Для просмотра этого контента требуется подписка на JoVE. Войдите или начните свой бесплатный пробный период.
Исследовательская статья
* These authors contributed equally
Продление гемоперфузии до 4 ч улучшает удаление β2-микроглобулина и способствует сохранению белков. Увеличение кровотока до 260 mL/min оптимизирует клиренс малых молекул и hs-CRP, демонстрируя выраженную дозозависимую связь. При использовании современных адсорбентов данный 4-часовой режим с высокой скоростью кровотока сопровождался гемодинамической стабильностью в данной когорте.
Оптимальные параметры гемоперфузии (ГП) в сочетании с гемодиализом (ГД) для удаления среднемолекулярных и связанных с белками токсинов остаются неопределенными. В данном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании изучалось влияние увеличения продолжительности ГП и увеличения скорости кровотока. Восемьдесят восемь пациентов на постоянном гемодиализе были рандомизированы на группы с 2-часовой или 4-часовой ГП в сочетании с 4-часовым ГД при скорости 220 mL/min (Фаза 1). После 2-недельного периода вымывания пациенты получали 4-часовую ГП+ГД при скоростях 180, 220 или 260 mL/min (Фаза 2). Для корректировки исходного дисбаланса использовался ковариационный анализ (ANCOVA), а для оценки эффектов зависимости «доза-ответ» — тесты линейного тренда. В Фазе 1 режим с 4-часовой продолжительностью обеспечил значимо более высокий скорректированный клиренс β2-микроглобулина (65,11% ± 4,73% против 45,93% ± 4,71%; скорректированный P < 0,001) и меньшую потерю гемоглобина и альбумина (в обоих случаях P < 0,01). В Фазе 2 наблюдалась значимая линейная зависимость «доза-ответ» для всех токсинов (P для тренда < 0,001). Скорость кровотока 260 mL/min обеспечила оптимальные коэффициенты снижения для низкомолекулярных соединений и hs-CRP (43,12%). Анализ с использованием ограниченных кубических сплайнов показал, что кажущиеся отрицательные коэффициенты снижения hs-CRP могут отражать артефакты, связанные с гемоконцентрацией (P модели = 0,049). При всех режимах сохранялась гемодинамическая стабильность со средним падением систолического давления 4,7 ± 24,3 mmHg и 4,2 ± 22,9 mmHg в Фазах 1 и 2 соответственно. Частота нежелательных явлений была низкой (0–3,45%), а их степень — легкой. В заключение, 4-часовой сеанс ГП в сочетании с ГД, особенно при скорости 260 mL/min, усиливает удаление среднемолекулярных соединений, связанных с белками токсинов и маркеров воспаления без явной гемодинамической нестабильности в данном односеансовом исследовании, что предоставляет данные для оптимизации рабочих параметров.
Гемодиализ (ГД) является основой заместительной терапии при почечной недостаточности для пациентов с уремией1. Однако традиционные методы ГД обладают ограниченной эффективностью в удалении связанных с белками, а также средне- и крупномолекулярных уремических токсинов, таких как нативный паратиреоидный гормон (iPTH) и β2-микроглобулин (β2-MG)1,2. Накопление этих токсинов имеет серьезные последствия; многочисленные данные свидетельствуют об их связи с изнурительными осложнениями у пациентов на поддерживающем гемодиализе (МГД), включая рефрактерный зуд, недостаточность питания, диализ-ассоциированный амилоидоз и синдром запястного канала, что в совокупности значительно снижает показатели выживаемости и качество жизни3,4,5,6,7,8. Для устранения этого дефицита клиренса применяется сочетание гемоперфузии (ГП) с ГД, которое показало преимущество перед одним ГД в удалении накопленных средне- и крупномолекулярных токсинов, таких как iPTH и маркеры воспаления6,9. Этот синергический подход использует адсорбционную способность картриджей для ГП, чтобы эффективно удалять ряд растворенных веществ, включая средние молекулы (такие как iPTH и β2-MG), связанные с белками токсины (такие как гомоцистеин [Hcy]) и воспалительные цитокины, что может привести к клиническому улучшению, например, к значительному облегчению уремического зуда5,6.
Несмотря на доказанную эффективность, оптимальные рабочие параметры терапии HD+HP для максимизации клинического эффекта остаются недостаточно определенными и являются предметом текущих клинических исследований. В современной клинической практике и в значительной части существующих исследований, которые зачастую были ограничены возможностями более ранних адсорбционных материалов, обычно используется продолжительность HP-терапии 2–2,5 h и скорость кровотока в диапазоне 180–250 mL/min9. Некоторые основополагающие исследования даже предполагали, что адсорбционные колонны могут насыщаться через 2–3 h, что подразумевает ограниченную пользу от продления времени перфузии4. Однако с развитием технологий адсорбции, таких как разработка усовершенствованных смол (например, картриджа SR130, использованного в данном исследовании), обоснованность этих традиционных параметров требует критического пересмотра. Появляющиеся данные указывают на важность оптимизации параметров. Например, исследования времени проведения HP во время комбинированного сеанса показали, что проведение HP во второй половине сеанса диализа (что фактически продлевает эффективное время адсорбции относительно концентрации токсинов в крови) приводит к более эффективному клиренсу iPTH и β2-MG по сравнению с ранним проведением HP7. Это ставит под сомнение прежнюю догму о насыщении и позволяет предположить, что более длительные или иные по времени режимы HP с использованием современных адсорберов могут обеспечить лучшие результаты. С другой стороны, хотя более высокие скорости кровотока теоретически могли бы усилить конвективный массоперенос растворенных веществ к поверхности адсорбента, потенциально повышая эффективность клиренса, они также могут вызвать практические проблемы, связанные со свертыванием крови в контуре и гемодинамической стабильностью2,8.
Следовательно, сохраняется значительный и клинически значимый пробел в знаниях. Не хватает надежных контролируемых доказательств, оценивающих эффективность острого клиренса и профиль безопасности при систематическом продлении продолжительности ГП до 4 ч с использованием современных адсорбентов, а также при применении систематически ступенчатых, более высоких скоростей кровотока в рамках одного сеанса лечения3,6. Данное исследование было специально разработано для восполнения этого пробела. Используя устройство для гемоперфузии SR130, мы провели стратифицированное когортное исследование, чтобы проверить гипотезу о том, что режим ГП продолжительностью 4 ч по сравнению с традиционным 2-часовым режимом обеспечит более эффективный клиренс основных средних молекул, таких как β2-MG, а также связанных с белками токсинов, таких как Hcy, при сохранении благоприятного профиля безопасности. Кроме того, мы стремились изучить эффекты «доза-ответ» ступенчатых, более высоких скоростей кровотока (180, 220 и 260 mL/min) во время 4-часовой ГП+ГД, чтобы определить оптимальный рабочий диапазон для максимизации клиренса маркеров воспаления, связанных с белками растворенных веществ и низкомолекулярных токсинов без увеличения частоты нежелательных явлений, предоставляя тем самым новые данные для уточнения и оптимизации этого жизненно важного метода экстракорпоральной терапии для пациентов с МГД.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Данное двухфазное проспективное рандомизированное контролируемое исследование проводилось в Центре очистки крови Народной больницы города Цзыянь в период с января по декабрь 2025 года. Протокол исследования был официально одобрен Комитетом по этике Народной больницы города Цзыянь (номер одобрения: 2025-K-2-40), а от всех участников до начала включения в исследование было получено письменное информированное согласие.
Дизайн исследования и участники
Всего было отобрано 88 пациентов на поддерживающем гемодиализе (ПГД). Для обеих фаз генерация случайной последовательности осуществлялась с помощью компьютерной таблицы случайных чисел. Маскировка распределения обеспечивалась использованием непрозрачных запечатанных конвертов с последовательной нумерацией. Специальный координатор клинических исследований, который не участвовал в непосредственном уходе за пациентами или оценке результатов, осуществлял распределение и назначал участников в соответствующие группы. Критерии включения были определены следующим образом: (1) взрослые (≥18 лет) с терминальной стадией почечной недостаточности; (2) стаж диализа не менее 6 месяцев через стабильный сосудистый доступ (аутогенная артериовенозная фистула или долгосрочный катетер с манжетом); (3) повышенные исходные уровни уремических токсинов, в частности, интактного паратгормона (iPTH) > 300 pg/mL и β2-микроглобулина (β2-MG) > 20 mg/L; и (4) наличие клинических осложнений, включая рефрактерный зуд или боли в костях.
Для обеспечения безопасности пациентов и целостности данных строго применялись критерии исключения. Пациенты исключались из исследования при наличии любого из следующих факторов: тяжелая сердечно-легочная недостаточность (III или IV класс по Нью-Йоркской ассоциации сердца [NYHA]); острая почечная недостаточность или острое течение хронической болезни почек; активные нарушения свертываемости крови или высокий риск кровотечения; активные системные инфекции; тяжелое истощение (альбумин сыворотки < 30 g/L); или одновременное участие в других клинических исследованиях.
Протокол и процедуры лечения
Исследование состояло из двух отдельных фаз лечения, разделенных 2-недельным периодом вымывания с применением стандартного ГД. В Фазе 1 88 участников были случайным образом распределены (1:1) для оценки продолжительности гемоперфузии (ГП) (2 ч против 4 ч). Контрольная группа получала ГП в течение 2 ч, за которой следовала ГД в течение 2 ч. Экспериментальная группа получала ГП в течение 4 ч одновременно с ГД в течение 4 ч. В обеих группах общее время лечения составляло 4 ч при фиксированной скорости кровотока 220 mL/min. На протяжении каждого сеанса квалифицированные медсестры осуществляли непрерывный мониторинг показателей жизненно важных функций пациентов, включая артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сатурацию кислорода, с записью данных каждые 30 мин для обеспечения гемодинамической стабильности.
После двухнедельного периода вымывания для минимизации эффекта переноса и внутригрупповой корреляции та же когорта из 88 пациентов была повторно рандомизирована на три параллельные группы для фазы 2 с целью оценки скорости кровотока (180, 220 и 260 mL/min) во время 4-часового сеанса HP+HD. При всех вариантах лечения использовались аппараты для гемодиализа и смоляные картриджи. Перед использованием картриджи HP заполняли 2000 mL гепаринизированного физиологического раствора (20 mg гепарина/500 mL) с последующим 30-минутным статическим замачиванием. Данная процедура подготовки необходима для обеспечения биосовместимости поверхности смолы и предотвращения активации каскада коагуляции при контакте с кровью.
Измерения и оценки
Образцы крови собирали непосредственно перед (0 ч) и после (4 ч) каждого сеанса. До начала лечения образцы забирали из артериальной линии, а по завершении — из венозной линии (используя метод медленного потока в течение 15 с), чтобы избежать разбавления физиологическим раствором. Основными конечными точками эффективности были коэффициенты снижения (RRs) следующих показателей: малые молекулы: креатинин (µmol/L), мочевина (mmol/L), мочевая кислота (µmol/L); молекулы среднего и большого размера: β2-MG (mg/L), iPTH (pg/mL); маркеры воспаления: hs-CRP (mg/L); прочие: гомоцистеин (µmol/L), кальций (mmol/L), калий (mmol/L).
Относительное снижение (RR) рассчитывали по формуле: (Значение до — Значение после)/Значение до × 100%. Чтобы выявить возможную потерю крови во время лечения или потерю жизненно важных компонентов, вызванную адсорбцией, мы также контролировали уровни гемоглобина сыворотки (г/л), тромбоцитов (109/л) и альбумина (г/л). Мониторинг безопасности и нежелательные явления (НЯ) оценивали непрерывно на протяжении каждого сеанса и фиксировали медсестрами с интервалом в 30 мин, включая гипотонию (определяемую как снижение САД >20 mmHg), мышечные судороги и аллергические реакции. В конце каждого сеанса оценивали свертываемость в диализаторе и картридже по визуальной шкале (Степень 0: тромбоз отсутствует; Степень I: тромбоз <5% волокон; Степень II: тромбоз 5%–50% волокон; Степень III: тромбоз >50% волокон)
Статистический анализ
Статистический анализ проводили с использованием R 4.2.2. Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные для нормально распределенных данных представляли в виде среднего значения ± SD, что позволило использовать t-критерий для независимых выборок (Фаза 1) и однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (Фаза 2). Для данных с ненормальным распределением использовали медиану (IQR), а также U-критерий Манна-Уитни или критерий Краскела-Уоллиса. В Фазе 1, несмотря на рандомизацию, был обнаружен случайный дисбаланс исходной скорости ультрафильтрации; поэтому для корректировки этой ковариаты при сравнении RR проводили ковариационный анализ (ANCOVA). В Фазе 2 применяли тест на линейный тренд для оценки зависимости скорости кровотока от дозы. Для всех попарных сравнений в Фазе 2 при выявлении значимых общих различий с помощью ANOVA или критерия Краскела-Уоллиса строго применяли апостериорные тесты Бонферрони для контроля за раздуванием ошибки I рода. Кроме того, для изучения потенциальной нелинейной зависимости между исходными уровнями hs-CRP и коэффициентом их снижения использовали модель ограниченного кубического сплайна (RCS) с четырьмя узлами. Значение P < 0.05 считали статистически значимым.
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Этап 1: Сравнение продолжительности гемоперфузии (2-ч против 4-ч ГП)
Всего в первую фазу данного исследования было включено 8 пациентов на МГД, которые были распределены на две когорты. Схема отбора пациентов и распределения по когортам представлена на Рисунке 1. Исходные демографические и клинические характеристики двух групп были сопоставимы (Таблица 1), за исключением статистически значимого различия в скорости ультрафильтрации (10,75 ± 3,65 против 8,...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Данное исследование демонстрирует, что в рамках одного сеанса лечения увеличение продолжительности гемоперфузии до 4 h и использование скорости кровотока до 260 mL/min в сочетании с гемодиализом значительно усиливают клиренс основных уремических токсинов у пациентов на поддерживающем гемодиализе, сохраняя при этом благоприятный профиль безопасности10. Полученные результаты ставят под сомнение общепринятые параметры терапии HD+HP и предоставляют новые, основанные на доказательствах данные для оптим...
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
Авторы не имеют конфликтов интересов.
Данное исследование было профинансировано в рамках проекта молодежных инноваций Медицинской ассоциации Сычуани по медицинским научным исследованиям (Q20250091).
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Аппарат для гемодиализа | Fresenius Medical Care | 4008S | Система подачи гемодиализа, использовавшаяся во всех сеансах лечения. |
| Адсорбционный картридж с смолой | Chongqing Healthcom Blood Purification Equipment Research&Development Co.,Ltd. | SR130 | Адсорбционный картридж со смолой (130 mL), содержащий гиперсшитую стирол-дивинилбензолную смолу. |
| Гемодиализатор | Chengdu OCI MEDICAL Devices Co., Ltd. | OCI-HD150 | Полиэфирсульфоновый высокопоточный полый волоконный гемодиализатор с площадью мембраны 1.5m² и коэффициентом ультрафильтрации 48mL/h/mmHg. |
| Низкомолекулярный гепарин | Pfizer | Fragmin | Антикоагулянт, используемый для системной антикоагуляции во время процедуры. |
Доступ ограничен. Войдите в систему или начните пробный период, чтобы просмотреть этот контент.