Исследовательская статья

Бензопирен и ревматоидный артрит: интегрированное вычислительное исследование

DOI:

10.3791/70636

⸱

26 мая 2026 г.

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Traditional Chinese Medicine Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, 3Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, 4Department of Rheumatology, Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine

В этой статье

Краткое содержание

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

В этом исследовании применялся интегрированный вычислительный токсикологический подход для систематического изучения связи между воздействием бензо[а]пирена и ревматоидным артритом. Анализ выявил пять основных целевых генов, выявил их обогащение ключевыми иммунными путями и подтвердил стабильное связывание BaP-белков, выяснив потенциальные молекулярные механизмы ревматоидного артрита, вызванного загрязняющими веществами окружающей среды.

Аннотация

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Полицикличные ароматические углеводороды (ПАУ), повсеместные загрязнители окружающей среды, считаются значимыми факторами окружающей среды, способствующими патогенезу РА. Бензо[а]пирен (BaP), ключевой компонент ПАУ, может быть связан с началом РА; однако основной токсикологический механизм остаётся полностью проясненным. В этом исследовании мы систематически устранили этот пробел в знаниях, используя интегрированный подход, сочетающий токсикологию сетей, машинное обучение и молекулярное докирование. Изначально был проведен сетевой токсикологический анализ на основе молекулярной структуры BaP. Интегрируя и отбирая информацию о целях из нескольких баз данных, в итоге были выявлены 15 потенциальных генов-мишени BaP, связанных с RA, и построена их сеть взаимодействия. Анализ обогащения GO и KEGG показал, что эти гены были значительно обогащены биологическими процессами, такими как миграция лейкоцитов и передача сигналов иммунных клеток, а также связаны с сигнальными путями NF-κB и T-клеточных рецепторов, среди прочих. Последующий топологический анализ с использованием базы данных STRING и программного обеспечения Cytoscape выделил пять основных генов (LCK, ZAP70, ITK, GZMA и ITGAL), важность которых была дополнительно подтверждена с помощью машинного обучения. Результаты симуляции молекулярного стыковки и молекулярной динамики показали, что BaP проявляет сильную связывающую способность к белковым продуктам этих целевых генов, что приводит к образованию конформационно стабильных комплексов. В заключение, данное исследование использует интегрированный вычислительный подход для разъяснения потенциальных механизмов, с помощью которых BaP может способствовать развитию РА, тем самым предоставляя теоретическую основу для будущих исследований профилактики и обработки РА, связанных с загрязнителями окружающей среды.

Введение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

РА — это распространённое аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим синовитом и формированием паннуса, которые способствуют прогрессирующему разрушению хряща и эрозии костей. Эти патологические изменения приводят к нарушениям функции суставов, повышенному риску патологических переломов и, в конечном итоге, к инвалидности, что серьёзно ухудшает качество жизнипострадавших 1. Хотя этиология РА до конца не изучена, её патогенез обычно объясняется совокупными эффектами генетических (например, подтипов генов HLA-DR4 и HLA-DR1) и факторов окружающей среды (например, курение, употребление алкоголя, инфекция вирусом Эпштейна-Барра, воздействие загрязнения воздуха)2. Эпидемиологические исследования выявили значительную связь между ПАУ загрязнением воздуха и повышенным риском началаРА 3.

ПАУ — это распространённые загрязнители воздуха, возникающие в результате неполного сгорания таких веществ, как уголь, нефть, природный газ и табак, и считаются важными посредниками окружающей среды в патогенезе РА. Они могут связываться с комплексом арилуглеводородов (AHR) в иммунных клетках, что приводит к воздействию сигналов локализации ядра и, как следствие, к транслокации комплекса лиганд–AHR в ядро. В контексте патогенеза РА AHR, связанный с PAH, выступает в роли центрального датчика окружающей среды, который стимулирует нарушение иммунной регуляции через взаимосвязанные пути. При активации AHR образует гетеродимеры с ARNT и модулирует экспрессию гена CYP, инициируя воспалительныекаскады 4. Эта активация AHR одновременно нарушает баланс между провоспалительными и регуляторными Т-клетками: с одной стороны, она активирует ось сигнализации AHR/Jag1/Notch, усиливая высвобождение цитокинов Th17клеток 5. С другой стороны, AHR напрямую связывается с промотором GOT1, повышая экспрессию GOT1, что индуцирует гиперметилирование локуса FOXP3 и подавляет дифференцировкуTreg 6. В результате возникает дисбаланс Th17/Treg, способствующий провоспалительному окружению. Кроме того, активация AHR дополнительно усиливает ответы типа Th2, увеличивая экспрессию CCR8 и цитокинов, таких как IL-4 и IL-13, которые вместе поддерживают воспаление синовиума и повреждениетканей 7. Таким образом, активация AHR служит центром, связывающим воздействие окружающей среды с дисрегуляцией Th17/Treg/Th2, устанавливая механистический мост между генотипом, факторами окружающей среды и патологией РА.

В атмосфере PAH существуют как сложные смеси, при этом BaP является ключевым компонентом. В человеческих макрофагах BaP может индуцировать производство CXCL8 (IL-8), стимулируя связывание AHR с промотором CXCL8, что впоследствии вызывает экспрессию нейтрофильных хемотаксическихфакторов 8. Кроме того, BaP может повышать экспрессию Slug в фибробластоподобных синовиоцитах (FLS) у пациентов с РА в зависимости от дозы, что усугубляет прогрессированиеартрита 9. У мышей дикого типа BaP стимулирует активацию фактора рецептора ядерного фактора kappaB Ligand (RANKL), опосредованного остеокластами (OC), индуцируя активность фермента CYP1A1, что в конечном итоге приводит к потерекостной ткани 10. Однако точный механизм, лежащий в основе роли токсичности BaP в патогенезе РА, остаётся неясным. Мы выдвигаем гипотезу, что BaP способствует патогенезу РА через прямое взаимодействие с ключевыми иммунно-связанными целевых белками и нарушение множества сигнальных путей, участвующих в активации Т-клеток, балансе Th17/Treg и выработке воспалительных цитокинов, тем самым связывая воздействие BaP в окружающей среде с воспалениями синовиалей и разрушением суставов. Сетевая токсикология более подходяща, чем традиционные однопутные экспериментальные методы для этого исследования, поскольку BaP, вероятно, действует на несколько иммунно-связанных мишень и пересекающихся путях. По сравнению с традиционными экспериментальными подходами, которые обычно изучают один путь или несколько целей одновременно, сетевая токсикология позволяет получить комплексное представление о многоцелевых взаимодействиях и системных эффектах, хотя её прогнозы зависят от базы данных и требуют экспериментальной валидации.

Существующие исследования роли BaP в РА в основном ограничиваются отдельными путями или линейными механистическими описаниями, отсутствуя интегрированный анализ многоцелевых и многоуровневых регуляторных характеристик сетей. Существующие исследования роли BaP в РА в основном ограничиваются отдельными путями или линейными механистическими описаниями, отсутствуя интегрированный анализ многоцелевых и многоуровневых регуляторных характеристик сетей. Поэтому для выявления сложной связи между воздействием BaP и патогенезом РА необходимы комплексные подходы, такие как сетеваятоксикология 11,12,13. Тем не менее, существует дефицит сетевых токсикологических исследований, связанных с заболеваниями, вызванными загрязнением окружающей среды. Новизна этого исследования заключается в интеграции сетевой токсикологии, машинного обучения и молекулярного докирования для систематического изучения патогенеза РА, опосредованного BaP, а не фокусировке на одном пути или изолированных целях. Он идентифицирует ключевые гены-хаба с помощью топологического анализа в сочетании с машинным обучением и впервые обеспечивает молекулярную валидацию режимов связывания и термодинамической стабильности между BaP и продуктами каждого основного гена. Систематически определяя потенциальные молекулярные механизмы, через которые BaP может способствовать возникновению и развитию РА, это вычислительное исследование направлено на предоставление теоретической основы для понимания экологических триггеров РА и разработки целевых терапевтических стратегий. По сравнению с традиционными однопутными анализами, этот интегрированный подход позволяет систематически оценивать многоцелевые взаимодействия, предоставляя более широкое применение для изучения сложных механизмов заболеваний окружающей среды. Однако следует отметить, что наш метод отдаёт приоритет высокоуверенным хабовым генам посредством пересечения и топологического анализа, что может случайно исключить биологически значимые кандидат-гены, не соответствующие одновременному порогу отбора. Будущие исследования могут рассмотреть взаимодополняющие стратегии, такие как применение машинного обучения к объединённому набору прогнозируемых целей, интеграция других данных омиксов или проведение целенаправленной экспериментальной валидации, чтобы дополнительно подтвердить и расширить наши результаты.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Протокол

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Этическое заявление
В этом исследовании не участвовали напрямую ни люди, ни животные.

Приобретение цели BaP
BaP характеризуется интеграцией данных из нескольких баз данных. База данных PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) была запрошена с использованием ключевого слова «Benzo[a]pyrene» для получения её химической структуры и канонической двумерной структуры (строка SMILES: C1=CC=C2C3=C4C(=CC2=C1)C=CC5=C4C(=CC=C5)C=C3)14). Потенциальные цели BaP были извлечены из баз данных ChEMBL (https://www.ebi.ac.uk/chembl/), SEA (https://sea.bkslab.org/) и PharmMapper(http://lilab-ecust.cn/pharmmapper) 15, 16, 17. Все предсказаемые цели ограничивались протеомом Homo sapiens. Полный список прогнозируемых целей BaP (n = 474) приведён в дополнительной таблице S1. Полный аналитический рабочий процесс представлен схематически на рисунке 1.

figure-protocol-1
Рисунок 1. Блок-схема анализа наборов данных в данной статье, иллюстрирующе общий рабочий процесс, включая сбор данных, предварительную обработку, дифференциальный анализ выражений, построение сети и этапы валидации. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Приобретение целей, связанных с РА
В этом исследовании было получено пять наборов данных по РА из базы данных NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gds/) с использованием ключевых слов «ревматоидный артрит» и «Homo sapiens»18. На основе размера набора данных и экспериментального дизайна GSE77298 (RA: 16 образцов; Контроль: 7 образцов), GSE1919 (RA: 5 образцов; Контроль: 5 образцов), и GSE55235 (RA: 10 образцов; Контроль: 10 образцов) составляли обучающий набор для идентификации дифференциально экспрессированных генов (DEG), тогда как GSE12021 (RA: 24 образца; Контроль: 13 образцов) и GSE55457 (RA: 13 образцов; Контроль: 10 образцов) служила валидационным набором. Более подробная информация об этих наборах данных, таких как платформы, образцы и серия GSE, представлена в Таблице 1.

Данные стандартизировались с помощью онлайн-инструмента GEO2R, который генерировал лог2-преобразованные экспрессионные матрицы для последующего анализа. Для устранения помех от различных экспериментальных партий систематические смещения между наборами данных корректировались с помощью функции ComBat из пакета SVA на основе параметрической эмпирической байесовой структуры. Впоследствии был использован анализ основных компонентов (PCA) для проверки эффекта коррекции, который показал значительно улучшенное кластеризацию межпартийных образцов и, тем самым подтвердив эффективное устранение эффектов пакетов. Объединённая и скорректированная матрица данных использовалась для дальнейшего дифференциального анализа.

Серия GSEСэмплыПлатформаГруппа
GSE7729816 RA и 7 органов управленияGPL570Учебная группа
GSE19195 RA и 5 органов управленияGPL91Учебная группа
GSE5523510 RA и 10 пульт управленияGPL96Учебная группа
GSE1202124 RA и 13 управляемыхGPL96Когорта валидации
GSE5545713 RA и 10 управленияGPL9Когорта валидации

Таблица 1: Сводка пяти наборов данных GEO, использованных в этом исследовании.
В таблице приведены номер присоединения GEO (серия GSE), состав образца (количество пациентов с ревматоидным артритом и здоровых контрольных групп), идентификатор платформы (GPL) для каждого набора данных и назначение либо учебной когорте, либо когорте валидации.

Взвешенный анализ коэкспрессии генов (WGCNA)
WGCNA использовалась для оценки характеристик коэкспрессии сетей DEG, связанных сRA 19. На основе матрици экспрессии, скорректированной эффектом партийного эффекта, сначала была проведена предвариальная обработка данных: гены с низкой дисперсией и стандартным отклонением менее 0,5 были удалены, а качество образцов и генов оценивалось с помощью функции оценки хороших образцов и генов. Впоследствии была применена иерархическая кластеризация для выявления и удаления выбросов. Для построения взвешенной коэкспрессионной сети была использована функция систематической оценки значений мягкого порога мощности для систематической оценки значений мягкого порогового значения мощности в диапазоне от 1 до 20. Оптимальный мягкий порог был выбран Power = 12 (индекс соответствия топологии без масштаба R2 = 0,90), обеспечивая соответствие топологии сети критерию без масштабирования. На основе этого значения мощности была построена матрица смежности, и вычислена топологическая матрица перекрытия (TOM). Гены были иерархически кластеризованы, и для идентификации начальных генных модулей использовался динамический алгоритм вырезания деревьев. Впоследствии аналогичные модули были объединены посредством кластеризации собственных модулей, что привело к созданию надёжной сети генных модулей. Все анализы проводились с использованием выделенного R-пакета для взвешенного коэкспрессионного анализа сети, чтобы обеспечить надёжность и воспроизводимость конструкции сети. Был проведён анализ пересечения генов DEGs/WGCNA хаба и предсказанных мишень BaP, чтобы определить основные цели BaP, связанные с патогенезом РА, которые визуализировались с помощью программного обеспечения диаграммы Венна.

Выявление мишеней, ассоциированных с BaP, связанных с патогенезом РА
Анализ пересечений проводился с использованием пакета R для диаграмм Венна для выявления целей BaP, пересекающихся с патогенезом РА. Эти данные импортировались в базу данных STRING для построения сети взаимодействия белков и белков (PPI), при этом вид был установлен как «Homo sapiens», а показатель доверия взаимодействия — 0,7 > для обеспечения высокой надёжности сети20. Этот порог был выбран потому, что соответствует уровню «высокой уверенности» в базе данных STRING, который балансирует сохранение биологически значимых взаимодействий с минимизацией ложноположительных результатов, обычно связанных с более низкими баллами доверия. Порог > 0,7 широко применяется в исследованиях сетевой токсикологии для приоритизации устойчивых и воспроизводимых белковых ассоциаций. Полученный TSV-файл был загружен из базы взаимодействия белков и белков (STRING) и импортирован в программное обеспечение для визуализации сети (Cytoscape) для визуализации сети. Основные белки в сети были идентифицированы на основе результатов ранжирования, сгенерированных алгоритмом Degree в плагине CytoHubba, и использовались для последующей анализа.

Анализ обогащения KEGG и GO
Аббревиатуры генов, связанных как с модуляцией BaP, так и с патогенезом РА были преобразованы в идентификаторы Entrez с помощью «org. Hs.eg.db" аннотационный пакет на языке R. Впоследствии анализ обогащения путей KEGG был проведён с помощью инструмента clusterProfiler, при этом порог значимости был установлен на уровне 0,05. В то же время функциональная аннотация GO охватывала три основные категории GO: биологический процесс (BP), клеточный компонент (CC) и молекулярная функция (MF) и выполнялась с использованием функции enrichGO, при этом пороговые значения P-и q-значения были установлены на 0,05. Следует отметить, что коррекция множественного тестирования не применялась, поскольку основной целью этого исследовательского анализа было максимизировать открытие потенциально релевантных биологических путей и функциональных терминов, тем самым создавая более широкий набор проверяемых гипотез для будущей экспериментальной валидации. Наконец, результаты анализа обогащения отображались графически с помощью функций бар-плота и точечного графика из пакета обогащенного графика.

Валидация основных генов на основе машинного обучения
Для оценки предсказательной способности основных генов, связанных с BaP и RA, и поддержания прозрачности модели, мы внедрили систематический рабочий процесс машинного обучения. Используя экспрессионные профили выбранных основных генов, были построены предиктивные модели с использованием 11 различных алгоритмов машинного обучения: регрессия по лассо (LR), машина опорного вектора (SVM), случайный лес (RF), glmBoost, пошаговая обобщённая линейная модель (GLM), регрессия по гребням, эластическая сетка (Enet), машина для усиления градиентов (GBM), линейный дискриминантный анализ (LDA), экстремальное усиление градиентов (XGBoost) и наивный Байес. Гиперпараметры оптимизировались с помощью пятикратной кросс-валидации, при этом стратифицированная выборка использовалась для разделения данных на обучающие и внутренние валидационные наборы. Фиксированный случайный seed (set.seed(123)) использовался на протяжении всего рабочего процесса машинного обучения для обеспечения воспроизводимости разделения данных, перекрёстных валидационных сгибов и обучения модели. Ключевые гиперпараметры для каждого алгоритма приведены в дополнительной таблице S2. Производительность модели оценивалась с использованием нескольких метрик, включая площадь под кривой (AUC), точность и результат F1. Чтобы устранить ограничения, присущие подходам с одной моделью, мы применили стратегию стекинга ансамбля, интегрирующую прогнозы из наиболее эффективных базовых моделей. Осознавая «чёрный ящик» многих моделей машинного обучения, мы применили алгоритм SHapley Additive exPlanations (SHAP) для количественной оценки вклада каждого гена в прогнозы. Величина и направление значений SHAP использовались для интерпретации важности генов при классификационных решениях, что повышало интерпретируемость результатов модели.

Молекулярное стыковывание BaP с основными мишенями
Для изучения характеристик связывания между BaP и продуктами основных генов были проведены молекулярные стыковочные симуляции. Трёхмерная структура BaP (лиганда) была получена в формате SDF из базы данных PubChem. Белковые структуры, соответствующие основным мишеням, были извлечены из RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/) в формате PDB, отобранных по их идентификаторам UniProt, с предпочтением структурам с кокристаллизованными лигандами или координатами высокого разрешения. Перед стыковкой подготовка белка проводилась с использованием PyMol, при этом удалялись молекулы воды, сокристаллизованные лиганды и небелковые компоненты, такие как ионы, чтобы предотвратитьинтерференцию 21. Для белков с кокристаллизованными лигандами в их исходных структурах PDB центр активного участка определялся с использованием атомных координат связанного лиганда. Для белков без кокристаллизованных лигандов центр активного центра определялся на основе координат ключевых остатков, о которых в литературе сообщалось как критически важные для каталитической активности или связывания ингибиторов. Стыковочная сетка была центрирована по определённым координатам активного участка, при этом к каждой цели применялась кубическая коробка размерами 25 × 25 × 25 Å. Стандартный размер коробки 25 Å обеспечивает полное покрытие каждого активного участка с достаточным запасом для выборки лиганда, при этом избегая чрезмерных вычислительных затрат. Все расчёты стыковки выполнялись с помощью AutoDock Vina (версия 1.2.5). Конформация с наиболее благоприятным баллом Вина была выбрана в качестве репрезентативного режима связывания, и соответствующая энергия связывания фиксировалась. Трёхмерные позы связывания были сгенерированы с помощью PyMol (версия 2.5.7), а двумерные диаграммы взаимодействия были созданы с помощью Discovery Studio (версия 2021) для визуализации ключевых взаимодействий, включая водородные связи и гидрофобные контакты.

Симуляция молекулярной динамики
Молекулярно-динамические симуляции проводились с помощью Gromacs 2025.3, используя комплексы, полученные от стыковки, в качестве начальных структур. Атомы белка моделировались с помощью силового поля AMBER14SB, а молекулы воды представлялись с помощью модели TIP3P. Каждый белок-лиганд комплекс растворялся в кубическом водяном ящике с минимальным расстоянием 1 нм между поверхностью белка и границей коробки. По необходимости добавлялись ионы натрия или хлорида для достижения электронейтральности системы. Начальная минимизация энергии проводилась с использованием комбинации алгоритмов спуска по крутому спуску и сопряжённого градиента, каждый из которых длился до 10 000 шагов. Дальние электростатические взаимодействия вычислялись с помощью метода частицы-меш-сетки Эвальда (PME), а для ван-дер-Ваальса и короткодействующих электростатических взаимодействий применялось срезное расстояние 1,0 нм. После минимизации энергии системы постепенно уравновешивались при условиях NVT (постоянный объем и температура) и NPT (постоянное давление и температура). Производственные циклы мощностью 100 нс выполнялись при постоянной температуре и давлении, с временным шагом 0,002 пс (2 фс) и общим находом 50 000 000 шагов. Каждое моделирование проводилось один раз (без репликатов), так как основной целью было оценить стабильность связывающих комплексов в стандартных условиях. Температура поддерживалась с помощью термостата V-образного масштабирования, а давление контролировалось с помощью баростата Парринелло–Рахмана. На протяжении всей симуляции для несвязанных взаимодействий постоянно применялся срезной предел 1,0 нм. Для оценки структурной устойчивости и гибкости мы рассчитали среднеквадратичное отклонение корня (RMSD) атомных позиций, среднеквадратичную флуктуацию корня (RMSF) на один остаток, радиус вращения (Rg) как показатель компактности конструкции и площадь поверхности, доступную для растворителя (SASA). Все графики генерировались с помощью QtGrace.

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Результаты

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Приобретение цели BaP
Данные о молекулярной структуре BaP были получены из базы данных PubChem (рисунок 2A). Потенциальные биологические цели BaP систематически предсказывались путём интеграции информации из трёх дополнительных баз данных — ChEMBL, PharmMapper и SEA — что привело к выявлению 474 потенциальных целей (рисунок 2B).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Обсуждение

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

РА — это сложное аутоиммунное заболевание, возникающее в результате взаимодействия генетической чувствительности и факторов окружающей среды. Среди множества факторов экологического риска ПАУ, одни из самых распространённых загрязнителей воздуха, считаются важным звеном, связывающим воздействие окружающей среды с началом РА. Ранние исследования предварительно показали, что ПАУ могут влиять на баланс дифференцировки иммунных клеток через путь AHR, а также вызывать окислительный стресс. Ba...

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Раскрытие информации

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Авторы не сообщают о конфликтах интересов в этой работе.

Благодарности

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая [номера грантов 82274435, 82074223]; Ключевой проект на уровне центрального правительства: создание возможностей устойчивого использования ценных ресурсов китайской медицины [грант номер 2060302]; и пятый выпуск Национальной программы подготовки клинического совершенства в китайской медицине в 2022 году [номер гранта 2022178].

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
AutoDock Vinahttps://vina.scripps.edu1.2.5 (SCR_011958)Программное обеспечение для молекулярного стыковки
clusterProfiler (пакет R)https://bioconductor.org/packages/clusterProfiler4.10.0 (SCR_016884)R пакет для анализа обогащения
CytoHubba (плагин Cytoscape)https://apps.cytoscape.org/apps/cytohubba0.1Плагин для идентификации генов хаба (алгоритм степени)
Цитоскейпhttps://cytoscape.org3.10.1 (SCR_003032)Программное обеспечение для визуализации сетей
Discovery StudioDassault Systè mes BIOVIA2021Программное обеспечение для генерации 2D-диаграмм взаимодействия
enrichplot (пакет R)https://bioconductor.org/packages/enrichplot1.22.0 (SCR_021165)R package for enrichment result visualization
ГРОМАКИhttps://www.gromacs.org2025.3 (SCR_014565)Программное обеспечение для моделирования молекулярной динамики
лимма (пакет R)https://bioconductor.org/packages/limma3.58.1 (SCR_010943)Пакет R для анализа дифференциальных выражений
org. Hs.eg.db (пакет R)https://bioconductor.org/packages/org. Hs.eg.db3.18.0 (SCR_006442)Пакет аннотации R для идентификаторов человеческих генов
PyMolSchrö dinger, Inc2.5.7 (SCR_000305)Программное обеспечение для молекулярной визуализации
QtGracehttps://sourceforge.net/projects/grace/0.2.6Инструмент построения графиков для анализа траектории
R (среда программирования)https://www.r-project.org4.3.1 (SCR_001905)Программное обеспечение для статистических вычислений
База данных STRINGhttps://string-db.org12 (SCR_005223)База данных взаимодействия белков и белков
venn (пакет R)https://cran.r-project.org/package=venn1.11Пакет R для генерации диаграмм Венна
WGCNA (пакет R)https://cran.r-project.org/package=WGCNA1.72 (SCR_003302)Выделенный пакет R для анализа сетей с взвешенными соэкспрессиями

Ссылки

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Zhao, Y., Chen, G. Y., Fang, M. Research trends of rheumatoid arthritis and depression from 2019 to 2023: a bibliometric analysis. J Multidiscip Healthc. 17, 4465-4474 (2024).
  2. Venetsanopoulou, A. I., Alamanos, Y., Voulgari, P. V., Drosos, A. A. Epidemiology of rheumatoid arthritis: genetic and environmental influences. Expert Rev Clin Immunol. 18 (9), 923-931 (2022).
  3. Beidelschies, M., et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons and risk of rheumatoid arthritis: a cross-sectional analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey, 2007 - 2016. BMJ Open. 13 (5), e071514(2023).
  4. Xi, X., et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons affect rheumatoid arthritis pathogenesis via aryl hydrocarbon receptor. Front Immunol. 13, 797815(2022).
  5. Xia, M., et al. Vehicular exhaust particles promote allergic airway inflammation through an aryl hydrocarbon receptor-notch signaling cascade. J Allergy Clin Immunol. 136 (2), 441-453 (2015).
  6. Sun, L., et al. Particulate matter of 2.5 µm or less in diameter disturbs the balance of TH17/regulatory T cells by targeting glutamate oxaloacetate transaminase 1 and hypoxia-inducible factor 1α in an asthma model. J Allergy Clin Immunol. 145 (1), 402-414 (2020).
  7. Hew, K. M., et al. Childhood exposure to ambient polycyclic aromatic hydrocarbons is linked to epigenetic modifications and impaired systemic immunity in T cells. Clin Exp Allergy. 45 (1), 238-248 (2015).
  8. Podechard, N., et al. Interleukin-8 induction by the environmental contaminant benzo(a)pyrene is aryl hydrocarbon receptor-dependent and leads to lung inflammation. Toxicol Lett. 177 (2), 130-137 (2008).
  9. Lee, J., et al. A role for benzo[a]pyrene and Slug in invasive properties of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis: a potential molecular link between smoking and radiographic progression. Joint Bone Spine. 80 (6), 621-625 (2013).
  10. Iqbal, J., et al. Smoke carcinogens cause bone loss through the aryl hydrocarbon receptor and induction of Cyp1 enzymes. Proc Natl Acad Sci USA. 110 (27), 11115-11120 (2013).
  11. Chen, G. Y., et al. Mechanisms of total glucosides of paeony in alleviating methotrexate-induced liver injury. Drug Des Devel Ther. 19, 3407-3423 (2025).
  12. Chen, G. Y., et al. Prediction of Rhizoma Drynariae targets in the treatment of osteoarthritis based on network pharmacology and experimental verification. Evid Based Complement Alternat Med. 2021, 5233462(2021).
  13. Chen, G., Yan, Z., Wang, Y., Tao, Q. Rheumatoid Arthritis and Fibromyalgia Syndrome: A Bibliometric and Bioinformatics Perspective on Comorbidity Research. J Multidiscip Healthc. 18, 6811-6827 (2025).
  14. Kim, S., et al. PubChem 2023 update. Nucleic Acids Res. 51 (D1), D1373-D1380 (2023).
  15. Zdrazil, B., et al. The ChEMBL database in 2023: a drug discovery platform spanning multiple bioactivity data types and time periods. Nucleic Acids Res. 52 (D1), D1180-D1192 (2024).
  16. Keiser, M. J., et al. Relating protein pharmacology by ligand chemistry. Nat Biotechnol. 25 (2), 197-206 (2007).
  17. Liu, X., et al. PharmMapper server: a web server for potential drug target identification using pharmacophore mapping approach. Nucleic Acids Res. 38 (2), W609-W614 (2010).
  18. Barrett, T., et al. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets—update. Nucleic Acids Res. 41 (D1), D991-D995 (2013).
  19. Langfelder, P., Horvath, S. Fast R functions for robust correlations and hierarchical clustering. J Stat Softw. 46 (11), 1-17 (2012).
  20. Szklarczyk, D., et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 51 (D1), D638-D646 (2023).
  21. wwPDB consortium. Protein Data Bank: the single global archive for 3D macromolecular structure data. Nucleic Acids Res. 47 (D1), D520-D528 (2019).
  22. Gentner, N. J., Weber, L. P. Intranasal benzo[a]pyrene alters circadian blood pressure patterns and causes lung inflammation in rats. Arch Toxicol. 85 (4), 337-346 (2011).
  23. Ordóñez, D., et al. Cell-mediated cytotoxicity in Lyme arthritis. Arthritis Rheumatol. 75 (5), 782-793 (2023).
  24. Zheng, Y., et al. Role of the granzyme family in rheumatoid arthritis: current insights and future perspectives. Front Immunol. 14, 1137918(2023).
  25. Wang, H., et al. Triple knockdown of CD11a, CD49d, and PSGL1 in T cells reduces CAR-T cell toxicity but preserves activity against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 17 (782), eadl6432(2025).
  26. So, T., et al. Antigen-independent signalosome of CARMA1, PKCθ, and TNF receptor-associated factor 2 (TRAF2) determines NF-κB signaling in T cells. Proc Natl Acad Sci USA. 108 (7), 2903-2908 (2011).
  27. Genheden, S., Ryde, U. The MM/PBSA and MM/GBSA methods to estimate ligand-binding affinities. Expert Opi Drug Discov. 10 (5), 449-461 (2015).

Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на повторное использование текста или иллюстраций этой статьи JoVE

Запросить разрешение

Теги

NF kB

Похожие статьи