Четырехчасовая гемоперфузия со ступенчатым изменением скорости кровотока для очистки от токсинов и обеспечения безопасности пациентов на гемодиализе: рандомизированное контролируемое исследование

Anxiu Yang; Cheng Liu; Xiu Qin; Xue Yang; Xuan Wang; Xizhu Ren; Wei Sun; Yaling Xiong; Qi Yang

doi:10.3791/70705

Исследовательская статья

Четырехчасовая гемоперфузия со ступенчатым изменением скорости кровотока для очистки от токсинов и обеспечения безопасности пациентов на гемодиализе: рандомизированное контролируемое исследование

207 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/70705

⸱

14 августа 2026 г.

Anxiu Yang^*¹ , Cheng Liu^*¹ , Xiu Qin¹ , Xue Yang¹ , Xuan Wang¹ , Xizhu Ren² , Wei Sun¹ , Yaling Xiong¹ , Qi Yang¹

¹Department of Nephrology, Ziyang People's Hospital, ²Department of Clinical Medicine, Xinjiang Medical University

^* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

Продление гемоперфузии до 4 ч улучшает удаление β2-микроглобулина и способствует сохранению белков. Увеличение кровотока до 260 mL/min оптимизирует клиренс малых молекул и hs-CRP, демонстрируя выраженную дозозависимую связь. При использовании современных адсорбентов данный 4-часовой режим с высокой скоростью кровотока сопровождался гемодинамической стабильностью в данной когорте.

Аннотация

Оптимальные параметры гемоперфузии (ГП) в сочетании с гемодиализом (ГД) для удаления среднемолекулярных и связанных с белками токсинов остаются неопределенными. В данном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании изучалось влияние увеличения продолжительности ГП и увеличения скорости кровотока. Восемьдесят восемь пациентов на постоянном гемодиализе были рандомизированы на группы с 2-часовой или 4-часовой ГП в сочетании с 4-часовым ГД при скорости 220 mL/min (Фаза 1). После 2-недельного периода вымывания пациенты получали 4-часовую ГП+ГД при скоростях 180, 220 или 260 mL/min (Фаза 2). Для корректировки исходного дисбаланса использовался ковариационный анализ (ANCOVA), а для оценки эффектов зависимости «доза-ответ» — тесты линейного тренда. В Фазе 1 режим с 4-часовой продолжительностью обеспечил значимо более высокий скорректированный клиренс β2-микроглобулина (65,11% ± 4,73% против 45,93% ± 4,71%; скорректированный P < 0,001) и меньшую потерю гемоглобина и альбумина (в обоих случаях P < 0,01). В Фазе 2 наблюдалась значимая линейная зависимость «доза-ответ» для всех токсинов (P для тренда < 0,001). Скорость кровотока 260 mL/min обеспечила оптимальные коэффициенты снижения для низкомолекулярных соединений и hs-CRP (43,12%). Анализ с использованием ограниченных кубических сплайнов показал, что кажущиеся отрицательные коэффициенты снижения hs-CRP могут отражать артефакты, связанные с гемоконцентрацией (P модели = 0,049). При всех режимах сохранялась гемодинамическая стабильность со средним падением систолического давления 4,7 ± 24,3 mmHg и 4,2 ± 22,9 mmHg в Фазах 1 и 2 соответственно. Частота нежелательных явлений была низкой (0–3,45%), а их степень — легкой. В заключение, 4-часовой сеанс ГП в сочетании с ГД, особенно при скорости 260 mL/min, усиливает удаление среднемолекулярных соединений, связанных с белками токсинов и маркеров воспаления без явной гемодинамической нестабильности в данном односеансовом исследовании, что предоставляет данные для оптимизации рабочих параметров.

Введение

Гемодиализ (ГД) является основой заместительной терапии при почечной недостаточности для пациентов с уремией¹. Однако традиционные методы ГД обладают ограниченной эффективностью в удалении связанных с белками, а также средне- и крупномолекулярных уремических токсинов, таких как нативный паратиреоидный гормон (iPTH) и β2-микроглобулин (β2-MG)¹^,². Накопление этих токсинов имеет серьезные последствия; многочисленные данные свидетельствуют об их связи с изнурительными осложнениями у пациентов на поддерживающем гемодиализе (МГД), включая рефрактерный зуд, недостаточность питания, диализ-ассоциированный амилоидоз и синдром запястного канала, что в совокупности значительно снижает показатели выживаемости и качество жизни³^,⁴^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸. Для устранения этого дефицита клиренса применяется сочетание гемоперфузии (ГП) с ГД, которое показало преимущество перед одним ГД в удалении накопленных средне- и крупномолекулярных токсинов, таких как iPTH и маркеры воспаления⁶^,⁹. Этот синергический подход использует адсорбционную способность картриджей для ГП, чтобы эффективно удалять ряд растворенных веществ, включая средние молекулы (такие как iPTH и β2-MG), связанные с белками токсины (такие как гомоцистеин [Hcy]) и воспалительные цитокины, что может привести к клиническому улучшению, например, к значительному облегчению уремического зуда⁵^,⁶.

Несмотря на доказанную эффективность, оптимальные рабочие параметры терапии HD+HP для максимизации клинического эффекта остаются недостаточно определенными и являются предметом текущих клинических исследований. В современной клинической практике и в значительной части существующих исследований, которые зачастую были ограничены возможностями более ранних адсорбционных материалов, обычно используется продолжительность HP-терапии 2–2,5 h и скорость кровотока в диапазоне 180–250 mL/min⁹. Некоторые основополагающие исследования даже предполагали, что адсорбционные колонны могут насыщаться через 2–3 h, что подразумевает ограниченную пользу от продления времени перфузии⁴. Однако с развитием технологий адсорбции, таких как разработка усовершенствованных смол (например, картриджа SR130, использованного в данном исследовании), обоснованность этих традиционных параметров требует критического пересмотра. Появляющиеся данные указывают на важность оптимизации параметров. Например, исследования времени проведения HP во время комбинированного сеанса показали, что проведение HP во второй половине сеанса диализа (что фактически продлевает эффективное время адсорбции относительно концентрации токсинов в крови) приводит к более эффективному клиренсу iPTH и β2-MG по сравнению с ранним проведением HP⁷. Это ставит под сомнение прежнюю догму о насыщении и позволяет предположить, что более длительные или иные по времени режимы HP с использованием современных адсорберов могут обеспечить лучшие результаты. С другой стороны, хотя более высокие скорости кровотока теоретически могли бы усилить конвективный массоперенос растворенных веществ к поверхности адсорбента, потенциально повышая эффективность клиренса, они также могут вызвать практические проблемы, связанные со свертыванием крови в контуре и гемодинамической стабильностью²^,⁸.

Следовательно, сохраняется значительный и клинически значимый пробел в знаниях. Не хватает надежных контролируемых доказательств, оценивающих эффективность острого клиренса и профиль безопасности при систематическом продлении продолжительности ГП до 4 ч с использованием современных адсорбентов, а также при применении систематически ступенчатых, более высоких скоростей кровотока в рамках одного сеанса лечения³^,⁶. Данное исследование было специально разработано для восполнения этого пробела. Используя устройство для гемоперфузии SR130, мы провели стратифицированное когортное исследование, чтобы проверить гипотезу о том, что режим ГП продолжительностью 4 ч по сравнению с традиционным 2-часовым режимом обеспечит более эффективный клиренс основных средних молекул, таких как β2-MG, а также связанных с белками токсинов, таких как Hcy, при сохранении благоприятного профиля безопасности. Кроме того, мы стремились изучить эффекты «доза-ответ» ступенчатых, более высоких скоростей кровотока (180, 220 и 260 mL/min) во время 4-часовой ГП+ГД, чтобы определить оптимальный рабочий диапазон для максимизации клиренса маркеров воспаления, связанных с белками растворенных веществ и низкомолекулярных токсинов без увеличения частоты нежелательных явлений, предоставляя тем самым новые данные для уточнения и оптимизации этого жизненно важного метода экстракорпоральной терапии для пациентов с МГД.

Протокол

Данное двухфазное проспективное рандомизированное контролируемое исследование проводилось в Центре очистки крови Народной больницы города Цзыянь в период с января по декабрь 2025 года. Протокол исследования был официально одобрен Комитетом по этике Народной больницы города Цзыянь (номер одобрения: 2025-K-2-40), а от всех участников до начала включения в исследование было получено письменное информированное согласие.

Дизайн исследования и участники
Всего было отобрано 88 пациентов на поддерживающем гемодиализе (ПГД). Для обеих фаз генерация случайной последовательности осуществлялась с помощью компьютерной таблицы случайных чисел. Маскировка распределения обеспечивалась использованием непрозрачных запечатанных конвертов с последовательной нумерацией. Специальный координатор клинических исследований, который не участвовал в непосредственном уходе за пациентами или оценке результатов, осуществлял распределение и назначал участников в соответствующие группы. Критерии включения были определены следующим образом: (1) взрослые (≥18 лет) с терминальной стадией почечной недостаточности; (2) стаж диализа не менее 6 месяцев через стабильный сосудистый доступ (аутогенная артериовенозная фистула или долгосрочный катетер с манжетом); (3) повышенные исходные уровни уремических токсинов, в частности, интактного паратгормона (iPTH) > 300 pg/mL и β2-микроглобулина (β2-MG) > 20 mg/L; и (4) наличие клинических осложнений, включая рефрактерный зуд или боли в костях.

Для обеспечения безопасности пациентов и целостности данных строго применялись критерии исключения. Пациенты исключались из исследования при наличии любого из следующих факторов: тяжелая сердечно-легочная недостаточность (III или IV класс по Нью-Йоркской ассоциации сердца [NYHA]); острая почечная недостаточность или острое течение хронической болезни почек; активные нарушения свертываемости крови или высокий риск кровотечения; активные системные инфекции; тяжелое истощение (альбумин сыворотки < 30 g/L); или одновременное участие в других клинических исследованиях.

Протокол и процедуры лечения
Исследование состояло из двух отдельных фаз лечения, разделенных 2-недельным периодом вымывания с применением стандартного ГД. В Фазе 1 88 участников были случайным образом распределены (1:1) для оценки продолжительности гемоперфузии (ГП) (2 ч против 4 ч). Контрольная группа получала ГП в течение 2 ч, за которой следовала ГД в течение 2 ч. Экспериментальная группа получала ГП в течение 4 ч одновременно с ГД в течение 4 ч. В обеих группах общее время лечения составляло 4 ч при фиксированной скорости кровотока 220 mL/min. На протяжении каждого сеанса квалифицированные медсестры осуществляли непрерывный мониторинг показателей жизненно важных функций пациентов, включая артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сатурацию кислорода, с записью данных каждые 30 мин для обеспечения гемодинамической стабильности.

После двухнедельного периода вымывания для минимизации эффекта переноса и внутригрупповой корреляции та же когорта из 88 пациентов была повторно рандомизирована на три параллельные группы для фазы 2 с целью оценки скорости кровотока (180, 220 и 260 mL/min) во время 4-часового сеанса HP+HD. При всех вариантах лечения использовались аппараты для гемодиализа и смоляные картриджи. Перед использованием картриджи HP заполняли 2000 mL гепаринизированного физиологического раствора (20 mg гепарина/500 mL) с последующим 30-минутным статическим замачиванием. Данная процедура подготовки необходима для обеспечения биосовместимости поверхности смолы и предотвращения активации каскада коагуляции при контакте с кровью.

Измерения и оценки
Образцы крови собирали непосредственно перед (0 ч) и после (4 ч) каждого сеанса. До начала лечения образцы забирали из артериальной линии, а по завершении — из венозной линии (используя метод медленного потока в течение 15 с), чтобы избежать разбавления физиологическим раствором. Основными конечными точками эффективности были коэффициенты снижения (RRs) следующих показателей: малые молекулы: креатинин (µmol/L), мочевина (mmol/L), мочевая кислота (µmol/L); молекулы среднего и большого размера: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); маркеры воспаления: hs-CRP (mg/L); прочие: гомоцистеин (µmol/L), кальций (mmol/L), калий (mmol/L).

Относительное снижение (RR) рассчитывали по формуле: (Значение до — Значение после)/Значение до × 100%. Чтобы выявить возможную потерю крови во время лечения или потерю жизненно важных компонентов, вызванную адсорбцией, мы также контролировали уровни гемоглобина сыворотки (г/л), тромбоцитов (10⁹/л) и альбумина (г/л). Мониторинг безопасности и нежелательные явления (НЯ) оценивали непрерывно на протяжении каждого сеанса и фиксировали медсестрами с интервалом в 30 мин, включая гипотонию (определяемую как снижение САД >20 mmHg), мышечные судороги и аллергические реакции. В конце каждого сеанса оценивали свертываемость в диализаторе и картридже по визуальной шкале (Степень 0: тромбоз отсутствует; Степень I: тромбоз <5% волокон; Степень II: тромбоз 5%–50% волокон; Степень III: тромбоз >50% волокон)

Статистический анализ
Статистический анализ проводили с использованием R 4.2.2. Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные для нормально распределенных данных представляли в виде среднего значения ± SD, что позволило использовать t-критерий для независимых выборок (Фаза 1) и однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (Фаза 2). Для данных с ненормальным распределением использовали медиану (IQR), а также U-критерий Манна-Уитни или критерий Краскела-Уоллиса. В Фазе 1, несмотря на рандомизацию, был обнаружен случайный дисбаланс исходной скорости ультрафильтрации; поэтому для корректировки этой ковариаты при сравнении RR проводили ковариационный анализ (ANCOVA). В Фазе 2 применяли тест на линейный тренд для оценки зависимости скорости кровотока от дозы. Для всех попарных сравнений в Фазе 2 при выявлении значимых общих различий с помощью ANOVA или критерия Краскела-Уоллиса строго применяли апостериорные тесты Бонферрони для контроля за раздуванием ошибки I рода. Кроме того, для изучения потенциальной нелинейной зависимости между исходными уровнями hs-CRP и коэффициентом их снижения использовали модель ограниченного кубического сплайна (RCS) с четырьмя узлами. Значение P < 0.05 считали статистически значимым.

Результаты

Этап 1: Сравнение продолжительности гемоперфузии (2-ч против 4-ч ГП)
Всего в первую фазу данного исследования было включено 8 пациентов на МГД, которые были распределены на две когорты. Схема отбора пациентов и распределения по когортам представлена на Рисунке 1. Исходные демографические и клинические характеристики двух групп были сопоставимы (Таблица 1), за исключением статистически значимого различия в скорости ультрафильтрации (10,75 ± 3,65 против 8,74 ± 3,06 mL/kg/h для групп с 2-ч и 4-ч ГП соответственно; P = 0,06).

Для учета этого исходного дисбаланса был проведен ковариационный анализ (ANCOVA). Коэффициенты снижения (RR, выраженные в %) основных растворенных веществ представлены в таблице 2 и на рисунке 2. Даже после поправки на скорость ультрафильтрации, режим HP продолжительностью 4 ч привел к значительно более высокому RR β2-микроглобулина по сравнению с 2-часовым режимом (скорректированное P < 0,01). Аналогичные выраженные преимущества в группе 4 ч наблюдались для креатинина, мочевины, мочевой кислоты и Hcy (для всех скорректированное P < 0,01). Кроме того, режим HP продолжительностью 4 ч был связан со значительно меньшим снижением уровней гемоглобина и альбумина, что указывает на меньшую потерю полезных компонентов (таблица 2).

Фаза 2: Дозозависимые эффекты различных скоростей кровотока
После 2-недельного периода вымывания когорта была повторно распределена на три параллельные группы для оценки дозозависимого эффекта градуальных скоростей кровотока (180, 20 и 260 mL/min) во время комбинированного 4-часового сеанса HP и HD. Исходные характеристики трех групп представлены в Таблице 3.

Результаты эффективности, стратифицированные по скоростям кровотока, подробно представлены в Таблице 4 и на Рисунке 3. Для надежной оценки зависимости «доза-ответ» был применен тест на линейный тренд. Во всех измеряемых биомаркерах наблюдался высокозначимый дозозависимый тренд коэффициентов редукции. В частности, коэффициенты редукции (RR) для малых молекул (креатинина, мочевины, мочевой кислоты) демонстрировали выраженное, устойчивое ступенчатое увеличение при более высоких скоростях кровотока; напротив, для среднего молекулярного β2-микроглобулина и связанного с белками токсина Hcy наблюдался более постепенный, умеренный прирост в когортах с разной скоростью потока, при этом для всех анализируемых растворенных веществ строго сохранялся высокозначимый линейный тренд (все P для тренда < 0,01).

Что касается hs-CRP, хотя также наблюдалась значимая линейная тенденция (P для тренда < 0.01), последующий нелинейный анализ с использованием ограниченных кубических сплайнов (RCS) (Рисунок 4) показал, что экстремальные или отрицательные коэффициенты снижения преимущественно встречались у пациентов с крайне низкими исходными уровнями hs-CRP. Это доказывает, что данные специфические аномалии были артефактами гемоконцентрации, вызванными ультрафильтрацией, а не истинным отрицательным клиренсом (Модель P = 0.049).

Профиль безопасности и гемодинамики
Данные о профиле безопасности и гемодинамики во время экстракорпорального лечения обобщены в Таблице 5 и Дополнительном рисунке 1. Среднее снижение систолического артериального давления (САД) составило 4,7 ± 24,3 mmHg в Фазе 1 и 4,2 ± 2,9 mmHg в Фазе 2. Гемодинамическая стабильность при трех различных скоростях кровотока в Фазе 2 не имела статистически значимых различий (ANOVA P = 0,213), что указывает на то, что увеличение скорости потока не нарушало сердечно-сосудистую стабильность. Серьезных сигналов по безопасности не наблюдалось, однако исследование не было рассчитано на достижение конечных точек по безопасности. В целом нежелательные явления встречались редко: в Фазе 1 было зарегистрировано всего 4 случая, а в Фазе 2 — 6 случаев. Все нежелательные явления были легкими, временными и разрешились спонтанно без прерывания лечения.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Необработанные данные, подтверждающие результаты данного исследования, включая биохимические показатели и клинические параметры на индивидуальном уровне, представлены в Дополнительной таблице 1.

Схема процесса оценки соответствия критериям MHD; рандомизированное распределение в группы HP и HD, методология анализа.
Рисунок 1Блок-схема CONSORT рандомизированного контролируемого исследования. На данной схеме представлены этапы набора участников, их случайного распределения, периода вымывания, повторного случайного распределения и анализа в рамках двухфазового исследования по оценке продолжительности гемоперфузии и скорости кровотока. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

График коэффициента снижения биомаркера; статистический анализ, P-value < 0,01, различия в снижении.
Рисунок 2Форест-график скорректированных средних разностей коэффициентов снижения при 4-часовой и 2-часовой гемоперфузии. Точки представляют собой скорректированные средние различия (режим 4 ч минус режим 2 ч) в коэффициентах снижения, а горизонтальные линии обозначают 95-процентные доверительные интервалы (ДИ). Для строгого учета исходного дисбаланса скорости ультрафильтрации использовался ковариационный анализ (ANCOVA). Пунктирная вертикальная линия соответствует отсутствию различий между двумя режимами. Режим высокопоточной (HP) терапии в течение 4 ч продемонстрировал значимо более высокие скорректированные коэффициенты снижения для β2-микроглобулина, высокочувствительного СРБ, креатинина, мочевины, мочевой кислоты и Hcy (все скорректированные P < 0.001). Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Скорость кровотока в зависимости от эффективности клиренса токсинов; диаграмма размаха (boxplot); анализ коэффициента снижения концентрации растворенного вещества.
Рисунок 3Дозозависимая связь между ступенчатыми скоростями кровотока и коэффициентами снижения содержания токсинов. На диаграммах размаха («ящиках с усами») представлены медиана (центральная линия), межквартильный размах (ящик) и отдельные выбросы (красные точки) для коэффициентов снижения при скоростях кровотока 180, 20 и 260 мл/мин в ходе 4-часового сеанса HP+HD. Был применен тест на линейный тренд, при этом P значения тренда, указанные в верхней части каждой панели, свидетельствуют о высокозначимом дозозависимом линейном увеличении удаления всех оцениваемых растворенных веществ при повышении скорости кровотока. Отрицательные значения, наблюдаемые для коэффициента снижения hs-СРБ, в первую очередь отражают артефакты гемоконцентрации, вызванные ультрафильтрацией у пациентов с крайне низкими исходными уровнями. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

График зависимости коэффициента снижения от исходного уровня hs-CRP, статистическая значимость P=0,049, анализ тенденций данных.
Рисунок 4Анализ с использованием ограниченных кубических сплайнов (RCS) нелинейной зависимости между исходными уровнями hs-CRP и коэффициентами снижения. Сплошная красная линия представляет собой нелинейную аппроксимацию на основе модели RCS, а заштрихованная область указывает на 95-процентный доверительный интервал. Модель предполагает, что крайне низкие значения могут быть связаны с эффектами гемоконцентрации при очень низком исходном уровне hs-CRP. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

Параметр	Группа 2 ч (N = 42)	Группа 4 ч (N = 46)	P-значение
Возраст (лет)	56.9 ± 10.47	57.91 ± 12.41	0.681
Стаж диализа (лет)	6.04 ± 4.21	5.49 ± 3.4	0.51
Пол (мужчины) n (%)	26 (61.9%)	23 (50%)	0.235
Сухой вес (кг)	60.25 ± 10.39	59.25 ± 1.26	0.68
САД до ГД (mmHg)	141.14 ± 23.26	133.74 ± 21.58	0.126
ДАД до ГД (mmHg)	77.64 ± 12.59	74.7 ± 10.76	0.24
Скорость ультрафильтрации (mL/kg/h)	10.75 ± 3.65	8.74 ± 3.06	0.06
Общий объем ультрафильтрации (L)	2.51 ± 0.86	2.07 ± 0.81	0.015

Таблица 1: Исходные демографические и клинические характеристики пациентов в Фазе 1. Непрерывные переменные выражены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD), а категориальные переменные представлены в виде количества (процентов). Различия между группами HP с 2-часовым и 4-часовым интервалом оценивали с помощью независимых t-критериев или точного критерия Фишера, в зависимости от типа данных. Было отмечено значимое исходное различие в скорости ультрафильтрации (P = 0.06), которое в дальнейшем учитывалось при анализе эффективности.

Биомаркер	Группа 2 часов (%)	Группа 4 часов (%)	Нескорректированное значение P	Скорректированное значение P
B2_MG	45.93 ± 4.71	65.1 ± 4.73	< 0.01	< 0.01
hs_CRP	38.9 ± 7.54	59.3 ± 8.87	< 0.01	< 0.01
Креатинин	59.99 ± 4.72	74.90 ± 4.56	< 0.01	< 0.001
Мочевина	58.97 ± 5.20	75.4 ± 5.75	< 0.01	< 0.01
Мочевая кислота	59.80 ± 4.50	74.64 ± 4.05	< 0.01	< 0.01
Hcy	32.45 ± 4.12	47.85 ± 4.56	< 0.01	< 0.001

Таблица 2: Сравнение коэффициентов снижения уровня токсинов при 2-часовой и 4-часовой гемоперфузии с поправкой на скорость ультрафильтрации (Фаза 1). Данные представлены как среднее значение ± SD. Нескорректированные значения P были рассчитаны с помощью независимых t-критериев. Для учета дисбаланса исходной скорости ультрафильтрации был проведен коварианционный анализ (ANCOVA). Скорректированные значения P демонстрируют устойчивое статистическое превосходство 4-часового режима независимо от различий в ультрафильтрации.

Параметр	180 мл/мин (N = 29)	20 мл/мин (N = 29)	260 мл/мин (N = 29)
Возраст	56.7 ± 10.9	57.7 ± 12.6	57.9 ± 11.2
Стаж диализа (лет)	6.3 ± 3.9	5.6 ± 3.3	5.4 ± 4.1
Сухой_вес	59.3 ± 9.4	59.7 ± 12.9	60.2 ± 10.2
Предварительное СБП	132.2 ± 26.4	134.9 ± 21.7	139.6 ± 20.2
Скорость ультрафильтрации	9.04 ± 2.76	8.01 ± 3.14	9.37 ± 3.69

Таблица 3: Исходные характеристики пациентов, стратифицированных по скорости кровотока во второй фазе. Данные представлены как среднее значение ± SD для непрерывных переменных. Демографические данные пациентов и исходные клинические параметры были хорошо сбалансированы в трех когортах с разной скоростью кровотока (180, 20 и 260 mL/min).

Биомаркер	P для тренда	180 мл/мин	группа с расходом 20 мл/мин	группа 260 мл/мин
B2_MG	<0.001	60.88 (59.67–62.08)	62.15 (60.37–63.93)	63.02 (61.71–64.33)
высокочувствительный СРБ	<0.001	40.28 (37.96–42.61)	41.95 (39.21–44.69)	43.12 (40.14–46.10)
Креатинин	<0.001	65.62 (64.35–66.89)	69.34 (67.72–70.96)	71.85 (70.54–73.16)
Мочевина	<0.001	67.43 (65.84–69.03)	71.55 (69.80–73.30)	74.18 (72.92–75.44)
Мочевая кислота	<0.001	62.55 (61.15–63.96)	65.88 (64.32–67.44)	68.24 (66.90–69.58)
Гомоцистеин	<0.001	35.20 (33.80–36.60)	36.68 (35.18–38.18)	37.52 (36.12–38.92)

Таблица 4: Эффекты зависимости «доза-ответ» при различных скоростях кровотока на коэффициенты снижения содержания токсина (Фаза 2). Коэффициенты снижения представлены в виде маргинальных средних с 95% доверительными интервалами. Статистическая значимость зависимости «доза-ответ» в параллельных группах была надежно оценена с помощью теста на линейный тренд (P для тренда).

Метрика	Значение
Снижение САК в фазе 1 (мм рт. ст.)	4.7 ± 24.3
Снижение САД во второй фазе (мм рт. ст.)	4.2 ± 22.9
Няжелательные явления (события) Фазы 1	4
НПИ (события) фазы 2	6

Таблица 5: Резюме профиля безопасности и гемодинамической стабильности во время экстракорпоральных процедур. В таблице указано абсолютное снижение систолического артериального давления (САД, рассчитывается как разница между значениями до и после процедуры) и общее количество зарегистрированных легких нежелательных явлений на обоих этапах исследования.

Дополнительная figura 1: Распределение изменений систолического артериального давления при различных скоростях кровотока. Скрипичные диаграммы (violin plots), совмещенные с внутренними диаграммами размаха (box plots), иллюстрируют плотность вероятности и распределение снижения систолического артериального давления (mmHg) при скоростях 180, 20 и 260 mL/min. Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) не выявил статистически значимых различий в гемодинамической стабильности между группами (P = 0.213), что подтверждает сердечно-сосудистую безопасность более высоких скоростей кровотока.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 1: Необработанные данные, включая биохимические измерения на индивидуальном уровне и клинические параметры.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

Данное исследование демонстрирует, что в рамках одного сеанса лечения увеличение продолжительности гемоперфузии до 4 h и использование скорости кровотока до 260 mL/min в сочетании с гемодиализом значительно усиливают клиренс основных уремических токсинов у пациентов на поддерживающем гемодиализе, сохраняя при этом благоприятный профиль безопасности¹⁰. Полученные результаты ставят под сомнение общепринятые параметры терапии HD+HP и предоставляют новые, основанные на доказательствах данные для оптимизации этой стратегии экстракорпоральной детоксикации.

Более эффективный клиренс β2-микроглобулина (β2-MG), достигнутый при использовании 4-часового режима HP, является важным результатом. Накопление β2-MG — общепризнанная причина диализ-ассоциированного амилоидоза (DRA), серьезного долгосрочного осложнения, поражающего кости, суставы и мягкие ткани¹¹^,¹². Кроме того, повышенные уровни β2-MG в сыворотке крови являются независимым предиктором смертности у пациентов на диализе¹³. Традиционный высокопоточный ГД обеспечивает ограниченное удаление этой средней молекулы¹⁴. Хотя имеющиеся данные подтверждают целесообразность дополнительного использования специализированной HP для снижения уровня β2-MG¹⁵, оптимальная продолжительность стандартной HP оставалась неопределенной, и в большинстве протоколов придерживались интервала 2–2,5 ч, основанного на более старых адсорбционных технологиях¹⁶. Примечательно, что путем применения ANCOVA для надежной корректировки случайных исходных дисбалансов скоростей ультрафильтрации данное исследование подтверждает, что 4-часовой режим сохраняет высокозначимое превосходство в снижении уровня токсинов. Это указывает на то, что современный картридж с смолой SR130 сохраняет эффективную адсорбционную способность за пределами традиционного временного интервала¹⁷, что подтверждает принцип, согласно которому токсины с большим объемом распределения или более медленной кинетикой, такие как β2-MG, требуют более длительного времени контакта с адсорбентом для достижения равновесия¹⁸^,¹⁹. Недавний консенсус медсестер и экспертов дополнительно обосновывает роль HP в клиренсе токсинов, предоставляя основу для ее клинического применения²⁰. Таким образом, 4-часовой режим представляет собой значимый шаг на пути к более эффективному предотвращению осложнений амилоидоза.

Не менее важным является тот факт, что продление ГП не привело к усилению потери полезных белков. Значительно меньшее снижение уровней гемоглобина и альбумина в группе с 4-часовой процедурой по сравнению с группой с 2-часовой процедурой свидетельствует о том, что смола обладает благоприятной селективностью адсорбции¹⁷. Эффективно связывая целевые токсины, она может в большей степени сохранять основные белки. Это наблюдение снимает серьезную клиническую проблему, связанную с истощением питательных веществ при длительной экстракорпоральной терапии, и подтверждает безопасность более продолжительного режима²¹.

Что касается оптимизации кровотока, наш анализ тенденций выявил четкую дозозависимую связь: постепенное увеличение скорости потока (220 и 260 mL/min) линейно повышает клиренс малых молекул и β2-MG, а также связанного с белками токсина Hcy по сравнению со 180 mL/min (все P для тенденции < 0.001)¹⁸^,²². Это согласуется с фундаментальными принципами диализа, согласно которым увеличение потока улучшает градиент концентрации растворенного вещества и массоперенос. Наиболее примечательным наблюдением стал клиренс hs-CRP при 260 mL/min. Хотя была очевидна выраженная линейная тенденция клиренса, анализ RCS (Model P = 0.049) позволил критически установить, что случаи кажущегося "отрицательного клиренса" при более низких скоростях потока были преимущественно артефактами гемоконцентрации у пациентов с почти нулевыми исходными уровнями hs-CRP²³. Эти данные могут быть полезны для будущих исследований модуляции маркеров воспаления.

Данные по безопасности внушают оптимизм. Частота коагуляции диализатора и возникновения нежелательных явлений была низкой во всех группах, включая группу с высокой скоростью кровотока 260 mL/min²⁴. Для обеспечения клинического успеха необходим упреждающий поиск и устранение неисправностей: при резком повышении трансмембранного давления (TMP) клиницистам следует немедленно оценить эффективность антикоагуляции и рассмотреть возможность промывания физиологическим раствором. В случае развития интрадиалитической гипотензии следует оперативно снизить скорость кровотока и повторно оценить жидкостной статус пациента²⁵^,²⁶. Кроме того, коррекция скорости кровотока должна быть индивидуализированной. Несмотря на эффективность значения 260 mL/min, для пожилых пациентов, а также для лиц с хрупким сосудистым доступом и нестабильным сердечно-сосудистым статусом рекомендуется более консервативная начальная скорость (например, 200–220 mL/min) с постепенным титрованием.

В клинической практике гипергомоцистеинемия (ГГЦ) у пациентов с уремией связана с повышенным риском инфаркта миокарда и остеопороза²⁷. Традиционный гемодиализ с низким и высоким коэффициентом ультрафильтрации неэффективен для удаления гомоцистеина (Hcy) в достаточных количествах²⁸^,²⁹. Хотя диализаторы с суперпотоком позволяют удалять связанный с белками Hcy путем одновременного удаления сывороточного альбумина, такой подход часто приводит к значительным потерям белка³⁰^,³¹. Предыдущие исследования подтвердили, что сочетание ГД с ГП способствует клиренсу Hcy³²^,³³, что полностью согласуется с нашими результатами, демонстрирующими, что увеличение продолжительности гемоперфузии значительно оптимизирует коэффициенты снижения уровня Hcy.

У пациентов с ХБП часто наблюдается вялотекущее воспаление даже при отсутствии явной инфекции³⁴. Это воспалительное состояние тесно связано с кальцификацией сосудов, зудом и сердечно-сосудистыми событиями³⁵^,³⁶. Хотя терапия HP устраняет воспалительные факторы, кратковременные колебания уровней CRP в данном исследовании требуют дальнейшего изучения. Поскольку в этом исследовании оценивалась только одна сессия лечения HP, полученные данные могут не в полной мере отражать реальный воспалительный и метаболомный статус пациентов в нашем центре³⁷.

Необходимо признать ряд ограничений данного исследования. Во-первых, это было односеансовое исследование, в котором оценивался острый клиренс. Важно отметить, что высокие коэффициенты снижения содержания растворенных веществ, достигнутые при скорости кровотока 260 mL/min, отражают эффективность острого клиренса в строго контролируемых условиях клинического исследования; в повседневной клинической практике эти показатели могут колебаться в зависимости от индивидуального состояния сосудистого доступа, стабильности работы крови pumps и переносимости процедуры пациентом в ходе долгосрочного поддерживающего гемодиализа в реальных условиях. Хотя наши данные предоставляют веские доказательства оптимизации эффективности одного сеанса, больше внимания следует уделить исследованиям с долгосрочным наблюдением. Будущие исследования должны быть сосредоточены на клиническом влиянии 4-часового режима с высокой скоростью кровотока на выживаемость пациентов и качество их жизни для дальнейшего подтверждения долгосрочной эффективности¹⁸^,²⁰. Во-вторых, одноцентровой характер исследования и размер выборки могут ограничивать возможность обобщения полученных результатов¹⁶. В-третьих, мы не проводили формальный анализ экономической эффективности²¹.

В заключение, данное проспективное рандомизированное контролируемое исследование показывает, что современная гемоперфузия позволяет безопасно и эффективно увеличить время лечения до 4 h и использовать более высокие скорости кровотока до 260 mL/min¹⁷^,²⁴. Этот оптимизированный протокол обеспечивает значительно более эффективное клиренс токсинов со средним молекулярным весом и связанных с белками токсинов без ущерба для безопасности¹⁶^,²⁰. Полученные результаты дают конкретные практические рекомендации клиницистам, стремящимся максимально увеличить эффективность детоксикации.

Раскрытие информации

Авторы не имеют конфликтов интересов.

Благодарности

Данное исследование было профинансировано в рамках проекта молодежных инноваций Медицинской ассоциации Сычуани по медицинским научным исследованиям (Q20250091).

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
Имя	Компания	Каталожный номер	Комментарии
Аппарат для гемодиализа	Fresenius Medical Care	4008S	Система подачи гемодиализа, использовавшаяся во всех сеансах лечения.
Адсорбционный картридж с смолой	Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd.	SR130	Адсорбционный картридж со смолой (130 mL), содержащий гиперсшитую стирол-дивинилбензолную смолу.
Гемодиализатор	Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd.	OCI-HD150	Полиэфирсульфоновый высокопоточный полый волоконный гемодиализатор с площадью мембраны 1.5m² и коэффициентом ультрафильтрации 48mL/h/mmHg.
Низкомолекулярный гепарин	Pfizer	Fragmin	Антикоагулянт, используемый для системной антикоагуляции во время процедуры.

Ссылки

Lu W, Jiang G, Shanghai HP-HD Consensus Group. Hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Blood Purif. 2022;10.1159/000525952.
Hemodiafiltration Guideline Working Group, Chinese Nephrologist Association. Clinical practice guideline for quality control of hemodiafiltration. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2024;104(8):571-93.
Chen SJ et al. Combination of maintenance hemodialysis with hemoperfusion: a safe and effective model of artificial kidney. Int J Artif Organs. 2011;34(4):339-47.
Asaba H et al. Removal of endogenous middle molecules by hemoperfusion. Artif Organs. 1979;3(2):132-6.
Zhao D et al. Randomized control study on hemoperfusion combined with hemodialysis versus standard hemodialysis: effects on middle-molecular-weight toxins and uremic pruritus. Blood Purif. 2022;51(10):812-22.
Xiao YQ, He LY. Influence of hemoperfusion combined with hemodialysis on renal function related serological indexes and complications in uremic patients. J Qiqihar Med Coll. 2021;42(22):1942-6.
Li J et al. The optimal timing of hemoperfusion component in combined hemodialysis-hemoperfusion treatment for uremic toxins removal. Ren Fail. 2015;37(1):103-7.
Pappas G, Sgouropoulou V, Akrida-Demertzi K. Liver replacement therapy with extracorporeal blood purification techniques current knowledge and future directions. World J Clin Cases. 2023;11(17):3932-48.
Huang YZ. Study on the toxin removal effect and clinical efficacy of hemoperfusion combined with hemodialysis in maintenance hemodialysis patients. Guangzhou Medical University; Guangzhou; 2012.
Belmouaz M et al. Comparison of the removal of uraemic toxins with medium cut-off and high-flux dialysers: a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(Suppl 1):gfz106.FP528.
Scarpioni R et al. Dialysis-related amyloidosis: challenges and solutions. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2016;9:319-28.
Warren DJ, Otieno LS. Carpal tunnel syndrome in patients on intermittent haemodialysis. Postgrad Med J. 1975;51(597):450-2.
Cheung AK et al. Serum beta-2 microglobulin levels predict mortality in dialysis patients: results of the HEMO study. J Am Soc Nephrol. 2006;17:546-55.
Yamamoto S et al. Removal of uremic toxins by renal replacement therapies: a review of current progress and future perspectives. Renal Replacement Ther. 2016;2:43.
Gejyo F et al. Arresting dialysis-related amyloidosis: a prospective multicenter controlled trial of direct hemoperfusion with a beta2-microglobulin adsorption column. Artif Organs. 2004;28(4):371-80.
Chen X et al. Effects of different hemoperfusion frequencies on the micro-inflammatory state and nutritional status in maintenance hemodialysis patients: a randomized controlled trial. Zhonghua Xian Dai Hu Li Za Zhi. 2024;30(10):1234-40.
Jia J et al. Advancement in separation materials for blood purification therapy. Chin J Chem Eng. 2019;27(6):1383-90.
Yamamoto M et al. Effect of increased blood flow rate on renal anemia and hepcidin concentration in hemodialysis patients. BMC Nephrol. 2021;22(1):213.
National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guideline for hemodialysis adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015;66(5):884-930.
Xu JP, Huang N. Effects of different blood purification methods on mineral and bone metabolism in maintenance hemodialysis patients. Chin J Med Innov. 2023;20(18):66-70.
Suzuki K, Shimazaki M, Kutsuki H. Beta2-microglobulin-selective adsorbent column (Lixelle) for the treatment of dialysis-related amyloidosis. Ther Apher Dial. 2003;7(1):104-7.
Al Awadhi S et al. A metabolomics approach to identify metabolites associated with mortality in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int Rep. 2024;9(9):2718-26.
Harrell FE Jr, Lee KL, Pollock BG. Regression models in clinical studies: determining relationships between predictors and response. J Natl Cancer Inst. 1988;80(15):1198-202.
Shanghai Society of Nephrology, Jiang G, Lu W, Xie Y. Shanghai consensus on clinical application of hemoperfusion in maintenance hemodialysis patients. Shanghai Med J. 2021;44(9):621-7.
Yildiz AB et al. A potential approach toward the management of sepsis: the extracorporeal cytokine hemadsorption therapy. Semin Dial. 2023;37(2):117-21.
Blood Purification Committee of Chinese Nursing Association et al. Expert consensus on the specialized nursing operation of hemoperfusion combined with hemodialysis. Chin J Blood Purif. 2023;22(5):364-80.
Cao HM et al. Effect of hemoperfusion on homocysteine and cardio-cerebrovascular diseases. China Med Pharm. 2020;10(11):196-9.
Arnadottir M et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant. 1999;14(1):142-6.
House AA et al. Randomized trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1029-34.
van Tellingen A et al. Long-term reduction of plasma homocysteine levels by super-flux dialyzers in hemodialysis patients. Kidney Int. 2001;59(1):342-7.
De Vriese AS et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(12):2596-600.
Liang ZL, Huang XH. Effect of hemodialysis combined with hemoperfusion on serum homocysteine, intact parathyroid hormone and cystatin C levels in uremic patients. Jilin Med J. 2023;44(2):411-3.
Liu F, Wu X, Jiang RF. Therapeutic effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on uremic patients. Ming Yi. 2023;(4):45-47.
Li J, Ma FL. Effects of hemoperfusion combined with hemodialysis on GLU, SCr, Ca levels in patients with end-stage renal disease. Int J Lab Med. 2021;42(5):638-40.
Saliba W, El-Haddad B. Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and treatment. J Am Board Fam Med. 2009;22(5):574-81.
Putera EM, Widodo W, Mardiana N. C-reactive protein and hepcidin in non-dialysis chronic kidney disease. Indones J Trop Infect Dis. 2020;8(3):161-67.
He XM et al. Recent advances in coagulation mechanism and anticoagulation strategy of extracorporeal circulation in blood purification. Chin J Blood Purif. 2024;23(10):649-53.