Ретроспективное сравнительное исследование лечения такролимусом и циклофосфамидом при педиатрическом нефрите волчанки

Краткое содержание

В этом ретроспективном исследовании сравнивались такролимус плюс глюкокортикоиды и циклофосфамид у 112 пациентов с нефритом волчанки в детских заболеваниях. Схема на основе такролимуса показала более высокие показатели ремиссии, лучшие результаты для почек и иммунитета, а также меньшее количество побочных эффектов, что подтверждает его эффективность и безопасность в этой популяции.

Аннотация

Нефрит волчанки (ЛН) — это повреждение почек, вызванное системной красной волчанкой (СКВ), которое может привести к серьёзному нарушению функции почек. Глюкокортикоид (ГК) в сочетании с циклофосфамидом (CTX) в настоящее время является широко используемым средством для лечения ЛН; Однако он связан с рядом ограничений, включая высокий процент рефрактерных случаев, высокий уровень рецидивов после ремиссии и длительный цикл лечения. Целью данного исследования было оценить безопасность и эффективность Такролимуса (Так) в сочетании с ГК в лечении волчаночного нефрита.

Это ретроспективное когортное исследование включало 112 педиатрических пациентов с ЛН в Народной больнице автономного района Внутренней Монголии (январь 2022 — июнь 2025 года), разделённых на две группы (n = 56 каждая): тактическая группа [Tac + GC] и группа CTX (CTX + GC), длительностью лечения 6 месяцев. Первичные конечные показатели включали общий уровень ответа после лечения, почечную функцию до и после лечения, а также показатели активности заболевания. Вторичные конечные показатели включали иммунновоспалительные маркеры, параметры иммунной функции, уровень положительной антитела к ДНК (до/после лечения) и частоту нежелательных реакций.

Исходные характеристики не показали значимых различий между двумя группами (P > 0,05). После лечения группа Tac имела значительно более высокий уровень полной ремиссии, чем группа CTX (P < 0,05). Обе группы продемонстрировали улучшение функции почек, снижение иммунно-воспалительных маркеров, иммуноглобулинов и положительную анти-дсДНК-положительную способность (P < 0,05), а также повышение уровней C3 и C4 в комплементе (P < 0,05). Группа Тактики показала более выраженные улучшения и более низкую общую частоту побочных реакций (P < 0,05). Тактик в сочетании с ГК может улучшить функцию почек и иммунновоспалительный статус у детей с волчаночным нефритом при хорошей безопасности.

Введение

Нефрит волчанки с детского начала (CLN) представляет собой серьёзное осложнение детской системной красной волчанки (СКВ), характеризующееся почечным поражением почек, что может привести к хронической болезни почек и почечной^{недостаточности 1}. Распространённость почечной недостаточности у детей с системной красной волчанкой в детском возрасте (cSLE) составляет от 35% до 60%¹. По сравнению с нефритом волчанки (ЛН), начинающим во взрослом возрасте, CLN обычно проявляется более тяжёлыми проявлениями и более плохим^{прогнозом 2,3}. Заболеваемость cSLE варьируется от 3,3 до 8,8 на 100 000 педиатрических пациентов, при этом более высокие показатели отмечаются в^{азиатских группах 4}. Кроме того, распространённость cSLE у женщин постепенно увеличивается с возрастом, достигая уровня, сопоставимого с тем, что наблюдается у^{взрослых 4}. ЛН характеризуется сложным патогенезом, сосредоточенным на разрушении иммунной толерантности, что приводит к чрезмерной активации B-лимфоцитов и выработке различных аутоантител, включая антитела к двуцепочечной ДНК (dsDNA^{) 5.} Эти аутоантитела образуют иммунные комплексы, связываясь с соответствующими антигенами, которые осаждаются вдоль гломерулярной базальной мембраны. Это отложение активирует комплементарную систему и воспалительные сигнальные пути, вызывая пролиферацию мезангиальных клеток, повреждение подоцитов и воспаление тубулоинтерстиции, что в конечном итоге приводит к протеинурии и нарушению ^{почек 6,7,8}. Антитела к dsDNA являются серологической отличительной чертой СКВ и тесно связаны с началом и прогрессированием^{LN 9}. Эти антитела связываются с ДНК, формируя иммунные комплексы, которые откладываются в клубочках, активируют комплементную систему и вызывают воспаление и повреждение^{почек 5}. Исследование Ван Сян и соавт. показало, что отложение клубочковым иммунным комплексом является ключевым фактором патогенеза ЛН, хотя прогностическая значимость отдельных компонентов иммуноглобулина остаётся^{неясной 10}. Без стандартизированного лечения LN может прогрессировать в терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD). Хотя конкретные данные не были предоставлены, исследования Абдулрахмана и Саллама подчеркнули значимость устойчивости к лечению, рецидивирующих обострений почек, а также прогрессирования ЭСР у подростков и молодых взрослых пациентов с^{LN 11}. ESRD требует диализа или трансплантации почки, что существенно влияет на рост, развитие и социально-экономическое благополучие пациентов.

В настоящее время клиническое лечение CLN в основном опирается на глюкокортикоиды как на основную терапию. Глюкокортикоиды быстро подавляют острые воспалительные реакции, ингибируя активность фосфолипазы A2, снижая выброс метаболитов арахидоновой кислоты и, следовательно, снижая хемотаксис макрофагов и инфильтрацию^{нейтрофилов 12,13}. Это торможение снижает воспаление, снижая производство провоспалительных медиаторов, таких как простагландины и лейкотриены 14,15,16. Однако, поскольку иммунная система и метаболические функции детей не полностью развиты, длительное использование высоких доз глюкокортикоидов может привести к ряду побочных эффектов. К ним относятся задержка роста из-за подавления секреции гормона роста, остеопороз, вызванный потерей кальция в костной ткани, а также повышенный риск респираторных и грибковых инфекций из-за иммуносупрессии. Кроме того, глюкокортикоиды могут вызывать гипергликемию, гипертонию и язвы кишечника. Длительное использование у детей может конкретно способствовать развитию^{остеопороза 12}, влияя на рост и развитие. Иммуносупрессия ещё больше повышает риск^{инфекций 17}. Метаболические нарушения, такие как гипергликемия и гипертония, также являются потенциальными^{проблемами 18}. В клинической практике некоторые педиатрические пациенты вынуждены снижать дозы или прекращать лечение из-за непереносимости этих побочных эффектов, что приводит к обострениям болезни. В результате выявление высокоэффективных и низкотоксичных комбинированных схем стало ключевым направлением исследований в управлении^{CLN 16}. Монотерапия глюкокортикоидами может не полностью контролировать состояние заболевания, а длительное применение связано с существенными нежелательными^{эффектами 16}. Поэтому комбинированная терапия с другими препаратами с иммуносупрессивным эффектом, например, микофенолатом мофетилом, такролимусом (Tac) или циклофосфамидом (CTX), стала распространённой стратегией^{лечения} 19,20,21.

В качестве макролидного иммуносупрессанта Tac образует комплекс с FKBP12, ингибирует активность кальциневрина, блокирует ядерный фактор дефосфорилирования активированных Т-клеток (NF-AT) и тем самым подавляет активацию Т-лимфоцитов и высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-2, IL-6 и TNF-α 22,23,24. В лечении ЛН у взрослых тактика в сочетании с глюкокортикоидами доказано, что значительно повышает полную ремиссию и снижает дозу гормонов, однако активность метаболического фермента печени (например, CYP3A4) у детей низкая, функция гематоэнцефалического барьера пока не идеальна, фармакокинетические параметры Так отличаются от взрослых, а данные исследований о его долгосрочном регуляционном влиянии на иммунные и воспалительные маркеры у детей Его влияние на рост и развитие, а также безопасность всё ещё разбросаны²⁵. Исследование 2025 года, проведённое Сяоцзин Лю и соавторами, изучало использование глюкокортикоидов в сочетании с Tac для лечения NELL1-положительной идиопатической мембранной нефропатии, сосредоточившись на клинических результатах, питательном статусе и воспалительных^{реакциях 26}. Поскольку физиологические характеристики детей отличаются от взрослых, метаболизм и механизм тактики у детей могут отличаться, поэтому для поддержки безопасного и эффективного применения требуется больше исследовательских данных^{для детей 25}.

Текущие исследования преимущественно сосредоточены на эффективности взрослой ЛН или однокомпонентной терапии, при этом отсутствует систематически контролируемые данные о такролимусе в сочетании с глюкокортикоидами в педиатрических популяциях. В частности, регуляторные эффекты этой схемы на компоненты комплемента (C3, C4) и провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α) у детей остаются неясными. Это исследование стало первым, систематически сравнивающим такролимус и циклофосфамид, оба в сочетании с глюкокортикоидами, в детской когорте ЛН, с комплексной оценкой почечных результатов, иммунно-воспалительных маркеров и профилей безопасности.

Протокол

Этическое одобрение было получено от Институционального комитета по этике Народной больницы автономного района Внутренней Монголии (одобрение No 202515810K) до начала сбора данных. Все процедуры соответствовали Национальным мерам по этическому обзору биомедицинских исследований с участием человека и Декларации^{Хельсинки 26}. Использовались анонимные ретроспективные медицинские записи, а вся личная информация была деидентификацирована для сохранения конфиденциальности.

Критерии включения
Критерии включения: возраст ≤ 12 лет; Диагностика ЛН с помощью биопсии почек и патологического обследования согласно классификационной системе Международного общества нефрологии/почечной патологии (ISN/RPS)^{2003 года, 27}; Нет другой истории лечения в течение 30 дней до лечения.

Критерии исключения
Пациенты исключались, если у них была злокачественная опухоль, дыхательная недостаточность и системная воспалительная^{реакция 28}; желудочно-кишечное кровотечение; нарушения слуха и языка.

Предметы изучения
Это было ретроспективное клиническое исследование. Изначально с января 2022 по июнь 2025 года из нашей больницы было отобрано 133 случая. Все лабораторные параметры, включая воспалительные цитокины, были извлечены из рутинных клинических записей. В период исследования наш центр провёл комплексный иммунновоспалительный мониторинг в рамках стандартизированной клинической помощи пациентам с нефритом волчанки детей, что позволило ретроспективно собирать данные этих биомаркеров. Критерии включения и исключения применялись для отбора случаев. Наконец, было включено 112 случаев, которые были разделены на тактическую группу (n = 56) или группу CTX (n = 56) в зависимости от полученного лечения в течение исследования. Обе группы были сформированы на основе реального выбора лечения в клинической практике, без искусственного сопоставления. Обе группы лечили ГК. Помимо GC, тактическая группа получила Tac, а группа CTX — CTX. Были собраны данные до и после лечения для оценки эффективности Tac в сочетании с глюкокортикоидом в лечении детской ЛН, а также его влияния на иммунновоспалительные маркеры. Блок-схема показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Исследовательская блок-схема. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой фигуры.

Оценка размера выборки
Поскольку это было ретроспективное исследование, размер выборки определялся по количеству допустимых случаев в течение периода исследования. Был проведён пост-хок анализ мощности для оценки, обеспечивает ли окончательный размер выборки достаточную^{статистическую мощность 29}. При размере эффекта 0,8, уровне значимости (α) 0,05 (двусторонняя) и статистической степени (1 – β) 0,95, рассчитанный минимально требуемый размер выборки составлял 35 на группу (всего 70). Итоговый анализ включал 56 пациентов в группу, превысив минимальное требование и подтвердив адекватную статистическую надёжность.

Методы обработки

Распространённое лечение (см. Дополнительный файл 1):
Пероральный преднизолон ацетат. вводили обеим группам в начальной дозе 60 мг/день, постепенно снижая до 15 мг/день к 12-й неделе.

Тактическая группа (Tac+GC):
Помимо глюкокортикоидов, пациенты из группы такролимуса получали капсулы такролимуса в начальной дозе 0,1 мг∙^кг-1∙^день-1, разделённые на две пероральные дозы. Все пациенты проходили рутинный терапевтический мониторинг препаратов в соответствии со стандартизированным клиническим протоколом. Концентрации в лобане измерялись на 7-й день после первой дозы и затем каждые 2–4 недели, с целевым диапазоном 10 ± 2 мкг/л (Примечание: этот верхний предел требует тщательного контроля нефротоксичности). Корректировка дозы проводилась лечащими врачами на основе этих концентраций и ретроспективно извлекалась из электронных медицинских записей. У всех включенных пациентов в течение периода лечения была зафиксирована как минимум одна минимальная концентрация в пределах целевого диапазона.

Группа CTX (CTX+GC):
Циклофосфамид вводили внутривенно с дозой 1 000 мг/^м² на одну дозу, при этом площадь поверхности тела рассчитывалась на основе стандартных педиатрических формул с использованием измерений роста и веса.

Общая продолжительность лечения:
Период лечения для обеих групп составлял 180 дней, без прерываний, если только не возникли серьёзные побочные реакции.

Оценка эффективности
Для определения ответа на лечение^30,31 использовались следующие критерии:

Полная ремиссия (КР): нормальная почечная функция. Оценочная скорость гломерулярной фильтрации (eGFR) >90 мл∙^мин-1∙1,73 ^м-2, 24-часовой мочевой белок (24hUTP) <0,5 г/день, креатинин в сыворотке (SCr) и азот мочевины в крови (BUN) вернулись к норме для того же возраста.

Частичная ремиссия (PR): стабильная функция почек и снижение 24hUTP более чем на 50% относительно исходного уровня. SCr и BUN снизились на ≥25% от исходного уровня (или остались в норме).

Нет почечной ремиссии (НР): неспособность достичь частичной или полной ремиссии.

Общий уровень ответа (ORR) = (случаи CR + случаи PR) / общее количество случаев × 100%.

Индикаторы наблюдения

Основные показатели наблюдения
Основными показателями были общий уровень ремиссии после обработки, предполагаемая скорость гломерулярной фильтрации (eGFR) и активность заболевания. eGFR был получен из лабораторных отчётов, рассчитанных с использованием обновлённой формулы Шварца, валидированной для педиатрических популяций; 24-часовое количественное определение белка мочи (24hUTP), обнаруженное с помощью рутинной микроскопии и метода 24-часовой оценки белка мочи; концентрация альбумина в плазме (Alb), измеряемая рутинным венозным анализом крови; концентрация креатинина в сыворотке (SCr), измеряемая методом иммунотурбидиметрии на автоматическом биохимическом анализаторе; концентрация азота мочевины в крови (BUN), измеряемая с помощью рутинного венозного анализа^{крови 32}. Активность заболевания оценивалась с помощью Индекса активности системной красной волчанки 2000 года (SLEDAI-2000⁾³⁰, который включает 24 клинических показателя, такие как лихорадка, сыпь и протеинурия. Общий балл варьируется от 0 до 105. Более высокий балл указывает на более высокий уровень активности заболевания.

Индикаторы вторичного наблюдения
Вторичные показатели наблюдения включали иммунновоспалительные биомаркеры, сравнение иммунной функции и уровень антител к ДНК (%⁾²⁸. Ретроспективно были собраны следующие иммуновоспалительные биомаркеры: уровень C-реактивного белка (CRP), обнаруженный с помощью иммунотурбидиметрического метода на полностью автоматизированном хемилюминесцентном анализателе; Уровни интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухолей α (TNF-α): Данные были получены в результате рутинных клинических испытаний, проведённых в период лечения с использованием метода ферментно-связанного иммуносусорбентного анализа (ELISA). Обнаружение проводилось с использованием коммерческих наборов^{ELISA 28}. Сравнения иммунной функции включали иммуноглобулины: IgG и IgA; C3 и C4³⁰.

Индикаторы безопасности
Побочные события (АП) ретроспективно собирались из электронных медицинских карт и самоотчётов пациентов на протяжении всего периода лечения. Оценивались следующие заранее определённые категории АП: желудочно-кишечные реакции (включая тошноту, рвоту и диарею), инфекции (задокументированные клиническими симптомами, лабораторными данными или выявлением патогена), гипергликемия (уровень глюкозы натощак ≥ 7,0 ммоль/л или случайный уровень глюкозы ≥ 11,1 ммоль/л), лейкопения (количество лейкоцитов < 4,0 ×^{10 9}/L), а также повышенные печёночные ферменты (аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза > 2,5× верхний предел нормы). Все AE были оценены по тяжести в соответствии с терминологией Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA⁾³³ . Частота ПП сравнивалась между двумя группами. Кроме того, в рамках стандартной клинической помощи контролировались жизненные показатели и рутинные лабораторные показатели (включая кровь, процедуру мочи, функцию печени и почек, а также электрокардиограмму).

Статистический анализ
Для измерения данных — таких как возраст, продолжительность заболевания, уровни IL-6 и TNF-α — впервые был применён тест Колмогорова–Смирнова для оценки нормальности. Если данные соответствовали нормальному распределению, они выражались как среднее ± стандартное отклонение. Для сравнения групп использовался независимый t-тест, а парный t.-тест применялся для сравнений внутригрупповых до и после лечения. Для категориальных данных, таких как пол, он представлялся как частота (процент) [n (%)], а для межгрупповых сравнений использовался хи-квадрат (χ²). Разница считалась статистически значимой, когда P < 0,05.

Результаты

Исходные характеристики исследуемой популяции
Базовые характеристики группы Tac (n = 56) и группы CTX (n = 56) сравниваются в таблице 1. Существенных различий в полу, возрасте, возрасте начала, балле SLEDAI-2000, продолжительности заболевания, повреждении органов, клинической классификации и патологической классификации между двумя группами (P > 0,05), что свидетельствует о сбалансированном исходном уровне и хорошей сопоставимости.

Обсуждение

Это исследование показало, что полный уровень ремиссии группы Tac — 69,6% и общий уровень ремиссии — 94,6% — значительно выше, чем в группе CTX, и этот результат в целом сопоставим с результатами недавних исследований у взрослых LN. Amudalapalli и ^др.32 подтвердили в рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном в 2025 году, что тактичная терапия в качестве индукционной терапии может достигать полной ремиссии 65%-70% у взрослой ЛН, а время начала д...

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье

Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Автоматический биохимический анализатор	Hitachi	7600-020
Автоматический анализатор крови	Beckman coulter	DxH 800
Автоматический анализатор мочи	Roche	cobas 6800
Электрокардиограф	Mindray	iMEC 12
Электронный тонометр	OMRON	HEM-907
Программное обеспечение G*Power	Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf	Версия 3.1	RRID:SCR_013726
Ифосфамид	Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd	86905847000094
Словарь медицинских терминов для регуляторных органов (MedDRA, версия 26.0	RRID:SCR_003751
Микроскоп	Olympus	CX23
Преднизон ацетат таблетки	Jichuan Pharmaceutical Group Co., Ltd	86901453001371
Статистическое ПО SPSS 25.0	IBM	Версия 25.0	RRID:SCR_002865
Такролимус капсулы	Sinopharm Chuankang Pharmaceutical Co., Ltd	86902014000215