором нейротерапевтический препарат с неизвестным механизмом действия исследуется с помощью программного обеспечения для моделирования HNN. Цель — использовать сигналы ЭЭГ до и после процедуры для получения предсказаний того, как нейротерапевтическое средство изменяет нейронные цепи. Результаты представлены для демонстрации, чтобы показать, как моделирование HNN может применяться для изучения нейротерапевтических механизмов.

Разработка механистических гипотез, лежащих в основе биомаркеров EEG ERP (Шаг 1)

В этом примере используется гипотетическая сенсорная ERP парадигма для изучения того, как нейротерапевтическое средство изменяет сигнал (Шаг 1). На рисунке 1A показана слуховая ЭРП до лечения (синий) рядом с гипотетическим послелечебным ЭРП (красный; см. также рисунок 9). Слуховая ERP до обработки состоит из экспериментально зафиксированных источник-локализованных данных из Kohl et ^al.43, а гипотетическая послелечебная ERP генерируется путём масштабирования предобработанной волны с помощью гауссовского сужающегося окна. Как показано, гипотетическая нейротерапия приводит к значительному снижению величины компонентов P1, N1 и P2 по сравнению с ERP до лечения.

Обратите внимание, что в Kohl и ^др.43, из которых были получены данные ERP-предшественности, симуляции HNN использовали модель, в которой пирамидальные нейроны были усилены более реалистичной динамикой кальциевых каналов, чем в стандартной модели HNN. В результате результаты симуляции в Kohl et ^al.43 немного отличаются от показанных здесь. Модель Kohl et al. 2020 (и другие обновлённые модели HNN) доступна через Python API (https://jonescompneurolab.github.io/hnn-core/stable/generated/hnn_core.calcium_model.html#hnn_core.calcium_model). Доступ к таким расширенным моделям через графический интерфейс в настоящее время находится в стадии разработки.

Далее определите параметры модели, отражающие эффекты, связанные с лечением (то есть параметры, представляющие интерес), которые гипотезуются для объяснения того, как нейротерапевтическое средство снижает величины P1, N1 и P2 (шаги 1.6–1.8). Широкие категории кандидатных нейронных механизмов (и соответствующих параметров модели) включают время работы экзогенных синаптических входов, проводимость локальных ионных каналов нейронов, локальную синаптическую связность и экзогенную синаптическую связность (рисунок 1B). В этом примере кандидатные механизмы из каждой категории оцениваются с помощью HNN для оценки того, как изменения этих параметров влияют на смоделированную ERP.

Параметры, представляющие интерес

1. Стандартное отклонение первого (таламокортикального) проксимального двигателя (т.е. таламокортикальной синхронности), отражающее вариабельность синхронизации начальных сенсорных входов с фидфорвардом.
2. Проводимость мускаринового калия (K_m) в пирамидальных нейронах слоя 5 (L5), контролирующая возбудимость нейронов, при этом возбудимость снижается по мере увеличения проводимости.
3. Локальная сила рецептора_{ГАМК B} , соответствующая медленному ингибиторному синапсу, доставленному интернейронами ко всем клеткам локальной сети.
4. Интенсивность проводимости обратной связи (кортикокортического) дистального привода, отражающего силу сигнала, вызываемого сенсорными сигналами на синапсы AMPA и NMDA в надгранулярных слоях.

Установление соответствия модели ERP до обработки (шаги 3–4)

Смоделировать ERP-процесс предварительной обработки, следуя шагам 3–4 (окончательное моделирование предварительной обработки, показано на рисунке 8C). Успешный результат подтверждается точным совпадением между симулированными и эмпирическими формами волн, количественно оцениваемым высоким коэффициентом корреляции и низким RMSE.

Установление соответствия модели ERP после обработки (шаг 5)

Используйте модель ERP до обработки в качестве отправной точки и применяйте ручную настройку и оптимизацию параметров, чтобы определить, могут ли интересующие параметры воспроизвести эмпирический послеобработочный ERP. Успешное соответствие указывает на то, что гипотетические параметры достаточны для объяснения изменений в форме волны ERP, связанных с лечением.

Количественная оценка неопределённости с помощью SBI (Шаг 6)

Из-за вырождения параметров, присущей биофизическим моделям, количественная оценка неопределённости с помощью SBI (Шаг 6) необходима для прогнозирования изменений параметров до и после обработки. Критически важным условием для СБИ является точное соответствие ERP до и после обработки (шаги 3–5). Если точных совпадений не достигаются, апостериорные образцы, созданные с помощью SBI, могут не воспроизводить эмпирические формы волн, что приводит к ненадёжным предсказаниям.

Если успешное соответствие не удаётся выполнить шаги 3–5, пересмотрите выбор интересующих параметров и их предшествующие диапазоны перед применением SBI.

В этом примере SBI применяется только к четырём интересующих параметрам после обработки, тогда как все остальные параметры остаются фиксированными. Хотя применение SBI к большему набору параметров может повысить устойчивость, оно значительно увеличивает вычислительные затраты (см. Обсуждение).

SBI используется для оценки полных распределений параметров, которые генерируют имитируемые ERP, близко соответствующие целевые формы волн. Кратко, SBI — это байесовский подход вывода, который обучает нейронную сеть сопоставлять выходные данные модели с распределениями параметров^модели 52,53,55. Обученная сеть затем применяется к эмпирическим волнам для определения распределения параметров, согласованных с данными. Для этого требуются предварительные гипотезы по диапазонам параметров.

В этом примере определяется равномерное априорное распределение по четырём интересующимся параметрам: таламокортикальная синхрония, проводимость пирамидального нейрона дендритного Км, локальная проводимость GABAB и сила кортикокортической обратной связи. Априорные границы определяются как скалярные кратные значений по умолчанию: 0–5× для таламокортикальной синхронности и 10⁻¹–10¹× для остальных параметров.

Рисунок 10A показывает полученные распределения параметров для ERP до и после обработки, визуализированные с помощью парного графика. Диагональные панели показывают одномерные распределения, а внедиагональные панели — двумерные соотношения. Механистические предсказания соответствуют параметрам с сильно разделёнными распределениями между условиями.

Анализ одномерных распределений показывает, что таламокортикальная синхронизация демонстрирует наибольшую сепарабельность до и после обработки (минимальная OVL 0,07) и увеличивается после обработки (рисунок 10A(iii), красный). Это указывает на то, что фреймворк HNN предсказывает модуляцию таламокортикальной синхронности как потенциальный механизм действия.

Апостериорная предиктивная валидация

Проверьте предполагаемые распределения параметров с помощью PPC. Генерировать независимые выборки параметров из апостериорного распределения и моделировать соответствующие ERP. Успешный PPC обозначается, когда смоделированные волновые формы близко совпадают с эмпирическим ERP.

Как показано на рисунках 10B и 10C, как предобработанные (рисунок 10B, синий), так и послеобработочные (рисунок 10C, красный) формы сигналов близко совпадают с моделированием, полученным из задних образцов (чёрный), с коэффициентами корреляции 0,99 и 0,96 соответственно (в среднем по 10 независимым образцам). Эти результаты подтверждают, что предполагаемые распределения параметров обеспечивают точную реконструкцию формы волны.

Пример неудачного PPC приведён на дополнительном рисунке 1. Пример выполнен по той же структуре, что и на рисунке 10 , и использует ту же обученную сеть SBI; однако используется альтернативная форма волны после обработки, которая плохо представлена в наборе обучения (например, ERP-сигналы с положительным отклонением при задержке N1). Неудачный PPC отмечен на дополнительном рисунке 1C, где коэффициент корреляции низок (например, Corr < 0,95). Примечательно, что апостериорное распределение на дополнительном рисунке 1A показывает сильно разделённые распределения параметров. Без проведения PPC эти результаты могут быть ошибочно интерпретированы как значимые различия между состояниями до и после лечения. Этот пример подчёркивает важность проведения PPC наряду с интерпретацией постериорных распределений, поскольку результаты неудачного PPC ненадёжны и не должны поддаваться дальнейшему анализу.

Оценка и валидация модели (Шаг 7)

Используя модель HNN, возможно непосредственно инспектировать и визуализировать активность на уровне клеток и схем, например, пики, лежащую в основе каждой ERP симуляции (Шаг 7.2.2). На рисунках 11A и 11B показаны смоделированные ERP, взятые из распределения параметров до и после обработки, а также соответствующую специфическую клеточную активность спайка (рисунок 11C и рисунок 11D).

Рисунок 11. Активность на уровне клеток, лежащая в основе генерации биомаркеров ЭЭГ. (A) ERP до обработки (синий) с одним задним предсказательным моделированием (чёрный). (B) ERP после обработки (красный) с соответствующим апостериорным предсказательным моделированием (чёрный). (C) Имитированная всплеск активности, лежащая в основе предлечебного ERP. (D) Имитированная всплеск активности, лежащая в основе послелечебного ERP. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Волновые формы визуализируются без сглаживания, чтобы подчеркнуть вклад времени спайков в текущий дипол. В экспериментальных ЭЭГ-сигналах крупные нейронные популяции производят пространственно усредненные сигналы, которые кажутся более плавными. Поскольку HNN имитирует меньшую популяцию (200 пирамидальных нейронов), сглаживание используется для приближения активности в большем масштабе (>100 000 нейронов).

Заметным отличием между состояниями является снижение активности спайкинга в пирамидальных нейронах L5 после лечения (рисунок 11C и рисунок 11D, красная точка). Обратите внимание, что на рисунке 11 показан один образец из апостериорного распределения; Необходимо анализировать несколько образцов для получения надёжных прогнозов. Эти результаты показывают, что гипотетическая нейротерапия изменяет активность многомасштабных цепей, что приводит к снижению амплитуд P1–N1–P2.

Такие предсказания могут быть напрямую проверены с помощью инвазивной электрофизиологии (например, записи ламинарных зондов высокой плотности) или других методов визуализации (шаг 7.3). Новые данные затем могут использоваться для дополнительного ограничения прогнозов модели. Хотя этот протокол сосредоточен на подборе макромасштабных данных ЭЭГ для вывода активности микросхемы, фреймворк также может применяться в обратном направлении, подбирая данные микросхемы (например, спайкинг, LFP/CSD) для вывода макромасштабных ЭЭГ-сигналов.

Дополнительный рисунок 1. Пример неудачной апостериорной прогнозной проверки в рабочем процессе SBI. Графики организованы идентично рисунку 10. Данные предварительной обработки (синий) идентичны рисунку 10. Гипотетические данные после обработки были сгенерированы так же, как и раньше (форма волны, умноженная с помощью гауссовского сужающегося окна), но преобразовались для получения положительного пика, который плохо представлен в обучающем наборе моделей HNN. (A) Визуализация распределений параметров с помощью парного графика, оценённых с помощью SBI. Диагональные панели (i–iv) показывают одномерные распределения для отдельных параметров, включая (i) таламокортикальную синхронность, (ii) дендритную_Km проводимость, (iii) проводимость_{ГАМК B} и (iv) силу обратной связи кортикокортиков. Распределения для условий предварительной обработки (синий) и после обработки (красный) демонстрируют высокую сепарабельность для всех параметров (OVL < 0,1). Внедиагональные панели показывают бивариантные отношения между параметрами. (B) Задний предиктивный тест (PPC) для предварительного ERP; Смоделированные волны (чёрный) близко совпадают с эмпирическими данными (синий). (C) PPC для послелечебного ERP; Смоделированные волновые формы (чёрные) сильно отличаются от эмпирических данных (красный), при этом Corr < 0.95 указывает на неудачный PPC. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

Вычислительное нейронное моделирование биомаркеров ЭЭГ может позволить глубже понять, как терапия ЦНС перестраивает нейронные цепи и предоставляет прогнозы биологических процессов, лежащих в основе терапевтических эффектов. Представленный здесь рабочий процесс демонстрирует, как часто измеряемый биомаркер ЭЭГ — слуховые ERP — вместе с биофизическим моделированием с использованием HNN — могут служить окном в механизмы, посредством которых препарат влияет на нейронную активность. Связывая макромасштабные измерения ЭЭГ с подлежащими клеточными и цепными процессами, этот протокол предоставляет структурированную и гипотезированную основу для механистической интерпретации. Важно, что подход не ограничивается только ERP и может быть расширен для изучения других локальных сигналов ЭЭГ, включая низкочастотные нейронные^{колебания 40,63} и переходные спектральные^{события 7,47,64}, расширяя его применимость в электрофизиологических биомаркерах и экспериментальных парадигмах.

По сравнению с другими фреймворками нейронного моделирования ЭЭГ, HNN обеспечивает баланс сложности модели и вычислительной эффективности, что особенно выгодно для итеративного тестирования гипотез. Например, Виртуальный мозг позволяет моделировать крупномасштабные мозговые сети, генерирующие пространственно-временные ЭЭГ-сигналы^34,65. Однако для достижения моделирования всего мозга нейронная активность представлена с помощью сокращенных математических формулировок, которые исключают детализированные клеточные особенности, такие как морфология пирамидальных нейронов, и ограничивают возможность прямого связывания параметров модели с клеточными механизмами действия лекарств. Напротив, крупномасштабные морфологически и физиологически детализированные модели могут моделировать ЭЭГ-сигналы с высоким биологическим^{реализмом} 66,67,68,69, но при значительных вычислительных затратах, часто требующих нескольких часов вычислений для моделирования всего нескольких секунд нейронной активности. Эта вычислительная нагрузка может ограничить доступность и замедлить итеративный процесс, необходимый для генерации и тестирования гипотез. HNN занимает промежуточное положение (рисунок 2), позволяя моделировать локализованные неокортикальные цепи с достаточной биологической детализацией для генерации прогнозов на уровне клеток и схем при сохранении вычислительной эффективности (то есть моделирования порядка секунд), что делает его отлично подходящим для интеграции в экспериментальные рабочие процессы.

Несмотря на эти преимущества, при применении ЭЭГ и биофизического нейронного моделирования для изучения заболеваний мозга и механизмов лекарств следует учитывать ряд ограничений. Биофизические свойства клеток и цепей, генерирующие сигналы ЭЭГ, не охватывают весь спектр биологических процессов, затронутых фармакологическими вмешательствами. Например, системные или иммунологические ответы могут не влиять напрямую на сигналы ЭЭГ и, следовательно, не отражаться в моделируемых выходах. Кроме того, механистические гипотезы часто выводятся из исследований на животных, которые могут не полностью отражаться в работе человеческого мозга, особенно при нейропсихиатрических расстройствах, где клинические результаты основаны на поведенческих и когнитивных^{оценках 70,71}. Ещё одной важной задачей является различие между острыми и хроническими фармакологическими эффектами. Хотя острые взаимодействия лекарственных рецепторов относительно хорошо изучены, долгосрочные адаптации, вызванные продолжительным воздействием лекарств, менее изучены и, возможно, не полностью отражены в современных моделях. Кроме того, модель HNN представляет собой единую локализованную каноническую неокортикальную сеть, тогда как нейротерапия и заболевания ЦНС часто оказывают распределённые эффекты на несколько областей мозга. Хотя влияние других регионов можно аппроксимировать через изменения времени и силы экзогенных входов, прямое эмпирическое описание этих исходных или нижних цепей часто ограничено, что ограничивает интерпретацию модели.

Вырождение параметров представляет собой фундаментальную проблему во всех биофизических нейронных моделях, поскольку конфигурации нескольких параметров могут давать похожие результаты моделей. В этом протоколе SBI используется для решения этой проблемы путём оценки распределения параметров, которые генерируют ERP-волны, соответствующие эмпирическим данным (см. рисунок 10). Этот подход позволяет количественно оценивать неопределённость в параметрах модели, обеспечивая более надёжную основу для механистической интерпретации по сравнению с одноточковыми оценками. Однако для вычислительной обработчиваемости СБИ применяется к ограниченному подмножеству параметров, соответствующих гипотетическим механизмам лекарств, и предположения о неоценённых параметрах могут влиять на результирующую динамику сети. Расширение вывода на более крупные пространства параметров можно достичь с помощью таких подходов, как последовательная нейронная апостериорная оценка, которая итеративно уточняет оценки параметров и позволяет исследовать распределения параметров более высоких^{размерностей 52} (>10 измерений). Помимо вероятностного вывода, включение независимых экспериментальных ограничений может дополнительно снизить неопределённость параметров и повысить специфичность прогнозов моделей. Поскольку сигналы ЭЭГ в первую очередь отражают координированную активность по корковым слоям, дополнительные методы, такие как инвазивная ламинарная электрофизиология — включая измерения скачков клеток, LFP и CSD — предоставляют ценную информацию для решения ограничений моделей и уточнения механистических гипотез.

Успешное применение этого протокола зависит от тщательного выполнения нескольких критически важных этапов. После определения биомаркера ERP и установки моделирующей структуры (шаги 1–2) основным требованием является достижение успешных результатов на каждом этапе рабочего процесса (рисунок 3). В шагах 3–5 это включает выбор и уточнение гипотетических параметров, которые можно вручную настраивать или оптимизировать для достижения точного соответствия между симулированными и эмпирическими ERP до и после обработки. Если удовлетворительное соответствие не удаётся добиться, следует изучить и итеративно проверить альтернативные параметры. Хотя повторные сбои маловероятны, учитывая предыдущие демонстрации способности HNN воспроизводить ERP-характеристики, постоянные отказы могут указывать на необходимость изменения стандартной модели сети или включения дополнительных биофизических деталей. Шаг 6 требует тщательной настройки SBI, включая правильный выбор диапазонов параметров, сводную статистику и обучающие параметры для обеспечения точной оценки распределения параметров. После успешного завершения шага 6 протокол даёт как прогнозы на основе моделей, так и соответствующие оценки неопределённости. Шаг 7 критически важен для проверки этих прогнозов, хотя конкретные стратегии валидации зависят от доступных экспериментальных методов. Возможные методы валидации включают ламинарные электрофизиологические записи для оценки специфической активности спайкинга слоев и клеток, а также сигналов LFP/^{CSD 7}, измерения MEG/ЭЭГ с разрешёнными слоями, магнитно-резонансную спектроскопию или позитронно-эмиссионную томографию для оценки нейромедиаторных систем, а также диффузионно-тензорную визуализацию для оценки структурной связности, такой как таламокортикальные пути.

Устранение неполадок и настройка являются неотъемлемой частью адаптации протокола к различным наборам данных и экспериментальным контекстам, особенно в шагах 3–6, где параметры модели подстраиваются под эмпирические данные. Оптимизация параметров (шаги 4–5) может не сходиться к высокой корреляции (Corr > 0,95), в этом случае можно внести несколько корректировок. К ним относятся модификация гиперпараметров оптимизатора (например, увеличение размера популяции в решателе CMA-ES для повышения устойчивости с увеличением вычислительных затрат), уточнение параметров масштабирования и сглаживания (например, тестирование значений сглаживания от 5 до 60 мс), а также расширение диапазона экзогенных параметров дисков или введение дополнительных дисков для лучшего захвата функций волны. В некоторых случаях оптимизированные симуляции могут достигать высокой корреляции, при этом не учитывая характеристики ERP-с меньшей амплитудой, такие как компонент P1; Это можно решить, применяя более строгие пороги потерь или взвешивая определённые временные окна для выделения этих особенностей во время оптимизации. Для SBI (шаг 6) отказ PPC указывает на то, что смоделированные волны недостаточно воспроизводят эмпирические данные (дополнительный рисунок 1). В таких случаях распределения предшествующих параметров следует пересмотреть путём расширения диапазонов параметров или включения дополнительных параметров, а размер обучающего набора данных может потребоваться увеличения. Дополнительные улучшения могут быть достигнуты путём изменения сводной статистики или выбора альтернативных архитектур SBI. Наконец, когда валидация на Step 7 не проходит, стандартная сеть HNN может потребовать модификации для включения дополнительных или альтернативных элементов схемы. Модульная конструкция HNN поддерживает такие расширения, позволяя изменять синаптическую связность и свойства клетки через графический интерфейс, а также вносить более продвинутые структурные изменения через интерфейс Python. Например, предыдущие исследования модифицировали модель по умолчанию, включив более детальную межнейронную связность в^{лобной коре 46}, что привело к новым проверяемым предсказаниям. Открытая структура HNN способствует обмену и повторному использованию расширенных моделей, поддерживая дальнейшее совершенствование и валидацию в экспериментальных контекстах.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Anaconda Python	Anaconda, Inc.	N.A.	Дистрибутив Python; версия Python ≥3.9 и <3.14
Компьютерная рабочая станция	N.A.	N.A.	Операционная система: Windows ≥10, Linux или macOS. Рекомендуемое минимальное оборудование: ≥16 ГБ оперативной памяти, ≥8 ядро ЦП
EEGLAB	EEGLAB Developers	N.A.	Необязательный набор инструментов на основе MATLAB для предварительной обработки ЭЭГ и анализа ЭРП
FieldTrip	Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University	N.A.	Необязательный набор инструментов на основе MATLAB для анализа ЭЭГ/МЭГ
Human Neocortical Neurosolver (HNN-core)	HNN Developers	N.A.	Биофизические нейронные модели; версия ≥0.6.0, используемая в этом исследовании
MATLAB	MathWorks	N.A.	Необходимо для запуска EEGLAB и FieldTrip (если используется)
MNE-Python	MNE Developers	N.A.	Используется для предварительной обработки ЭЭГ и локализации источников
NumPy	NumPy Developers	N.A.	Используется для численных вычислений и генерации случайных чисел
Pixi (менеджер пакетов/окружения)	Prefix.dev	N.A.	Используется для управления зависимостями в связанном репозитории кода
PyTorch	PyTorch Developers	N.A.	Используется для обучения нейронных сетей SBI и установки случайных начальных значений
Пакет SBI (Simulation-Based Inference)	SBI Developers	N.A.	Пакет Python для инференции параметров и определения неопределенности
Windows Subsystem for Linux (WSL2)	Microsoft Corporation	N.A.	Необходимо только для установок на основе Windows